一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法與流程
2023-12-05 10:14:41
本發明涉及一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法。
背景技術：
三氟哌多屬於丁醯苯類藥，可通過阻斷腦內多巴胺受體作用，抑制多巴胺能神經元的效應，並能促進腦內多巴胺的轉化。此外，還可阻斷外周植物神經系統的α-腎上腺素受體。產生相應的生理影響。抗精神病作用快而強。本品一般劑量時，消除孤獨淡漠、呆滯被動等退縮症狀，具有選擇性的振奮活躍作用；較大劑量時，對控制興奮躁動，行為紊亂等精神運動性興奮有效。間溴三氟甲苯作為三氟哌多藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法,包括如下步驟：
(i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為50—70％的氯化鉀溶液300mL，控制攪拌速度在300—500rpm,加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol,使溶液溫度升高至60--65℃，使其完全溶解，然後降溫至5--8℃，滴加亞硝酸鈉0.35—0.39mol溶於60ml水配成溶液，控制反應溫度在15--20℃，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在20—30min,用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3)
(ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至85--90℃，然後加入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續時間40—50min,用水蒸氣蒸餾，直到無有機物餾出，分出有機層，用溶液洗滌，然後依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌、脫水劑脫水，然後減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，得間溴三氟甲苯；步驟(ii)所述的溶液洗滌所用的溶液為質量分數為80％--85％的濃磷酸，鹽溶液洗滌所用的溶液為溴化鈉、溴化鉀、溴化鐵中的任意一種，中和溶液洗滌所用的溶液為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種，脫水劑脫水所用的脫水劑用的是硫酸鈣、無水硫酸鈉中的任意一種，壓蒸餾所處的壓力為6.5—7kPa。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法
實例1：
(i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為50％的氯化鉀溶液300mL，控制攪拌速度在300rpm,加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol,使溶液溫度升高至60℃，使其完全溶解，然後降溫至5℃，滴加亞硝酸鈉0.35mol溶於60ml水配成溶液，控制反應溫度在15℃，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在20min,用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3)；
(ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至85℃，然後加入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續時間40min,用水蒸氣蒸餾，直到無有機物餾出，分出有機層，用質量分數為80％的濃磷酸溶液洗滌，然後依次用溴化鈉溶液洗滌、碳酸氫鈉溶液洗滌、硫酸鈣脫水，然後6.5kPa減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，得間溴三氟甲苯50.40g,收率64％。
實例2：
(i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為60％的氯化鉀溶液300mL，控制攪拌速度在400rpm,加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol,使溶液溫度升高至63℃，使其完全溶解，然後降溫至7℃，滴加亞硝酸鈉0.37mol溶於60ml水配成溶液，控制反應溫度在18℃，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在25min,用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3)；
(ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至87℃，然後加入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續時間43min,用水蒸氣蒸餾，直到無有機物餾出，分出有機層，用質量分數為83％的濃磷酸溶液洗滌，然後依次用溴化鉀溶液洗滌、碳酸氫鉀溶液洗滌、無水硫酸鈉脫水，然後6.8kPa減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，得間溴三氟甲苯54.34g,收率69％。
實例3：
(i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為70％的氯化鉀溶液300mL，控制攪拌速度在500rpm,加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol,使溶液溫度升高至65℃，使其完全溶解，然後降溫至8℃，滴加亞硝酸鈉0.39mol溶於60ml水配成溶液，控制反應溫度在20℃，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在30min,用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3)；
(ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至90℃，然後加入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續時間50min,用水蒸氣蒸餾，直到無有機物餾出，分出有機層，用質量分數為85％的濃磷酸溶液洗滌，然後依次用溴化鐵溶液洗滌、碳酸氫鈉溶液洗滌、硫酸鈣脫水，然後7kPa減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，得間溴三氟甲苯57.49g,收率73％。