叔丁基6‑苯甲基‑4‑氧亞基八氫‑1H‑吡咯並[3,4‑b]吡啶甲酸酯的合成方法與流程
2023-12-02 18:55:16
本發明涉及化合物叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法，即(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。
背景技術：
化合物(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（cas:1310381-21-5）及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯合成方法鮮有文獻報導。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易於控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。
技術實現要素：
本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易於控制，收率較高的(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。
本發明的技術方案：一種(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本發明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌在溶劑二氧六環中室溫反應得到化合物2，第二步，低溫下，n-甲氧基甲基-n-(三甲基矽甲基)苄胺加入化合物2與三氟乙酸的四氫呋喃溶液中，室溫反應過夜得到化合物3，第三步，化合物3在鹽酸中回流過夜得到最終化合物4。反應式如下：
第一步反應溫度為室溫；第二步所述低溫為0-10攝氏度；第三步反應是用20%質量百分濃度鹽酸做溶劑，化合物3在鹽酸中先20攝氏度反應2小時，再回流過夜。
本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，通過三步合成(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯，該方法路線短，收率可達12%，反應易於放大，操作方便。
具體實施方式
本發明反應式如下：
實施例1：
氮氣保護下，在16攝氏度下將2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌（(461g,2.03mol）的二氧六環（2.0l）溶液緩慢滴加到攪拌中的化合物1(500g,1.85mol)的二氧六環溶液中。混合物在16攝氏度攪拌過夜。tlc（dcm/meoh體積比=20/1,rf=0.5）顯示原料消耗完全。反應液過濾，濾餅用二氧六環（500mlx2）洗滌。母液合併並旋幹得粗品。粗品用乙醇（600mlx3）洗滌，得到白色固體化合物2(160g,收率35%)。
氮氣保護下，在0-10攝氏度將n-甲氧基甲基-n-(三甲基矽甲基)苄胺(321g,1.48mol)緩慢滴加到化合物2(200g,0.74mol)和tfa(25.0ml)的四氫呋喃溶液中。反應液回復到17攝氏度，攪拌過夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯體積比=1/1，rf=0.6）顯示反應完畢。反應液旋幹，所得粗品用矽膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=100/1到60/1）得到黃色油化合物3(210g,收率70%)。
將化合物3(60g,0.15mol)與鹽酸（600ml，20%）混合併加熱回流過夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯,rf=0.4）顯示原料消耗完全。反應液冷卻並減壓蒸餾除去鹽酸氣，並用碳酸氫鈉固體調ph=5~6。將boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（500ml）溶液加入該混合物，18攝氏度攪拌1.5小時。tlc（石油醚/乙酸乙酯，rf=0.6）顯示反應完畢。反應液分液，水相用二氯甲烷（200ml*3）萃取。有機相合併用飽和食鹽水（150ml*2）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋幹。所得粗品用矽膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=20/1~5/1），得到黃色油化合物4(25g,收率50%)。
1cdcl3δ7.39-7.22(m,1h),4.97(br.s.,1h),4.24(d,j=7.1hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.37(t,j=10.6hz,1h),3.09(br.s.,1h),2.93-2.78(m,2h),2.72-2.40(m,4h),1.54-1.42(m,9h)。
實施例2：
氮氣保護下，在25攝氏度度下將2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌（(400g,1.77mol）的二氧六環（1.0l）溶液緩慢滴加到攪拌中的化合物1(430g,1.61mol)的二氧六環（3.0l）溶液中。混合物在25攝氏度攪拌過夜。tlc（dcm/meoh體積比=20/1,rf=0.5）顯示原料消耗完全。反應液過濾，濾餅用二氧六環（500mlx2）洗滌。母液合併並旋幹得粗品。粗品用乙醇（500mlx3）洗滌，得到白色固體化合物2(145g,36%)。
氮氣保護下，在0-10攝氏度將n-甲氧基甲基-n-(三甲基矽甲基)苄胺(232g,1.06mol)緩慢滴加到化合物2(145g,0.53mol)和tfa(18.0ml)的四氫呋喃溶液中。反應液回復到20攝氏度，攪拌過夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯體積比=1/1，rf=0.6）顯示反應完畢。反應液旋幹，所得粗品用矽膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=100/1到60/1）得到黃色油化合物3(150g,67%)。
將化合物3(50g,0.13mol)與鹽酸（500ml，20%）混合，先20攝氏度反應2小時，再加熱回流過夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯,rf=0.4）顯示原料消耗完全。反應液冷卻並減壓蒸餾除去鹽酸氣，並用碳酸氫鈉固體調ph=5~6。將boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（400ml）溶液加入該混合物，18攝氏度攪拌1.5小時。tlc（石油醚/乙酸乙酯，rf=0.6）顯示反應完畢。反應液分液，水相用二氯甲烷（200ml*3）萃取。有機相合併用飽和食鹽水（150ml*2）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋幹。所得粗品用矽膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=20/1~5/1），得到黃色油化合物4(23g,55%)。
1cdcl3δ7.39-7.22(m,1h),4.97(br.s.,1h),4.24(d,j=7.1hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.37(t,j=10.6hz,1h),3.09(br.s.,1h),2.93-2.78(m,2h),2.72-2.40(m,4h),1.54-1.42(m,9h)。