一種右旋西酞普蘭中間體s-型二醇的製備方法

2023-12-03 03:19:41

專利名稱：一種右旋西酞普蘭中間體s-型二醇的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種西酞普蘭中間體二醇的製備方法，特別是一種右旋西酞普蘭中間體s-型二醇的製備方法。
背景技術：
西酞普蘭是在市場上銷售多年的著名的抗抑鬱藥，是一種選擇性5-羥基色胺再攝取抑 製劑，該化合物的抗抑鬱活性已經在多種出版物上報導，例如prog. Neuro-Psychopha皿col. & Biol. Psychiat. 1982 (6) :277-295， Acta Psychiatr. Scand., 1987 (75) :478-486.在EP 474580中還進一步公開了該化合物在治療痴呆和腦血管疾病中所顯示的效果。目前已經在世界上六十多個國家和地區上市，市售的西酞普蘭 為消旋體，其結構如下所示-式(II)西酞普蘭的首次合成的專利是1977年的美國專利US4136193和1979年的德國專利 DE 2657271.它們給出了西酞普蘭的製備方法。目前，已經知道西酞普蘭分子中單一右旋光學異構體即S-型異構體(又稱右旋西酞 普蘭)的抗抑鬱作用比起R-型異構體至少強IOO倍。S-型異構體較消旋的西酞普蘭具有更 高的5-HT再攝取抑制選擇性，對其他受體有更低的親和力，因此，具有更好的療效，更少的副作用，同時劑量也減少了一半。因此，丹麥靈比公司在2002年2月起，在瑞士等 歐美國家上市銷售其S-型異構體，通用名為Escital叩ram (右旋西酞普蘭)。其結構如下 所示formula see original document page 4(III)目前報導的右旋西酞普蘭的製備方法主要通過手性的中間體S-型二醇，再通過環合 得到。在美國專利US 4943590中，描述了製備右旋西酞普蘭的具體方法 方法一將式(IV)的化合物，如下所示，以下統稱為二醇物。formula see original document page 4(IV)二醇物IV與(S) -(+)-a-甲氧基-a-三氟甲基苯基乙醯氯進行反應，製得二醇的衍 生物，該衍生物經製備型高效液相色譜柱分離後，得到S構型的單一光學異構體，然後在 叔丁醇鉀的作用下，，得到右旋西酞普蘭。反應式如下formula see original document page 5式(in)在上述的方法中，所用的醯化試劑(S) _(+)-a-甲氧基-a-三氟甲基苯基乙醯氯價 格昂貴，不易得到，且需用製備HPLC方法分離產物，成本高，效率低。方法二對二醇物進行光學拆分，分離得到其(s)-對映體，然後進行閉環反應，得 到右旋西酞普蘭。其中S-型二醇(化合物I)是製備右旋西酞普蘭的關鍵中間體。在方法二中，該文獻報導使用的拆分劑是對甲基二苯甲醯酒石酸(D-DTTA)或樟腦磺 酸，採用的拆分溶劑是異丙醇,拆分收率是55% (按單一異構體計相當於27.5%)。按 照文獻描述的方法在實驗室裡進行拆分，發現很難從溶劑異丙醇中析出晶體，並且從異丙 醇中析出的鹽有很強的吸溼性，過濾很困難，操作難度大，收率低，不適合工業化生產使 用。由於在上述方法中存在著應用的局限性，有人提供了以下幾種S-型二醇的製備方法 在中國專利CN1918112中，描述了對外消旋化的二醇進行選擇性酶促醯化，得到S-型二醇的伯醇醯化物，再經水解得到S-型二醇，再環化得到右旋西酞普蘭。 .在中國專利CN1510024中，描述了將外消旋化的二醇經2-氯煙醯氯衍生化，得到外消旋化二醇的伯醇位的2-氯煙酸酯，該衍生物再經單一光學活性的有機酸如酒石酸、二苯甲醯酒石酸，二對苯基甲醯酒石酸等拆分，得到s-構型的單一光學異構體，再經水解得到S-型二醇，再環化得到右旋西酞普蘭。在上述兩種方法中，均需要將二醇物衍生化，再進行拆分，再水解得到S-型二醇，操作繁瑣。在中國專利CN1629153中，描述了外消旋化的二醇，在適當的溶劑中，經加入S-型二 醇誘導結晶，可直接從母液中析出S-型二醇。如此反覆5次，可達到光學純度在98%以上 的S-型二醇。該方法需要反覆結晶5次，穩定性和重現性較差，不適合工業化生產。 發明內容本發明針對現有的製備單一光學異構體右旋西酞普蘭的方法中所存在的成本高、收率 低，操作繁瑣、難度大，穩定性和重現性差，不適合工業化生產使用的不足之處，提供一 種成本低、操作簡便，穩定性和重現性好，適合於工業化生產使用的右旋西酞普蘭中間體s-型二醇的拆分方法。本發明一種右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法的技術方案是通過以下方式完成的採用拆分法對外消旋的二醇物(IV)進行拆分，拆分所用的拆分劑為單一光學異構 體的有機酸，拆分所用的拆分溶劑為齒代烴與無水乙醇混合溶劑或丙酮與無水乙醇混合溶 劑或丙酮與異丙醇混合溶劑，拆分時外消旋的二醇物(IV)放入拆分劑與拆分溶劑的混合液中結晶析出s-型二醇的鹽，經游離得到單一光學構型的s-型二醇(1)。其中s-型二醇(I)的結構為C I )上述拆分劑單一光學異構體的有機酸為D-二苯甲醯酒石酸(DBTA)或D-對甲基二苯甲 醯酒石酸(DTTA)。上述拆分溶劑滷代烴與無水乙醇混合溶劑或丙酮與無水乙醇混合溶劑或丙酮與異丙 醇混合溶劑的比例為1:5 3:1。本發明一種右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法的具體步驟如下(1)外消旋的二醇物(IV)和單一光學異構體的有機酸在拆分溶劑中經反應得到成非對映異構體的鹽，通過結晶析出其中一種鹽；(2) 將上述結晶鹽在拆分溶劑中重結晶；(3) 將重結晶後的鹽游離得到光學純度大於99%的單一光學異構體。本發明與現有的製備單一光學異構體右旋西酞普蘭的方法相比，具有成本低、操作簡 便，穩定性和重現性好的特點，本發明特別適合工業化生產右旋西酞普蘭中間體s-型二醇。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明一種右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法作進一步說 明，但本發明並不限於這些實施例。 實施例1將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 100ml 二氯甲垸溶液和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的無水乙醇500ml溶液混合，加熱 至固體全溶。緩慢降至室溫，再降至0。C，攪拌lh。過濾，少量二氯甲烷無水乙醇(1: 5)洗滌。乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰 苯.1/2 DTTA鹽32. 1克，收率36. 7°/。。將上述固體溶於400ml的二氯甲垸和無水乙醇的混合溶劑(比例1: 5)重結晶得固體 29. lg，收率93%。經檢測拆分總收率34.1%;光學程度為99. 4% (HPLC)。實施例2將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 150ml 二氯甲垸溶液和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的無水乙醇350ml溶液混合，加熱 至固體全溶。緩慢降至室溫，再降至0'C，攪拌lh。過濾，少量二氯甲垸無水乙醇(3: 5)洗滌。乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰 苯.1/2 DTTA鹽34. 5克，收率39. 4%。將上述固體溶於350ml的二氯甲烷和無水乙醇的混合溶劑(比例3: 5)重結晶得固體 32. 8g，收率95%。經檢測:拆分總收率37.4%;光學程度為99. 6% (HPLC)。實施例3將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 450ml 二氯甲烷溶液和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的無水乙醇150ml溶液混合，加熱 至固體全溶。緩慢降至室溫，再降至0'C，攪拌lh。過濾，少量二氯甲烷無水乙醇(3: 1)洗滌。乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰 苯.1/2 DTTA鹽40. 5克，收率46. 3%。將上述固體溶於350ml的二氯甲烷和無水乙醇的混合溶劑(比例3: 1)重結晶得固體 39. 0g，收率96%。經檢測拆分總收率44.4%;光學程度為99. 0°/。 (HPLC)。實施例4將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 100ml 二氯甲烷溶液和D-二苯甲醯酒石酸28. 2g的無水乙醇500邁1溶液混合，加熱至固體 全溶。緩慢降至室溫，再降至0'C，攪拌lh。過濾，少量二氯甲烷無水乙醇(1: 5) 洗滌。乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DBTA鹽29. l克，收率35. 0%。將上述固體溶於500ml的二氯甲垸和無水乙醇的混合溶劑(比例1: 5)重結晶得固 體26. 2g，收率90%。經檢測拆分總收率31.5%;光學程度為99. 3% (HPLC)。實施例5將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 450ml 二氯甲烷溶液和D-二苯甲醯酒石酸28. 2g的無水乙醇150ml溶液混合，加熱至固體 全溶。緩慢降至室溫，再降至0'C,攪拌lh。過濾，少量二氯甲烷無水乙醇(3: 1)洗 滌。乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯.1/2 DBTA鹽33. 3克，收率40. 0%。將上述固體溶於350ml的二氯甲烷和無水乙醇的混合溶劑(比例3:1)重結晶得固體31.7g，收率95%。
經檢測拆分總收率38.0%;光學程度為99. 0% (HPLC)。
實施例6
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 100ml丙酮溶液和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的無水乙醇500ml溶液混合，加熱至固 體全溶。緩慢降至室溫，再降至0匸，攪拌lh。過濾，少量丙酮無水乙醇(h 5)洗滌。 乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2DTTA 鹽20.8克,收率25.0%。
將上述固體溶於300ml的丙酮和無水乙醇的混合溶劑(比例l:5)重結晶得固體20. 2g， 收率97%。
經檢測:拆分總收率24.2%;光學程度為99. 8% (HPLC)。 實施例7
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-卜羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 150m丙酮溶液和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的無水乙醇350ml溶液混合，加熱至固 體全溶。緩慢降至室溫，再降至0。C，攪拌lh。過濾，少量二氯甲烷無水乙醇(3: 5) 洗滌。乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯.1/2 DTTA鹽30. 7克，收率35. 0%。
將上述固體溶於350ml的丙酮和無水乙醇的混合溶劑(比例3:5)重結晶得固體29. 4g, 收率96%。
經檢測拆分總收率33.6%;光學程度為99. 3% (HPLC)。 實施例8
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-卜羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 450ml丙酮溶液和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的無水乙醇150ml溶液混合，加熱至固 體全溶。緩慢降至室溫，再降至0'C，攪拌lh。過濾，少量丙酮無水乙醇(3: 1)洗滌。 乾燥。得4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2DTTA鹽35.9克，收率41.0%。
將上述固體溶於450ml的丙酮和無水乙醇的混合溶劑(比例3:1 )重結晶得固體33. 8g， 收率94%。
經檢測拆分總收率38.5%;光學程度為99. 1% (HPLC)。 實施例9
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 100ml丙酮溶液和D-二苯甲醯酒石酸28. 2g的無水乙醇500ml溶液混合，加熱至固體全溶。 緩慢降至室溫，再降至Or，攪拌lh。過濾，少量丙酮無水乙醇(1: 5)洗滌。乾燥。 得4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DBTA鹽31, 7 克，收率38.0%。
將上述固體溶於500ml的丙酮和無水乙醇的混合溶劑(比例1: 5)重結晶得固體 27.9g，收率88%。
經檢測:拆分總收率33.4%;光學程度為99. 5% (HPLC)。
實施例10
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 450ml丙酮溶液和D-二苯甲醯酒石酸28. 2g的無水乙醇150ml溶液混合，加熱至固體全溶。 緩慢降至室溫，再降至0。C，攪拌lh。過濾，少量丙酮無水乙醇(3: 1)洗滌。乾燥。 得4—[4— (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DBTA鹽37. 5 克，收率45.0%。
將上述固體溶於400ml的丙酮和無水乙醇的混合溶劑(比例3:1)重結晶得固體36. 0g， 收率96%。
經檢測:拆分總收率43.2%;光學程度為99. 0% (HPLC)。 實施例11
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 100ml丙酮和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的異丙醇500ml溶液混合，加熱至固體全溶。緩慢降至室溫，再降至0'C，攪拌lh。過濾，少量丙酮異丙醇(1: 5)洗滌。乾燥。得 4-[4- (二甲氨基)-1- (4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯.1/2 DTTA鹽26.5 克，收率30.2%。
將上述固體溶於400ml的丙酮異丙醇的混合溶劑(比例l: 5)重結晶得固體24.6g， 收率93%。
經檢測拆分總收率28.1%;光學程度為99. 5% (HPLC)。 實施例12
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 150ml丙酮和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的異丙醇350ral溶液混合，加熱至固體全溶。 緩慢降至室溫，再降至0。C,攪拌lh。過濾，少量丙酮異丙醇(3: 5)洗滌。乾燥。得 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1_羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DTTA鹽33.6 克，收率38.4%。
將上述固體溶於350ml的丙酮異丙醇的混合溶劑(比例3: 5)重結晶得固體30.9g, 收率92%。
經檢測拆分總收率35.3%;光學程度為99. 4% (HPLC)。 實施例13
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3- (羥甲基)-氰苯的 450ml丙酮和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的異丙醇150ml溶液混合，加熱至固體全溶。 緩慢降至室溫，再降至O'C，攪拌lh。過濾，少量丙酮異丙醇(3: 1)洗滌。乾燥。得 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DTTA鹽39.7 克，收率45.3%。
將上述固體溶於350ml的二氯甲烷和無水乙醇的混合溶劑(比例3: 1)重結晶得固體 38.5g，收率97%。
經檢測:拆分總收率43.9%;光學程度為99. 0% (HPLC)。
實施例14將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-I- (4'-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 100ml丙酮和D-對甲基二苯甲醯酒石酸32. 5g的異丙醇500ml溶液混合，加熱至固體全溶。 緩慢降至室溫，再降至0°C，攪拌lh。過濾，少量丙酮異丙醇(1: 5)洗滌。乾燥。 得4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DTTA鹽26. 7 克，收率30. 5%。
將上述固體溶於500ml的二氯甲烷和無水乙醇的混合溶劑(比例1: 5)重結晶得固 體24.6g，收率92%。
經檢測拆分總收率28.1%;光學程度為99. 3% (HPLC)。
實施例15
將55. lg 4-[4- (二甲氨基)-卜(4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯的 450ml丙酮溶液和D-二苯甲醯酒石酸28. 2g的異丙醇150ml溶液混合，加熱至固體全溶。 緩慢降至室溫，再降至O"C，攪拌lh。過濾，少量丙酮異丙醇(3: 1)洗滌。乾燥。得 4-[4- (二甲氨基)-1- (4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-氰苯.1/2 DBTA鹽36.7 克，收率44. 0%。
將上述固體溶於350ml的二氯甲垸和無水乙醇的混合溶劑(比例3:1)重結晶得固體 34. 8g，收率95%。
經檢測拆分總收率41.8%;光學程度為99. 0% (HPLC)。
權利要求
1. top= "50" left = "81"/>式(I)其特徵在於採用拆分法對外消旋的二醇物(IV)進行拆分，拆分所用的拆分劑為單一光學異構體的有機酸，拆分所用的拆分溶劑為滷代烴與無水乙醇混合溶劑或丙酮與無水乙醇混合溶劑或丙酮與異丙醇混合溶劑，拆分時外消旋的二醇物(IV)放入拆分劑與拆分溶劑的混合液中結晶析出S-型二醇的鹽，經游離得到單一光學構型的S-型二醇(I)。
2、 根據權利要求l所述的右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法，其特徵在於拆 分劑單一光學異構體的有機酸為D-二苯甲醯酒石酸(DBTA)或D-對甲基二苯甲醯酒石酸 (DTTA)*
3、 根據權利要求1或2所述的右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法，其特徵在 於拆分溶劑卣代烴與無水乙醇混合溶劑或丙酮與無水乙醇混合溶劑或丙酮與異丙醇混合 溶劑的比例為1:5 3:1。
4、 根據權利要求3所述的右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法，其特徵在於其 製備方法的具體步驟如下(1) 外消旋的二醇物(IV)和單一光學異構體的有機酸在拆分溶劑中經反應得到成非 對映異構體的鹽，通過結晶析出其中一種鹽；(2) 將上述結晶鹽在拆分溶劑中重結晶；(3) 將重結晶後的鹽游離得到光學純度大於99%的單一光學異構體。
全文摘要
本發明是一種右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的製備方法。本發明針對現有製備單一光學異構體右旋西酞普蘭的方法中所存在的成本高、收率低，操作繁瑣、難度大，穩定性和重現性差的不足之處，提供一種成本低、操作簡便，穩定性和重現性好，適合於工業化生產使用的右旋西酞普蘭中間體S-型二醇的拆分方法。本發明是通過以下方式完成的採用拆分法對外消旋的二醇物(IV)進行拆分，拆分所用的拆分劑為單一光學異構體的有機酸，拆分所用的拆分溶劑為滷代烴與無水乙醇混合溶劑或丙酮與無水乙醇混合溶劑或丙酮與異丙醇混合溶劑，拆分時外消旋的二醇物(IV)放入拆分劑與拆分溶劑的混合液中結晶析出S-型二醇的鹽，經游離得到單一光學構型的S-型二醇(I)。
文檔編號C07C255/00GK101265215SQ20081006074
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月18日 優先權日2008年4月18日
發明者葉曉秧, 吳新建, 施華琴, 朱雪焱, 強 王, 袁哲東 申請人:浙江奧託康製藥集團股份有限公司