敵球素的製備方法

2023-12-03 05:49:26 1

專利名稱：敵球素的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種家禽藥的製備方法，尤其涉及敵球素的製備方法。
技術背景-敵球素又名癸氧喹酯，它能防治由柔嫩艾美耳球蟲(E.tendla)、巨型艾美 耳球蟲(E.maxima)、堆型艾美耳球蟲(E.acervulina)、毒害艾美耳球蟲 (E.necatrix)、布氏艾美耳球蟲(E.brunetti)、變位艾美耳球蟲(E.mivati)等引起 的家禽球蟲病。在球蟲生活史的早期開始發揮作用，且持續作用時間最長。對 危害最大的6種禽球蟲都有良好的效果。在球蟲的無性繁殖階段發揮作用。進 入子孢子細胞後，通過幹擾DNA合成而阻止其發育。敵球素在球蟲生活史的早 期即開始發揮作用，從而避免家禽腸道受到損害，能夠更加有效地幫助養殖戶 獲得更高的經濟效益。產品性質中文名敵球素，癸氧喹酯； 英文名Decoquinate， DECCOX;化學名6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯；Ethyl ester ， 6-decoxy-7-ethoxy-4勿droxy quinoline-3-carbonylic acid分子式C24H35N05含量98% (HPLC)性狀白色或者類白色固體粉末，熔點243~246。敵球素現有工業化生產有以下幾種方法① 以3， 4-二羥基硝基苯為原料3， 4-二羥基硝基苯3-羥基-4-癸氧基硝基苯 3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯_^3-乙氧基-4-癸氧基苯胺 3-乙氧基-4-癸氧基苯胺甲叉丙二酸二乙酯25o^:敵球素。② 以鄰羥基苯乙醚為原料 鄰羥基苯乙醚^>3-乙氧基-4-羥基硝基^^3-羥基-4-癸氧基硝基苯_^3-乙氧基_4_癸氧基苯胺^一3-乙氧基-4-癸氧基苯胺甲叉丙二酸二乙酯，一 6-癸氧基-7-乙氧基-4氯喹啉-3-羧酸乙酯^^ 6-癸氧基-7-乙氧基-4-羚基喹啉-3-羧酯乙酯(成品)在方法①中，由於3， 4-二羥基硝基苯國內沒有生產，進口成本非常高，關 環是在25(TC用二苯醚作溶劑，存在環境汙染大，收率較低(只有50%)的缺陷。在方法②中，以鄰羥基苯乙醚為原料，雖然苯乙醚在國內有生產，但成本 較高，需20萬/噸，此法生產出成品成本較高，沒有市場競爭力。

發明內容
本發明的目的是提供一種敵球素的製備方法，它以廉價的鄰苯二酚為原料， 經乙基化硝化、關環等步驟獲得質量好，成本低的成品。本發明的製備步驟如下，以下所述原料份數是按重量計 第一步二乙氧基化反應，將20份水，20份片鹼，ll份鄰苯二酚加入到反應 釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完畢後回流反應3小時，冷卻後分層，分 去水層，得油層為化合物DEC16.6份；第二步硝化反應，將16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反應釜中，降 溫至10度以下，慢慢滴加11份65%硝酸，反應完畢後放料離心，得到化合物 NEC8.6份，母液蒸餾回收冰乙酸；第三步鹼解，將8.6份化合物NEC， 35份乙二醇單甲醚，25份水和10份氫 氧化鉀投入反應釜，加熱回流反應30小時，冷卻至20度，放料離心，得到IO 份化合物紅K,母液蒸餾回收乙二醇單甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，將10份化合物紅K， 20份溴癸烷和50份無水乙醇加入到 反應釜中，加熱回流反應24小時，趁熱過濾除去廢鹽KBr，冷卻至20度結晶， 放料離心，得到3.23份化合物紅A，母液蒸餾回收乙醇；第五步還原，將40份甲醇和3.23份化合物紅A投入高壓反應釜中，通入氫 氣，還原反應結束後，蒸餾回收溶劑甲醇，殘留物為11.5份化合物氨基物； 第六步縮合，將11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反應釜中，加熱 至80度反應4小時，蒸餾除去反應生成的乙醇，得到殘留物為化合物縮合物16 份；第七步關環，將16份化合物縮合物投入反應釜中，緩慢滴加50份三氯氧磷， 滴加完畢後回流反應3小時，冷卻後減壓蒸餾回收過量的三氯氧磷，然後緩慢 加入200份水和10份30%氫氧化鈉溶液調節pH值至中性，攪拌2小時，放料 離心，得關環物粗品，粗品加入65份甲醇重結晶得到關環物精品16份；第八步水解，將16份關環物精品，165份冰乙酸，2份催化劑和4.5份氫氧化 鉀加入到反應釜中，加熱回流反應6小時，冷至室溫結晶，放料離心，得到成 品敵球素，母液蒸餾回收冰乙酸。本發明與現有生產工藝相比，棄用了價格昂貴且不易採購的原料3， 4-二羥 基硝基苯或鄰羥基苯乙醚，改用國內大量供應且價格低廉的易得化工原料片鹼、 鄰苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇單甲醚、氫氧化鉀、溴癸烷、 三氯氧磷、乙氧甲叉、氫氧化鈉，反應條件溫和，綜合成本比現有技術低50%。


圖1為本發明的工藝流程圖。
具體實施例方式下面舉例說明本發明的
具體實施例方式第一步二乙氧基化反應，將200kg水，200kg片鹼，110kg鄰苯二酚加入到反 應釜中，滴加385kg硫酸二乙酯；滴加完畢後回流反應3小時，冷卻後分層， 分去水層，油層為化合物DEC;第二步硝化反應，將166kg化合物DEC和600kg冰乙酸加入到反應釜中，降 溫至IO度以下，慢慢滴加110kg65y。硝酸，反應完畢後放料離心，得到化合物 NEC，母液蒸餾回收冰乙酸；第三步鹼解，將86kg化合物NEC, 350kg乙二醇單甲醚，250kg水和100kg 氫氧化鉀投入反應釜，加熱回流30小時，冷卻至20度，放料離心，得到化合 物紅K，母液蒸餾回收乙二醇單甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，將100kg化合物紅K， 200kg溴癸烷和500kg無水乙醇加入 到反應釜中，加熱回流24小時，趁熱過濾除去廢鹽KBr，冷卻至20度結晶， 放料離心，得到化合物紅A，母液蒸餾回收乙醇；第五步還原，將400kg甲醇和32.3kg化合物紅A投入高壓反應釜中，通入氫 氣約3立方米，還原反應結束後，蒸餾回收溶劑甲醇，殘留物為化合物氨基物。 第六步縮合，將115kg化合物氨基物和82kg乙氧甲叉投入反應釜中，加熱至 80度反應4小時，蒸餾除去反應生成的乙醇，得到殘留物為化合物縮合物；第七步關環，將160kg化合物縮合物投入反應釜中，緩慢滴加500kg三氯氧 磷，滴加完畢後回流反應3小時，冷卻後減壓蒸餾回收過量的三氯氧磷，然後 緩慢加入2000kg水和100kg30y。氫氧化鈉溶液調節pH值至中性，攪拌2小時， 放料離心，得關環物粗品，粗品加入650kg甲醇重結晶得到關環物精品；第八步水解，將160kg關環物精品，1650kg冰乙酸，20kg催化劑和45kg氫 氧化鉀加入到反應釜中，加熱回流反應6小時，冷卻至室溫結晶，放料離心， 得到成品敵球素，母液蒸餾回收冰乙酸。
權利要求
1. 一種敵球素的製備方法，其特徵是它以鄰苯二酚為原料，具體製備工藝步驟如下，以下所述原料份數是按重量計第一步二乙氧基化反應，將20份水，20份片鹼，11份鄰苯二酚加入到反應釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完畢後回流反應3小時，冷卻後分層，分去水層，得油層為化合物DEC16.6份；第二步硝化反應，將16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反應釜中，降溫至10度以下，慢慢滴加11份65％硝酸，反應完畢後放料離心，得到化合物NEC8.6份，母液蒸餾回收冰乙酸；第三步鹼解，將8.6份化合物NEC，35份乙二醇單甲醚，25份水和10份氫氧化鉀投入反應釜，加熱回流反應30小時，冷卻至20度，放料離心，得到10份化合物紅K，母液蒸餾回收乙二醇單甲醚和水的混合物；第四步癸氧基化，將10份化合物紅K，20份溴癸烷和50份無水乙醇加入到反應釜中，加熱回流反應24小時，趁熱過濾除去廢鹽KBr，冷卻至20度結晶，放料離心，得到3.23份化合物紅A，母液蒸餾回收乙醇；第五步還原，將40份甲醇和3.23份化合物紅A投入高壓反應釜中，通入氫氣，還原反應結束後，蒸餾回收溶劑甲醇，殘留物為11.5份化合物氨基物；第六步縮合，將11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反應釜中，加熱至80℃反應4小時，蒸餾除去反應生成的乙醇，得化合物縮合物16份；第七步關環，將16份化合物縮合物投入反應釜中，緩慢滴加50份三氯氧磷，滴加完畢後回流反應3小時，冷卻後減壓蒸餾回收過量的三氯氧磷，然後緩慢加入200份水和10份30％氫氧化鈉溶液調節pH值至中性，攪拌2小時，放料離心，得關環物粗品，粗品加入65份甲醇重結晶得到關環物精品16份；第八步水解，將16份關環物精品，165份冰乙酸，2份催化劑和4.5份氫氧化鉀加入到反應釜中，加熱回流反應6小時，冷至室溫結晶，放料離心，得到成品敵球素，母液蒸餾回收冰乙酸。
全文摘要
本發明公開了一種敵球素的製備方法，它以廉價的鄰苯二酚為原料，二乙氧基化反應、硝化反應、鹼解、癸氧基化、還原、縮合、關環、水解獲得質量好，成本低的成品敵球素。本發明與現有生產工藝相比，棄用了價格昂貴且不易採購的原料3，4-二羥基硝基苯或鄰羥基苯乙醚，改用國內大量供應且價格低廉的易得化工原料片鹼、鄰苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇單甲醚、氫氧化鉀、溴癸烷、三氯氧磷、乙氧甲叉、氫氧化鈉等，反應條件溫和，綜合成本比現有技術低50％。
文檔編號C07D215/56GK101239946SQ20071001978
公開日2008年8月13日 申請日期2007年2月10日 優先權日2007年2月10日
發明者凌青雲 申請人:凌青雲