尼泰達尼的製備方法

2023-12-02 23:04:16 3

尼泰達尼的製備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種尼泰達尼(Nintedanib，I)的製備方法，其製備步驟包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)與原苯甲酸三甲酯發生縮合反應得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)與N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺(IV)在縛酸劑的作用下發生取代反應生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次經還原和環合反應製得尼泰達尼(I)。該製備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
【專利說明】尼泰達尼的製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備【技術領域】，特別涉及一種 用於治療特發性肺纖維化的藥物尼泰達尼的製備方法。

【背景技術】
[0002] 尼泰達尼（Nintedanib)是由德國勃林格殷格翰公司炬Oe虹inger Inge化eim)開 發的一種口服H聯血管激酶抑制劑，可同時阻斷H種生長因子受體；血管內皮生長因子受 體、血小板源性生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體。該些受體的阻斷，可能導致血管 生成的抑制，從而在抑制腫瘤生長中起著關鍵作用。該藥於2014年7月被美國FDA首次 授予"突破性治療藥物"的地位，用於治療特發性肺纖維化，其己焼賴酸鹽製劑的商品名為 Vargatef。因該藥還不具有標準的中文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為"尼泰達尼"。 [000引尼泰達尼（Nintedanib)的化學名為；（Z)-{l-[4-(N-((4-甲基脈嗦-1-基）-甲基 撰基）-N-甲基-氨基）苯氨基]-1-苯基-亞甲基} -2-氧代-2, 3-二氨-IH-剛巧-6-駿 酸甲醋（I)，其結構式為：

【權利要求】
1. 一種尼泰達尼（Nintedanib，I)的製備方法，
其製備步驟包括：4_(乙酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯發 生縮合反應得到（E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲 酯，（E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯與N-(4-氨 基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯胺在縛酸劑的作用下發生取代反應生 成⑵-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯胺基苯胺）苯亞甲基]乙酸R 酯-2-基}-3_硝基苯甲酸甲酯，（Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯胺基 苯胺）苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}_3_硝基苯甲酸甲酯依次經還原和環合反應製得尼泰 達尼，其中原料4-(乙酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯中的R為甲基、乙基、1-10個碳原 子的脂肪烴基、苯基或苄基。
2. 如權利要求1所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述縮合反應的原料4-(乙 酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯的投料摩爾比為：1 : 1-10。
3. 如權利要求1所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述取代反應的原料 (E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和N-(4-氨基苯 基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯胺的投料摩爾比為1 : 0.5-1.5。
4. 如權利要求1所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述取代反應的縛酸劑為三 乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰或叔丁醇鉀。
5. 如權利要求1所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述取代反應的溫度為50? KKTC。
6. 如權利要求1所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述還原反應的還原劑為鐵 粉、錫粉、鋅粉、鋁粉、水合肼、保險粉、氯化亞錫、硫化鈉或氫氣。
7. 如權利要求6所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述還原反應的還原劑為氫 氣時，使用的催化劑為鈀炭、鉬炭、氫氧化鈀炭或雷尼鎳。
8. 如權利要求1所述尼泰達尼的製備方法，其特徵在於：所述環合反應的溫度為50? 150。。。
【文檔編號】C07D209/34GK104262232SQ201410455826
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月9日 優先權日:2014年9月9日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農