取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物及其製備方法與應用的製作方法

2023-12-02 23:35:46

取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物及其製備方法與應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及式如通式I及II所示的取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物或其可藥用鹽，本發明還涉及通式Ⅰ及II化合物的製備方法以及含有所述化合物的藥物組合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用。
【專利說明】取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物及其製備方法與應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及具有多種抗癌活性的取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物或其可藥用鹽、其製備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康和生存的常見病和多發病。根據世界衛生組織報告，全世界每年死於癌症的病人數以千萬計，且未來每年因癌症死亡和患病的人數還有增加的趨勢。在惡性腫瘤三大療法(手術、化療、放療)中，藥物治療佔有重要地位。儘管現在臨床常用的抗腫瘤藥物有數十種，但對危害人類生命健康最為嚴重的、佔惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療未達到滿意的效果。因此繼續尋找新的高效低毒的抗腫瘤藥物仍是藥物研究領域的熱點。近年來，分子生物學的發展使人們對癌症的發生、發展的分子水平機制有了更加深刻的認識，抗腫瘤藥物研究正從傳統的細胞毒性藥物轉向基於靶點或機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物。研究表明，雖然每種癌症的發病原因及症狀均有差別，但它們的共同特徵是，癌症發生時細胞周期紊亂，例如調控細胞周期的因子消失、過表達或者突變。癌症最重要的特徵是細胞的惡性增殖，而細胞增殖又需要細胞分裂周期基因(Cdc)的參與。若能夠發現具有特異性地抑制惡性細胞周期基因的抑制劑，那麼癌細胞將無法進行增殖，從而達到調控以及治療癌症的目的。細胞周期中必需的Cdc25基因所表達的蛋白Cdc25磷酸酶，屬於細胞周期調控蛋白，能夠使蛋白質底物上磷酸化的酪氨酸殘基或絲/蘇氨酸殘基去磷酸化，參與細胞周期調節並調控應對DNA損傷，在正常的細胞周期中具有重要的作用。
[0003]Cdc25磷酸酶有多種亞型，近年來研究顯示Cdc25A/B同時在結腸癌、乳腺癌、肺癌等多種高發的人類腫瘤中高表達，Cdc25A還在肝細胞癌高表達，Cdc25B在前列腺癌高表達，因此認為它們可能參與了人類腫瘤的發生和演進。目前，以蛋白質磷酸酶Cdc25A/B為靶標的新型小分子抗腫瘤藥物的研製，對於開發新的抗癌藥物具有極其重要的意義，已成為當今腫瘤藥物研發的熱點領域。
`[0004]雜環化合物在有機藥物中佔有重要地位。大量的、結構多樣性的雜環化合物的合成是發現具有生物學功能的化合物的源泉和新藥發現的保障。文獻調研發現，稠雜環類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，它們可以作為構成藥效團的基本結構母核，以適合藥物特殊作用靶點的空間要求；還可以作為活性取代基或環系的組成部分而產生相應的生物活性；另外稠雜環具有較好的體內代謝穩定性及生物相容性。因此，它們被廣泛應用於新型抗腫瘤先導化合物的發現及結構優化。
[0005]因此，根據現有Cdc25磷酸酶抑制劑的結構特徵及靶點的適配性要求，以稠雜環類化合物為模板，進行廣泛的結構修飾，對發現高效低毒且具有自主智慧財產權的新型抗腫瘤藥物具有重要意義。

【發明內容】
[0006]本發明旨在提供一種取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物及其製備方法，以及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發明還提供上述化合物的細胞水平及靶點水平的活性篩選結果及其抗腫瘤應用。
[0007]1、取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物
[0008]本發明的取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，具有通式I或II所示的結構:
[0009]
【權利要求】
1.取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，具有通式I或II所示的結構:
2.權利要求1的化合物，其特徵在於，通式I或II中 Ar為苯環、吡啶、嘧啶、噠嗪或吡嗪；X1, X2, X3, X4各自獨立地為N或CH ; Ar1為2，4，6-三甲苯基、3，4，5-三甲苯基、2，4，6-三甲氧苯基、3，4，5-三甲氧苯基、1-萘基、2-萘基、2，4- 二氯苯基、2，4- 二溴苯基、2-氯-4-烷基苯基或2-溴-4-烷基苯基；Rx 為 OH 或 NH2 ； R2X、R3X、R4x、R5x和R6x各自獨立代表如下:氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、羥基或硝基。
3.權利要求1或2的化合物，其特徵在於是下述結構通式的化合物之一:
4.權利要求1或2的化合物，其特徵在於是下述化合物之一: 1-(3，4-二羥基苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲基苯)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶_2_巰基)乙酮(CHEQ-1)、 1-(3，4-二羥基苯基)-2-(1-(2，4，6-三甲基苯)-1H-咪唑[4，5-c]吡啶_2_巰基)乙酮(CHEQ-2)、 N-(2-氨基苯基)-2-(1-(2，4，6-三甲基苯)-1H-咪唑[4，5_c]吡啶_2_巰基)乙醯胺(CHEQ-3)、 N-(2-氨基苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲基苯)-3H-咪唑[4，5_b]吡啶_2_巰基)乙醯胺(CHEQ-4)、 N-(2-羥基苯基)-2-(1-(2，4，6-三甲基苯)-1H-咪唑[4，5_c]吡啶_2_巰基)乙醯胺(CHEQ-5)、 N-(2-羥基苯基)-2-(3-(2，4，6-三甲基苯)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶_2_巰基)乙醯胺(CHEQ-6)。
5.如權利要求1所述的通式I化合物的製備方法，步驟如下: 通式I的取代巰基六元芳雜環並咪唑類目標產物的合成以取代的鄰苯二酚1-1為起始原料，與氯乙醯氯經付克醯化反應得到中間體1-2，然後與取代巰基六元芳雜環並咪唑Ar-SH經烴化反應得到取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物(I);合成路線一如下:
6.如權利要求1所述通式II的化合物的製備方法，步驟如下: 通式II的取代巰基六元芳雜環並咪唑類目標產物的合成以取代的鄰氨基苯酚或鄰苯二胺I1-1為起始原料，與氯乙醯氯經醯化反應得到中間體11-2，然後與取代巰基六元芳雜環並咪唑Ar-SH經烴化反應得到取代巰基六元芳雜環並咪唑類衍生物(II); 合成路線二如下:
7.權利要求3所述的通式Ia及Ib化合物的製備方法，步驟如下: 以取代的鄰苯二酚al為起始原料，與氯乙醯氯經醯化反應得到中間體a2，然後分別與巰基吡啶[4，5-b]咪唑PDMZ1SH及巰基吡啶[4，5-c]咪唑PDMZ2SH經烴化反應得到吡啶並咪唑巰基乙酮類衍生物Ia及Ib ; 合成路線a如下:
8.權利要求3所述的通式IIa及IIb化合物的製備方法，步驟如下:` 以取代的鄰氨基苯酚bl為起始原料，與氯乙醯氯經醯化反應得到中間體b2 ;以取代的鄰硝基苯胺b3為起始原料，與氯乙醯氯經醯化反應得到b4，接著經還原反應得中間體b5 ；中間體b2或b5與巰基吡啶[4，5-b]咪唑PDMZ1SH經烴化反應得到吡啶並咪唑巰基乙醯胺類衍生物IIa ;類似地，中間體b2或b5與巰基吡啶[4，5-c]咪唑PDMZ2SH經烴化反應得到吡啶並咪唑巰基乙醯胺類衍生物IIb ； 合成路線b如下:
9.一種抗腫瘤藥物組合物，包含權利要求1-4任一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
10.權利要求1-4任一項所述化合物在製備抗腫瘤的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/437GK103626769SQ201310718150
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月23日 優先權日:2013年12月23日
【發明者】展鵬, 劉新泳, 宋宇寧, 康東偉, 張慶柱 申請人:山東大學