薄膜包衣製劑的製作方法

2023-11-30 20:00:56

專利名稱：：薄膜包衣製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及穩定地摻有泛酸或其鹽的固體製劑。更詳細而言，涉及在薄膜衣中穩定地含有泛酸或其鹽的薄膜包衣製劑。
背景技術：
：泛酸鈣屬於B族維生素，是乙醯化酶的輔酶A(CoenzymeA)的成分，參與糖*脂肪*蛋白質等的代謝。而且，還具有保持皮膚功能正常的作用。因此，利用這些作用，將泛酸鈣與其他多種活性成分一起摻入以複合維生素劑為代表的滋養強壯劑、清醒劑、維生素Bi劑、強肝解毒劑、女性用保健藥、整腸，止瀉藥、胃腸藥、便秘藥、過敏用藥、皮膚病用內服藥等製劑中。但是，泛酸鈣為單體時穩定，但若與抗壞血酸、硫胺或吡哆辛等其他活性成分同時摻和則變得不穩定，不僅泛酸鈣會分解，泛酸鈣還會使抗壞血酸、硫胺或吡哆辛等變得不穩定而導致這些活性成分也分解。特別是當泛酸鈣與抗壞血酸摻和時這種傾向很明顯。以往，為了使泛酸鈣穩定，在固體製劑中進行了各種研究。例如，預計經時含量下降而增加用料量以補充被分解的成分的方法；通過製成有核片或層壓片來將泛酸鈣與其他成分分離的方法；通過向糖衣片的糖衣層添加泛酸鈣來使其穩定化的方法；將摻和成分分別造粒以減少成分相互接觸、延緩成分分解的方法等。另外，作為上述方法的改良方法，有人提出了泛酸鈣和乳酸鈣的穩定造粒物(專利文獻l)。作為增加該造粒物的穩定性的方法，有人還提出了使製劑中的水分降低的方法(專利文獻2)。此外，還嘗試了如下方法對片劑進行水溶性薄膜包衣後向糖衣層添加泛酸鈣製成糖衣片的方法(專利文獻3);用幹法摻和泛酸鈣的方法(專利文獻4);與膨潤劑一起在水系中溼法造粒的方法(專利文獻5)等。但是，上述方法的製造工序均很煩雜，存在不能充分確保泛酸鈣的穩定性的問題。例如，若預先另行製造泛酸鈣的穩定造粒物，則需要另行增加製造工序，因而導致成本提高。另外，即使將製劑低水分化，由於泛酸鈣自身具有吸溼性，因此根據劑形、包裝形態的不同，有時無法確保穩定性。另一方面，用於製造糖衣片的糖衣工序需預先對片劑進行高分子薄膜包衣以賦予防水性和耐溼性，還由於包糖衣層的工序所需時間長，因此不僅製造成本提高，而且環境負荷大。另外，還存在以下缺點，即，糖衣片的片重大大增加，每片的質量偏差大於素片(裸片)或薄膜包衣片。此外，由於糖衣工序為高溫多溼的狀態，因此製造工序中的水分或溫度管理不善等也會對泛酸鈣及共存的其他活性成分的穩定性和外觀等帶來影響。因此，人們渴望找到能通過在工業、成本、環境方面均有利的簡單方法使泛酸藥穩定的方法。專利文獻1:日本專利特開平3—123729號公報專利文獻2:日本專利特開2003—128543號公報專利文獻3:日本專利特開2004—107273號公報專利文獻4:日本專利特開2006—111535號公報專利文獻5:日本專利特開2006—3280Q1號公報
發明內容本發明的目的在於提供製劑中含量偏差少且能通過在工業、成本、環境方面均有利的簡單方法製造的泛酸鈣穩定的固體製劑。本發明者為了實現上述目的進行了潛心研究，結果意外地發現若在固體製劑中摻入泛酸鈣以外的活性成分，並在對該製劑進行包衣的薄膜衣中摻入泛酸鈣，則能確保泛酸鈣的穩定性。而且，還發現該製劑中的含量的偏差少，從而完成了本發明。艮P，本發明提供對含有泛酸或其鹽以外的藥效成分的固體製劑包以含有泛酸或其鹽的薄膜衣而製得的薄膜包衣製劑。根據本發明，能得到泛酸或其鹽的穩定性得以確保的固體製劑。另外，本發明的製劑由於不需要糖衣工序，因此能通過在工業、成本、環境方面均有利的簡單方法來製造，還由於能夠實現製劑的小型化，因此容易下咽，便於老年人和小孩服用。此外，本發明可廣泛應用於以複合維生素劑為代表的滋養強壯劑、清醒劑、維生素B！劑、強肝解毒劑、女性用保健藥、整腸止瀉藥、胃腸藥、便秘藥、過敏用藥、皮膚病用內服藥等摻有泛酸或其鹽的各種治療領域的固體製劑中。具體實施例方式本發明使用的泛酸鈣(化學名雙〔3—((2R)—2，4一二羥基一3，3—二甲基丁醯基氨基〕丙酸)鈣)是用分子式C18H32CaN201Q、分子量476.53表示的輔酶A的構成成分。輔酶A在生物體內以乙醯化為代表，不僅參與類固醇、脂肪酸、卟啉等各種生物體必須物質的合成，還參與脂肪、蛋白質、碳水化合物的代謝，因此，泛酸鈣可與各種藥效成分一起在醫療用藥品、一般用藥品、健康食品等中應用。作為本發明使用的泛酸或其鹽，除上述泛酸鈣外，還可列舉泛酸和泛酸鈉等鹽。它們中的任一種均可在本發明中使用，但優選使用泛酸鈣。本發明中泛酸或其鹽以外的藥效成分指與泛酸或其鹽並用時具有分解泛酸或其鹽的作用並有損其穩定性的成分。作為這些成分，例如可列舉抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉等維生素C類；硝酸硫胺、鹽酸硫胺、硝酸二硫胺(日語原文硝酸t、、7f"75;y)、二硫化硫胺、硫胺二鯨蠟醇硫酸酯鹽、鹽酸呋喃硫胺、鹽酸基世甲命(日語原文塩酸"七於7$>)、奧託硫胺、賽可硫胺、舒布硫胺、雙苯醯硫胺、苯磷硫胺、核黃素、核黃素丁酸酯、核黃素磷酸鈉、鹽酸吡哆辛、磷酸吡卩多醛、氰鈷胺、鹽酸羥鈷胺、乙酸羥鈷胺、甲鈷胺、煙酸、煙醯胺、生物素、葉酸等維生素B類；Y—谷維素等自主神經調節劑；硫辛醯胺、乳清酸等維生素樣作用物質；磷酸氫鈣、乳酸鈣等礦物質；d—a—生育酚乙酸酯、dl—a—生育酚乙酸酯、d—a—生育酚琥珀酸酯、dl—a一生育酚琥珀酸鈣等維生素E;鈣化醇、膽骨化醇等維生素D;L—半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、鹽酸精氨酸等胺基酸；氨基乙磺酸、葡糖醛醯胺、葡糖醛酸內酯、甘草酸、熊去氧膽酸等肝障礙用藥；何首烏提取物、西洋山楂提取物、刺五加乾燥提取物、淫羊藿提取物、薏苡仁提取物、肝水解物、膽汁提取物粉、柴胡乾燥提取物、川芎乾燥提取物、山楂(日語原文夕，亍夕"7)乾燥提取物、茯冬乾燥提取物等生藥提取物等。本發明的製劑是在固體製劑中摻入上述泛酸或其鹽以外的藥效成分並在對該製劑進行包衣的薄膜衣中摻入泛酸或其鹽而製得的薄膜包衣製劑。作為固體製劑的劑型，可列舉片劑、顆粒劑、細粒劑等，特別優選片劑。另外，也可以用含有泛酸或其鹽的包衣劑對上述片劑、顆粒劑、細粒劑進行薄膜包衣後填充到硬膠囊或軟膠囊中，製成膠囊劑。從用保持穩定性的同時具有速溶性且不降低吸收性的基材在不降低包衣時的附著率的前提下確保作為薄膜的強度的必要性的觀點出發，除泛酸或其鹽以外，在本發明的製劑的薄膜衣中優選含有水溶性或胃溶性的薄膜基材。作為上述薄膜基材，例如可列舉甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚羧乙烯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物E、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯等，它們可以單獨使用或2種以上混合使用。薄膜衣中的泛酸或其鹽與薄膜基材的比率因使用的薄膜基材的種類和劑型而異，按質量比(泛酸鈣薄膜基材)計，一般優選為1:9995:5，特別優選為5:9580:20，更優選為10:9070:30。在上述薄膜衣中，除上述泛酸或其鹽和薄膜基材外，還可以根據需要添加諸如增塑劑、包衣劑、分散劑、著色劑、消泡劑等在口服藥品的包衣被膜中常用的藥品添加物。作為增塑劑的具體例子，可列舉力y才y83、檸檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、麻油、二甲基聚矽氧垸"二氧化矽混合物、D—山梨糖醇、中鏈脂肪酸三甘油酯、玉米澱粉的糖醇液、甘油三乙酸酯、濃甘油、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丁基鄰苯二甲醯甘醇酸丁酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、丙二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、棉籽油*大豆油混合物、單硬脂酸甘油酯等，它們可以單獨使用或2種以上混合使用。當在薄膜衣中添加增塑劑時，其含量最好在40質量％以下。作為包衣劑的具體例子，除上述薄膜基材外，可列舉丙烯酸乙酯*甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙醯甘油脂肪酸酯、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物RS、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、辛基癸基三甘油酯、歐巴代AMB、歐巴代OY—6950、歐巴代OY—S—7135、歐巴代OY—S—8471、歐巴代0Y—S—9607、歐巴代OY—S—22829、歐巴代OY—S—22835、歐巴代OY—S—22961、橄欖油、高嶺土、可可脂、夏枯草、蓖麻蠟、焦糖、卡那巴蠟、羧甲基乙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、乾燥氫氧化鋁凝膠、乾燥乳狀白蟲膠、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、寒梅粉、魚鱗箔、金箔、銀箔、檸檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、含輕質無水矽酸的羥丙基纖維素、輕質液體石蠟、鯨蠟、微晶纖維、固化油、合成矽酸鋁、合成蠟、高葡萄糖糖稀、硬蠟、琥珀醯明膠、小麥粉、小麥澱粉、米澱粉、乙酸纖維素、乙酸乙烯酯樹脂、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、白蠟、氧化鈦、氧化鎂、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯'甲基丙烯酸甲酯共聚物、二甲基聚矽氧垸(內服用)、二甲基聚矽氧垸二氧化矽混合物、熟石膏、蔗糖脂肪酸酯、沉香粉、氫氧化鋁凝膠、氫化松香甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯40、硬脂酸鎂、精製明膠、精製蟲膠、精製白糖、玉米蛋白、山梨糖醇酐倍半油酸酯、鯨蠟醇、石膏、明膠、蟲膠、山梨糖醇酐脂肪酸酯、D—山梨糖醇、D—山梨糖醇液、磷酸三鈣、滑石粉、碳酸鈣、碳酸鎂、單糖漿、金色銀箔(日語原文中金箔)、沉澱碳酸鈣、低取代度羥丙基纖維素、萜烯樹脂、澱粉(可溶性)、玉米糖漿、玉米油、甘油三乙酸酯、乳酸鈣、乳糖、濃甘油、白蟲膠、白糖、蜂蜜、石蠟、珍珠粉、馬鈴薯澱粉、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素2910，氧化鈦*聚乙二醇400混合物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、胡椒基丁醚、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丁基鄰苯二甲醯甘醇酸丁酯、葡萄糖、富馬酸，硬脂酸，聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯*羥丙基甲基纖維素2910混合物、普魯蘭糖、丙二醇、膨潤土、聚維酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、D—甘露醇、糖稀、蜂蠟、肉豆蔻醇、無水矽酸水合物、鄰苯二甲酸酐、無水磷酸氫鈣、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、偏矽酸鋁酸鎂、2—甲基一5—乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸共聚物、木蠟、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、褐煤酸酯蠟、藥用炭、聚桂醇、硫酸鈣、液體石蠟、DL—蘋果酸、磷酸一氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈣、松香等，它們可以單獨使用，或2種以上混合使用。從附著防止效果的角度考慮，這些包衣劑中最好添加滑石粉。當在薄膜衣中添加包衣劑時，其含量最好在40質量％以下。作為分散劑的具體例子，可列舉甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、藻酸丙二醇酯、乙醇、油酸、羧甲基纖維素鈉、瓊脂粉、檸檬酸、擰檬酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、微晶纖維、固化油、合成矽酸鋁、膽鹼磷酸鹽、紅花油、白蠟、氧化鈦、二辛基硫化琥珀酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、氫氧化鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、精製油酸、精製大豆卵磷脂、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、D—山梨糖醇、大豆油、大豆卵磷脂、低取代度羥丙基纖維素、糊精、玉米澱粉、西黃蓍膠粉、山梨糖醇酐三油酸酯、乳糖、濃甘油、馬鈴薯澱粉、羥乙基纖維素、羥丙基澱粉、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、膨潤土、聚維酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、多磷酸鈉、聚乙二醇300、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、無水檸檬酸鈉、無水焦磷酸鈉、偏矽酸鋁酸鎂、偏磷酸鈉、木蠟、山梨糖醇酐單油酸酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、月桂基硫酸鈉、聚桂醇、液體石蠟、磷酸氫鈣等，它們可以單獨使用，或2種以上混合使用。當在薄膜衣中添加分散劑時，其含量最好在25質量％以下。8作為著色劑的具體例子，可列舉阿仙藥丹寧(日語原文7t乂亇夕夕y二乂)粉、薑黃提取液、黃色三氧化二鐵、才八°77°^—K一1—24904、桔子精、褐色氧化鐵、炭黑、焦糖、胭脂紅、胡蘿蔔素液、p—胡蘿蔔素、甘草提取物、金箔、黑氧化鐵、輕質無水矽酸、氧化鈦、三氧化二鐵、食用藍色1號、食用黃色4號、食用黃色4號鋁色澱、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、氫氧化鈉、滑石粉、葉綠素銅鈉、葉綠素銅、裸麥綠葉提取物、d—龍腦、肉豆蔻酸辛基十二酯、藥用炭、核黃素丁酸酯、核黃素、綠茶粉、核黃素磷酸鈉、玫瑰油等，它們可以單獨添加，或2種以上混合後添加。當在薄膜衣中添加著色劑時，其含量最好在35質量％以下。作為消泡劑的具體例子，可列舉乙醇、甘油脂肪酸酯、二甲基聚矽氧烷(內服用)、二甲基聚矽氧烷，二氧化矽混合物、蔗糖脂肪酸酯、有機矽樹脂乳液、有機矽消泡劑、硬脂酸聚烴氧酯40、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酑三油酸酯、聚山梨酸酯80，它們可以單獨使用或2種以上混合後使用。當在薄膜衣中添加消泡劑時，其含量最好在10質量％以下。本發明的製劑通過如下方法來製造用含有泛酸或其鹽的包衣液對含有泛酸或其鹽以外的藥效成分的固體製劑或它們的結晶進行薄膜包衣，製成薄膜包衣製劑。製造固體製劑的方法無特殊限制，摻入泛酸或其鹽以外的藥效成分和根據需要而添加的其他藥效成分，再根據需要添加製劑添加物，用現有的常規方法製造即可。上述固體製劑製造時，採用常用的普通製劑方法(津田恭介.上野壽著，《藥品開發基礎講座XI藥劑製造法(上)、(下)》，地人書館，1971年發行；仲井由宣著，《製劑工學手冊》，地人書館，1983年發行；仲井由宣著，《最新粉體的材料設計》，亍夕乂i/7亍厶，1988年發行；荒川正文著，《藥品的開發ll製劑的單位操作和機械》，廣川書店，1989年發行；橋田充著，《口服製劑的設計與評價》，藥業時報社，1995年發行；橋田充著，《口服製劑的處方設計》，藥業時報社，1995年發行)來製備。例如在製造片劑、顆粒劑、散劑等時，在需要製備造粒粉末的情況下，可用常用的造粒法(使用含有水或有機溶劑的溶液或分散液的噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、滾動造粒法、滾動流動造粒法等溼式造粒法，使用粉粒狀粘合劑的壓密造粒法等乾式造粒法等)來製備。也可以將原末、粉末劑、細粒劑、顆粒劑與製劑添加物混合，通過壓縮成形來製備片劑。作為固體製劑的製劑化中使用的製劑添加劑，可列舉藥學上允許的載體，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解助劑、潤滑劑、助流劑、光澤化劑、發泡劑、防潮劑、表面活性劑、穩定化劑、乳化劑、抗氧化劑、填充劑、防腐劑、保存劑、甜味劑、矯味劑、清涼化劑、賦香劑香料、芳香劑、著色劑等。作為製劑添加劑的具體例子，為實現上述目的可使用乳糖、白糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精、山梨糖醇、赤蘚醇、還原麥芽糖糖稀、普魯蘭糖、聚維酮、纖維素、微晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉、a化澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙基纖維素、羧甲基澱粉、富馬酸、檸檬酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、輕質無水矽酸、二氧化矽、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、氧化鈦、依地酸鈉、沒食子酸丙酯、乳酸鈣、碳酸鈣、沉澱碳酸鈣、矽酸鈣、磷酸氫鈣、偏矽酸鋁酸鎂、明膠、阿拉伯膠、卡那巴蠟、白蠟、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物E、聚乙烯醇縮酸二乙基氨基乙酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、二甲基聚矽氧烷、甘油脂肪酸酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、琥珀醯明膠、甘油、固化油、焦糖、核黃素磷酸鈉、三氧化二鐵、紅色102號、黃色5號等以往公知的可在固體製劑中使用的製劑添加劑。用包衣液對上述固體製劑進行薄膜包衣的包衣方法無特殊限制，可列舉例如鍋包衣法、流化床包衣法、滾動包衣法、乾式包衣法或這些方法組合而成的方法等。例如，根據需要在泛酸或其鹽和薄膜基材中添加增塑劑、包衣劑、分散劑、著色劑、消泡劑等，使得到的薄膜包衣用組合物在精製水或乙醇等低級醇或它們的混合液中溶解並懸浮，製備包衣液，採用薄膜包衣中常用的方法對製劑進行包衣。包衣液的固體成分優選調節至150質量％，特別優選調節至230質量％,更優選調節至520質量％。本發明中，固體製劑中形成的薄膜衣的厚度因固體製劑的劑形及其質量、形狀、包衣量(泛酸或其鹽的摻和量)而異，無法特殊規定，優選0.01lim5000um，特別優選0.1wm2000um，更優選1wm500um。例如直徑約9mm、質量約200mg左右的片劑，若包衣層的泛酸鈣與薄膜基材的質量比是1:1，則泛酸鈣的摻和量為每片5mg時，薄膜衣厚約為65um，10mg時約為125tim。本發明的製劑也可以在含有泛酸或其鹽的薄膜衣的上面或下面進行外層包衣或底層包衣，製成雙層薄膜衣，也可以同時進行外層包衣和底層包衣而製成三層薄膜衣的薄膜包衣製劑。例如，當固體製劑中含有L一半胱氨酸類等呈現不良氣味的藥效成分時，優選在含有泛酸或其鹽的薄膜衣的上面或下面或者上下兩面進行薄膜包衣以掩蓋該不良氣味。包衣被膜中可適當添加上述口服藥品的包衣薄膜中使用的藥品添加物，特別是從防臭效果的觀點出發，優選添加聚乙烯醇的部分皂化物。從降低不良氣味的效果的觀點出發，聚乙烯醇部分皂化物的皂化度優選為7097mol%，特別優選為7896mol%，且平均聚合度優選為2003300，特別優選為3001500。這裡，皂化度可根據JISK6726(聚乙烯醇試驗方法)來測定。從防臭效果和被膜強度以及包衣容易性的觀點出發，包衣被膜中的聚乙烯醇的含量優選為30100質量％，特別優選為4095質量％。本發明的製劑可以進一步包以糖衣，製成糖衣片。若在上述薄膜包衣製劑上包以糖衣層，也能得到各片劑中泛酸鈣含量偏差小的糖衣片。本發明製劑的用量可根據患者的體重、年齡、性別、疾病種類及症狀來適當選擇，例如泛酸鈣，以成人每日給予0.1200mg為宜。按上述方法製得的薄膜包衣製劑由於泛酸或其鹽的穩定性得以保證，因此在製劑保存過程中幾乎未發現其含量降低。另外，該製劑由於不需要糖衣工序，因而能實現製劑的小型化，且能用在工業、成本、環境方面均有利的簡單方法來製造。此外，與在糖衣層中摻入泛酸鈣並使其穩定化的現有方法相比，各製劑中的含量偏差小。下面，列舉實施例具體說明本發明，但本發明不限於此。實施例l:薄膜包衣片的製造用L一半胱氨酸600g、抗壞血酸750g、微晶纖維1300g、部分a化澱粉230g、羥丙基纖維素75g、輕質無水矽酸15g、硬脂酸鎂15g以及滑石粉15g，通過常規方法，用直徑8mm4)的衝杆(日語原文臼杵)在旋轉式壓片機中壓片，得到每片質量為200mg的素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有4質量％泛酸鈣、6質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加10mg，得到包衣層中含有4mg泛酸鈣的片重210mg的薄膜包衣片。比較例l:比較薄膜包衣片的製造用L一半胱氨酸600g、抗壞血酸750g、泛酸鈣60g、微晶纖維1240g、部分a化澱粉230g、羥丙基纖維素75g、輕質無水矽酸15g、硬脂酸鎂15g以及滑石粉15g,通過常規方法，用直徑8mmcJ)的衝杆在旋轉式壓片機中壓片，得到每片質量為200mg的素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有5質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行包衣，直至每片質量增加10mg，得到素片部含有4mg泛酸鈣的片重210mg的比較薄膜包衣片。比較例2:比較糖衣片的製造〔薄膜包衣片的製造〕用L一半胱氨酸600g、抗壞血酸750g、微晶纖維1300g、部分a化澱粉230g、羥丙基纖維素75g、輕質無水矽酸15g、硬脂酸鎂15g以及滑石粉15g，通過常規方法，用直徑8mm4)的衝杆在旋轉式壓片機中壓片，得到每片質量為200mg的素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有5質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:1的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加10mg。〔糖衣片的製造)然後，用含有2.8質量％泛酸鈣、1.9質量％滑石粉、1.9質量％氧化鈦、2.9質量％碳酸鈣、1質量％阿拉伯膠和58.3質量。％精製白糖的水溶液進行底層糖衣包衣，直至每片質量增加100mg。然後，用含有60質量％精製白糖的水溶液進行糖衣包衣，直至每片的質量增加50mg，得到糖衣層中含有4mg泛酸鈣的片重360mg的糖衣片。試驗例112〔穩定性(定量)〕將實施例1和比較例1的薄膜包衣片以及比較例2的糖衣片裝入玻璃瓶，在4(TC下封蓋保存6個月，用HPLC法測定每片製劑中的泛酸鈣定量值，共計20片。結果如表l所示。實施例1的薄膜包衣片中，泛酸鈣的定量值不隨時間推移而下降，且各製劑的含量偏差非常小。對應於此，比較例1的薄膜包衣片的泛酸鈣的定量值隨時間推移而下降。另外，比較例2的糖衣片的泛酸鈣定量值雖然不隨時間推移而下降，但各製劑的泛酸鈣含量的偏差比本發明製劑大。tableseeoriginaldocumentpage13實施例2:薄膜包衣片的製造用L一半胱氨酸960g、直接壓片用抗壞血酸1237.2g、微晶纖維754.8g、低取代度羥丙基纖維素200g、輕質無水矽酸16g、硬脂酸鎂32g，通過常規方法，用直徑8mmd)的衝杆在旋轉式壓片機中壓片，得到每片質量為200mg的素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有5質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加5mg，然後用含有6質量％泛酸鈣、4質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片的質量增加10mg，得到包衣層中含有6mg泛酸鈣的片重215mg的薄膜包衣片。實施例3:薄膜包衣片的製造用L一半胱氨酸400g、抗壞血酸250g、鹽酸吡哆辛250g、煙醯胺200g、核黃素磷酸鈉190g、硝酸硫胺50g、生物素0.5g、玉米澱粉5g、微晶纖維424.5g、羥丙基纖維素200g、低取代度羥丙基纖維素110g、硬脂酸鎂10g、滑石粉10g，用常規方法製備壓片用粉末，將得到的混合粉末在旋轉式壓片機中用直徑9mm4)的衝杆進行壓片，得到每片質量為210mg的素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有20質量X歐巴代AMB(聚乙烯醇的預混物)的精製水的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加7mg，然後，用含有8質量％泛酸鈣、8質量%羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加20mg，得到包衣層中含有10mg泛酸鈣的片重237mg的薄膜包衣片。試驗例2(穩定性(定量)〕將實施例2和3的薄膜包衣片裝入玻璃瓶，40'C下封蓋保存6個月，用HPLC法測定每片製劑中的泛酸鈣定量值，共計20片。結果如表2所示。實施例2和3的薄膜包衣片的泛酸鈣含量不隨時間推移而下降，且各製劑的泛酸鈣含量的偏差極小。(表2)定量值(％)保存期間初期4(TC6個月實施例2平均(n=20)100.099.6標準偏差0.970.98最大101.8101.9最小98.297.5實施例3平均(n=20)100.399.8標準偏差0,690.72最大102.4101.2最下99.298.6實施例4:薄膜包衣片的製造用L一半胱氨酸360g、直接壓片用抗壞血酸464g、微晶纖維283.1g、低取代度羥丙基纖維素75g、輕質無水矽酸6g、硬脂酸鎂12g，通過常規方法，用直徑8mm4)的衝杆在旋轉式壓片機中壓片，得到每片質量為200mg的素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有5質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加5mg，然後用含有3質量%泛酸鈣、4.5質量％羥丙基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加15mg,得到包衣層中含有6mg泛酸鈣的片重220mg的薄膜包衣片。實施例5:薄膜包衣片的製造用與實施例4同樣的方法得到素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有5質量％羥丙基甲基纖維素的乙醇精製水=1:l的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加5mg，然後，用含有3質量％泛酸鈣、4.5質量％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇精製水=1:1的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加15mg，得到包衣層中含有6mg泛酸鈣的片重220mg的薄膜包衣片。實施例6:薄膜包衣片的製造用與實施例4同樣的方法得到素片。然後，將該片劑裝入包衣鍋，用含有20質量X歐巴代AMB(聚乙烯醇的預混物)的精製水的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加5mg。然後，用含有含6質量％泛酸鈣、12質量°%歐巴代AMB的精製水的包衣液的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加18mg，然後，用含有20質量％歐巴代AMB的精製水的包衣液進行噴霧包衣，直至每片質量增加5mg，得到包衣層中含有6mg泛酸鈣的片重228mg的薄膜包衣片。試驗例3〔穩定性(定量))將實施例46的薄膜包衣片裝入玻璃瓶，4(TC下封蓋保存6個月，用HPLC法測定製劑中的泛酸鈣定量值。結果如表3所示。實施例的薄膜包衣片的泛酸鈣含量經時下降少。(表3〕tableseeoriginaldocumentpage15權利要求1.薄膜包衣製劑，其特徵在於，對含有泛酸或其鹽以外的藥效成分的固體製劑包上含有泛酸或其鹽的薄膜衣而製得。2.如權利要求1所述的薄膜包衣製劑，其特徵在於，薄膜衣中的泛酸或其鹽與薄膜基材的質量比(泛酸或其鹽薄膜基材)為l:9995:5。3.如權利要求2所述的薄膜包衣製劑，其特徵在於，薄膜基材是水溶性和/或胃溶性的薄膜基材。4.如權利要求1所述的薄膜包衣製劑，其特徵在於，泛酸或其鹽為泛酸鈣。5.如權利要求14中任一項所述的薄膜包衣製劑，其特徵在於，薄膜基材是選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯、聚乙烯醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E以及聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯中的1種或2種以上。全文摘要本發明提供製劑中的含量偏差小且能通過在工業、成本、環境方面均有利的簡單方法來製造的泛酸鈣穩定的固體製劑。該固體製劑是對含有泛酸或其鹽以外的藥效成分的固體製劑包以含有泛酸或其鹽的薄膜衣而製得的薄膜包衣製劑。文檔編號A61K9/32GK101632648SQ20081014405公開日2010年1月27日申請日期2008年7月23日優先權日2008年7月23日發明者岡田實,村田操,林哲男,洞口靖申請人:Ss製藥株式會社