用於預防和治療非小細胞肺癌的包含吡嗪並三嗪衍生物的組合物的製作方法
2023-12-10 03:54:01
用於預防和治療非小細胞肺癌的包含吡嗪並三嗪衍生物的組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種包含吡嗪並三嗪衍生物、其異構體或其醫藥學上可接受的鹽的組合物。所述組合物能夠極其有效地預防和治療非小細胞肺癌。
【專利說明】用於預防和治療非小細胞肺癌的包含吡嗪並三嗪衍生物的組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用於預防和治療NSCLC (非小細胞肺癌)的包含吡嗪並三嗪衍生物的組合物。
【背景技術】
[0002]正如術語所暗示，源於肺的原發性肺癌根據組織學類型主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)。在美國，NSCLC為與癌症相關的死亡的最主要病因(佔肺癌的80%以上)，其治癒率小於15%且平均存活時期為8至10個月。一旦癌症發展超過早期階段，則無手術方法可用，且僅有的手段為化學療法。然而，因為NSCLC為高度異質的且由不同細胞類型組成，所以NSCLC對抗癌劑具有較弱敏感性。
[0003]出於此原因，細胞毒素藥物的雙聯療法(double therapy)主要用於治療NSCLC。用於NSCLC的雙聯療法的細胞毒素藥物包括卡鉬(carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)和依託泊苷(etoposide)，順鉬(cisplatin)，多柔比星(doxorubicin)，其中優選組合為紫杉醇與卡鉬。此外，表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI)(—種抑制表皮生長因子(EGF)的靶向治療劑)可做為NSCLC的藥物，並可
以以商標名Tarceva+*':和Irresa'1*購得。
[0004]由於導致顯著的毒性，這些細胞毒素藥物的雙聯療法在應用至身體虛弱的患者，諸如老年患者中受到限制。此外，對處於極早期或晚期的NSCLC患者此療法既不能保證良好的抗癌效率，也不能保證低復發率。因此，仍然需要找到一種以在治療上出色且無毒的抗癌劑為中心的靶向NSCLC的新制定的化學療法。
[0005]諸如EGFR TKI的靶向治療劑僅可應用於表達特異靶向因子的癌症患者。例如，臨床報導稱:與具有野生型(WT)EGFR的患者相比，Tarceva?或Irresae特別對具有表皮生長因子受體突變(活性EGFR突變(L858R，delE746_A750))的一些患者具有較高治療效果。該臨床反應可歸因於EGFR TKI對突變EGFR的親和力增加(Science第304卷，2004年6月4日)。然而，儘管EGFR TKI對具有活性突變的患者具有出色抗癌活性，但在2005年用EGFRTKI治療的許多患者已復發而對EGFR TKI產生化學抗性，且表觀遺傳分析顯示在50%復發患者中EGFR TKI中的看門胺基酸(gatekeeper amino acid)蘇氨酸790變成甲硫氨酸 (T790M)(圖1和圖2)。結晶分析顯示由於在Tnreeva與甲硫氨酸殘基之間的結合位置處的立體位阻使親和力減小而使Τ790Μ突變導致藥物抗性(NEJM第352卷，2005年2月8日)。除Τ790Μ突變外，該報導了包括L747S、D761Y和Τ854Α的其他突變，但這些突變佔復發的10%以下，因此較不重要(Nature reviews cancer第10卷,2010)。沒有足夠的數據關於哪種療法適用於具有活性突變與T790M(外顯子20)的NSCLC患者(British Journalof Cancerl05(l)，I ~8，2011 年)。
[0006]因此，需要找到在具有EGFR活性突變的患者以及具有WT EGFR的患者，以及對於復發而對EGFR TKI產生化學抗性的患者中對NSCLC展現出色治療效果的藥劑。
[0007]同時，TO12/050393、TO10/120112、TO09/05197和 TO09/148192 公開了顯示出抗癌的活性的許多吡嗪並三嗪衍生物形式的化合物。在現有技術文獻中均未提及上述化合物對NSCLC具有的治療效果。在這些化合物中，本發明人驚人地發現由化學式I表示的化合物衍生物對抗EGFR TKI的NSCLC具有治療效果。
【發明內容】
[0008]本發明的目標在於提供一種用於預防和治療非小細胞肺癌(NSCLC)的包含吡嗪並三嗪衍生物的組合物。
[0009]本發明的另一目標在於提供一種用於治療NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的個體給藥治療有效量的所述組合物。
[0010]根據本發明的一個方面，本發明提供一種用於預防或治療NSCLC的組合物，所述組合物包含選自由以下化學式I表示的化合物、其異構體及其醫藥學上可接受的鹽組成的群組的至少一種:
[0011][化學式I]
[0012]
【權利要求】
1.一種用於預防或治療非小細胞肺癌的組合物，所述組合物包含選自由以下化學式I表示的化合物、其異構體及其醫藥學上可接受的鹽組成的群組的至少一種: [化學式I]
2.根據權利要求1所述的組合物，其中，該經取代的C3~ClO芳基或該具有至少一個氮(N)原子的經取代的C3~ClO雜芳基具有選自由Cl~C6烷基、
3.根據權利要求1所述的組合物，其中， R1為萘基、喹啉基、吲哚基、經取代的萘基、經取代的喹啉基或經取代的吲哚基， 其中該經取代的萘基、該經取代的喹啉基及該經取代的吲哚基具有選自Cl~C6烷基、
4.根據權利要求3所述的組合物，其中該經取代的萘基、該經取代的喹啉基或該經取代的吲哚基具有選自
5.根據權利要求1所述的組合物，其中，
6.根據權利要求1所述的組合物，其中該化學式I化合物選自由以下化學式2至化學式11中的一種表示的化合物，其異構體及其醫藥學上可接受的鹽組成的群組:
7.根據權利要求1所述的組合物，其中該化學式I的化合物選自由以下化學式1-1或化學式1-1P表示的化合物，其異構體及其醫藥學上可接受的鹽組成的群組:
8.根據權利要求1所述的組合物，其中該化學式I的化合物選自由以下化學式1-2至化學式1-7中的一種表示的化合物，其異構體及其醫藥學上可接受的鹽組成的群組:
9.根據權利要求1所述的組合物，其中該化學式I的化合物選自由以下化學式2-1至化學式2-8中的一種表示的化合物，其異構體及其醫藥學上可接受的鹽組成的群組:
10.根據權利要求1所述的組合物，其中該非小細胞肺癌為發生在具有野生型EGFR(表皮生長因子受體)或EGFR活性突變的患者中的癌症。
11.根據權利要求1所述的組合物，其中該非小細胞肺癌為EGFRTKI (表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑)抗性癌症。
12.根據權利要求11所述的組合物，其中該EGFRTKI抗性癌症為發生在具有突變EGFR的患者中的癌症。
13.根據權利要求12所述的組合物，其中該突變EGFR具有L858R和T790M雙重突變。
14.一種用於治療非小細胞肺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的由以下化學式1表示的化合物、其異構體或其醫藥學上可接受的鹽: [化學式1]
【文檔編號】A61K31/4985GK103930113SQ201280039068
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年8月7日 優先權日:2011年8月9日
【發明者】車周盈, 李官厚, 程智恩 申請人:Jw製藥公司