一種白消安藥物中間體1,4‑雙甲基磺酸丁二酯的合成方法與流程

2023-12-01 01:22:11 3

本發明涉及一種白消安藥物中間體1,4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法。

背景技術：

白消安藥物適用於慢性粒細胞白血病慢性期的緩解治療，雖然其不能治癒該症，但能非常有效地減輕粒細胞的總負荷，緩解症狀及改善患者狀態，白消安在存活時間，維持血紅蛋白水平方面，優於對脾區的放射治療，並能有效地控制脾的大小，一旦發生急性思變，白消安則無效。白消安可有效地延長真性紅細胞增多症的緩解期，尤其對伴有血小板顯著增多的病例。白消安對某些原發性血小板增多症和骨髓纖維化病例，也可能有效。1,4-雙甲基磺酸丁二酯作為白消安藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種白消安藥物中間體1,4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應容器中加入1,4-丁二醇(2)0.15mol,三乙胺150—170ml,降低溶液溫度至3--5℃，控制攪拌速度130—160rpm,緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.36—0.38mol,滴加完成後，升高溶液溫度至35--40℃，攪拌3—4h,降低溶液溫度至15--20℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在環己烷中重結晶，得白色固體1,4-雙甲基磺酸丁二酯(1)；其中，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鎂、固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的環己烷的質量分數為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種白消安藥物中間體1,4-雙甲基磺酸丁二酯的合成方法

實例1：

在反應容器中加入1,4-丁二醇(2)0.15mol,三乙胺150ml,降低溶液溫度至3℃，控制攪拌速度130rpm,緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.36mol,滴加完成後，升高溶液溫度至35℃，攪拌3h,降低溶液溫度至15℃，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質量分數為90％環己烷中重結晶，得白色固體1,4-雙甲基磺酸丁二酯30.63g,收率83％。

實例2：

在反應容器中加入1,4-丁二醇(2)0.15mol,三乙胺160ml,降低溶液溫度至4℃，控制攪拌速度1350rpm,緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.37mol,滴加完成後，升高溶液溫度至38℃，攪拌3h,降低溶液溫度至18℃，析出固體，過濾，硫酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質量分數為92％環己烷中重結晶，得白色固體1,4-雙甲基磺酸丁二酯31.73g,收率86％。

實例3：

在反應容器中加入1,4-丁二醇(2)0.15mol,三乙胺170ml,降低溶液溫度至5℃，控制攪拌速度160rpm,緩慢加入甲基磺酸胺(3)0.38mol,滴加完成後，升高溶液溫度至40℃，攪拌4h,降低溶液溫度至20℃，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質量分數為95％環己烷中重結晶，得白色固體1,4-雙甲基磺酸丁二酯33.58g,收率91％。