一種阿立哌唑新晶型α的製備方法與流程

2023-12-10 07:15:37 1

本發明涉及一種精神類藥物阿立哌唑新晶型α的製備方法。

背景技術：

阿立哌唑，化學名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，英文名Aripiprazole，結構式如下：

阿立哌唑對多巴胺D2、D3、5羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體有高度親和力，對多巴胺D4、5羥色胺5-HT2C和5-HT7、α1-腎上腺素和組胺H1受體有中度親和力，對5羥色胺再攝取位點有中度親和力。阿立哌唑通過部分激活D2、5-HT1A受體、拮抗劑5-HT2A受體而起作用，能有效改善精神分裂症的負性症狀和正性症狀，同時不良反應降低。

技術實現要素：

本發明能夠得到一種比原研晶型更穩定，吸溼性更低，質量更可靠，生產更環保的全新晶型α。

本發明為阿立哌唑晶型α的製備方法，操作步驟為：將阿立哌唑置於溶劑中，加熱升溫至回流，阿立哌唑全部溶解；攪拌0.5～1小時後緩慢攪拌降溫析晶，過濾，產品真空乾燥5—6小時；

本反應所用試劑為DMF、水、乙醇、四氫呋喃及其混合溶劑，優選乙醇、水、四氫呋喃及其混合溶劑；升溫溫度範圍為50℃—150℃，優選範圍為80℃—100℃；冷卻溫度範圍為-20℃—10℃，優選範圍為-5℃—5℃，冷卻速度為5℃—10℃/h；攪拌速率為20—30轉/分鐘；乾燥方式為真空乾燥，乾燥時間為2—10h。

本發明得到的晶型XRD 2θ角有如下特徵：17.4，18.1，19.6，23.2，24.4，27.8。

本發明的製備方法中的各優選條件可任意組合即得本發明的各優選實施例。

本發明所用的試劑和原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在於提供了一種阿立哌唑新晶型的製備方法，根據實驗比較出本晶型更穩定，吸溼性更低，質量更可靠，生產更環保。

附圖說明：

附圖1：阿立哌唑XRD圖譜；

附圖2：阿立哌唑DSC譜圖；

附圖3：阿立哌唑XRD圖譜；

附圖4：阿立哌唑XRD圖譜；

附圖5：阿立哌唑穩定性研究數據。

具體實施方式：

下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。

實施例1：

將阿立哌唑（150g，0.33mol）加入乙醇（1465mL）中，升溫至回流，0.5小時後開始降溫，控制降溫速率8℃/小時，攪拌速率25轉/分鐘，-5℃析晶1小時，抽濾。濾餅真空乾燥0.5小時，得到α晶型阿立哌唑141g，收率94%。

XRD圖譜見附圖1。DSC見附圖2。

實施例2：

將阿立哌唑（20g，0.045 mol）加入乙醇（60mL），四氫呋喃（60mL），升溫至回流，0.5小時後開始降溫，控制降溫速率9℃/小時，攪拌速率25轉/分鐘，-5℃析晶1小時，抽濾。濾餅真空乾燥2小時，得到α晶型阿立哌唑16g，收率80%。

XRD圖譜見附圖3。

實施例3：

將阿立哌唑（20g，0.045 mol）加入純淨水（100mL），升溫至回流，0.5小時後開始降溫，控制降溫速率7℃/小時，攪拌速率25轉/分鐘，-5℃析晶1小時，抽濾。濾餅真空乾燥6小時，得到α晶型阿立哌唑19g，收率98%。

XRD圖譜見附圖4。

穩定性研究見附圖5。