用於治療的四氫噻吩並吡啶衍生物的製作方法

2023-12-01 09:01:11 2

專利名稱：用於治療的四氫噻吩並吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
該發明涉及用於治療的四氫噻吩並吡啶衍生物(特別是用於預防和或治療人的 血栓形成誘發的/或血栓栓塞誘發的疾病)，其應用方法，含有它們的製劑和它們的生產方法。
背景技術：
包括心肌梗死和缺血性中風在內的血管疾病是死亡和殘疾的主要原因。雖然引起 血管疾病的過程複雜而且沒有被完全理解，但是許多理論所共有的基本病因學包括由於動 脈硬化和導致血栓形成或血栓栓塞得斑塊破裂。美國專利5288726公開了一類四氫噻吩並 吡啶衍生物可用於此疾病的治療，本發明提供了一類新的四氫噻吩並吡啶衍生物。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新的此類化合物的衍生物。本發明的目的在於提供一種新的此類化合物的衍生物。其結構是=R1-O-L,R1 表示 L代表胺基酸或取代的胺基酸中的醯基部分，其中優選的胺基酸包括甘氨酸、丙 氨酸、賴氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、甲硫 氨酸、天冬氨酸、組氨酸、穀氨酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等；
OH L也可以代表_0
O
OH
-C——CH2CH2COOH本發明提供了上述式I化合物及其藥用鹽的生產方法將式II化合物酯化，R1OH II，
其中R1如上述定義；酯化方法是將式(II)與經過保護氨基的胺基酸(如Boc胺基酸、Fmoc胺基酸)， 進行0-醯化作用，製備中間體，再將中間體脫保護基得式I化合物，或將式(II)與醯氯反 應製備中間體，再將中間體用水水解可得式I化合物，式I化合物有必要可成藥物上可接受 的加成鹽，包括其鹼式鹽或酸式鹽；也可以用常規的方法與式I化合物的羥基、氨基、羧酸 進行酯化或醯化反應生成新的衍生物本發明包含這些衍生物。本發明的化合物是有用的，因為它們在包括人類的動物中具有藥理活性。特別 是該化合物在治療或預防血管疾病方面有用，適用於有過近期發作的中風，心肌梗死和確 診外周動脈疾病的患者，可減少動脈粥洋硬化事件的發生(如心肌梗死，中風和血管性死 亡)，與阿司匹林聯合，用於非ST段抬高性急性冠脈綜合症(不穩定性心絞痛或非Q波心肌 梗死)患者；本發明所涵蓋的血管疾病的實例包括冠狀動脈閉塞、再狹窄、急性冠狀動脈綜 合症、高危血管疾病、腦血管動脈瘤、充血性心力衰竭、心臟性交替、心室壁瘤、心壁動脈瘤、 心肌梗死、心臟停搏、心律失常、心源性水腫、心性呼吸困難、心力衰竭、心動過速、中風、短 暫性腦缺血發作、心性咯血、心瓣關閉不全、心臟雜音、心性昏厥、心臟壓塞、腦血管疾病和/ 或外周動脈疾病。本發明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌 肉、皮下、鼻腔等。本發明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和 穴位注射等。給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針等藥學上 可接受的製劑。本發明化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.01_40mg，最好是24h的用量為每 kg體重0. l_20mg，亦可採用幾次給藥方法。最佳方案是一天一次給予本發明的一種或多種活性化合物的量為0. l-20mg/kg 體重，優選劑量為0. l-5mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病 情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動，或遵醫囑。下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這 些實施例的範圍。 實施例1 化合物A的製備反應方程式
將2-[2-(羥基)-6，7-二氫噻吩並[3，2_c]吡啶 _5 (4H)-基]環丙基 _2_ (2_ 氟 苯基)乙酮37. 3克(0. Imol)，溶解在2000ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷26. 3g (0. lmol)、 BOC-甘氨酸17. 52g(0. lmol)，攪拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) 17. 42g(0. lmol)室溫 反應5h，過濾，濾液中通入乾燥的HCl氣體至飽和，室溫攪拌5h，析出大量白色固體，過濾， 濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，烘乾得化合物A鹽酸鹽13. Sg。將化合物鹽酸鹽IOg克用100毫升純淨水溶解後，慢慢滴加飽和的碳酸鈉溶液至 PH為10到10. 5，用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合併提取液，加入無水硫酸鈉乾燥，減壓 蒸乾得化合物A 5g。實施例2 製備化合物A的R，S型異構體。按照實施例1的方法製備不同的是用R型2-[2_(羥基)-6，7_二氫噻吩並[3，2_c] 吡啶_5 (4H)-基]-1-環丙基-2- (2-氟苯基)乙酮或S型2- [2-(羥基)-6，7- 二氫噻吩並 [3,2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮代替2_[2_(羥基)-6，7-二氫 噻吩並[3,2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。
權利要求
1.通式(I)的化合物或其水合物或它們的藥用鹽以及它們的結構式中的羥基、氨基、 羧酸部分進行酯化或醯化反應生成的衍生物 R1-O-L (I)R1表示
2.一種藥用組合物，其特徵在於，含有治療有效劑量如權利要求1所述化合物作為活 性成分以及藥學上可接受的載體。
3.根據權利要求3所述藥物組合物的用途，用於生產預防和/或治療人的血栓形成誘 發的或血栓栓塞誘發的疾病的藥物。
全文摘要
本發明提供了一種新的四氫噻吩並吡啶衍生物，給予本發明的一種或多種活性化合物的量為0.1-20mg/kg體重，優選劑量為0.1-5mg/kg體重，可用於生產預防和/或治療人的血栓形成誘發的或血栓栓塞誘發的疾病的藥物。
文檔編號C07F9/6561GK102002053SQ20091002377
公開日2011年4月6日 申請日期2009年9月2日 優先權日2009年9月2日
發明者強建華, 楊成 申請人:陝西合成藥業有限公司