一種川芎嗪衍生物的製作方法

2023-12-02 20:07:16 1

專利名稱：一種川芎嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類經化學合成得到的一種川芎嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方法、藥物組合物及作為有效成分在製備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死、冠心病、與血栓有關的心律失常等藥物方面的用途。
背景技術：
全球每年腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死等與血栓形成有關的疾病奪走上千萬人的生命。心腦血管疾病已成為嚴重影響人們健康和生命的頭號大敵。四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)，又名川芎嗪(Ligustrazine)，是我國學者從傘形科藁本屬植物川芎(Ligusticum wallichii)中分離提純出的生物鹼單體，是川芎的有效成分之一。亦可從枯草桿菌的代謝產物、黑麥草和波斯樹脂中分離得到。現代藥理學研究證明它具有擴張血管、增加冠脈血流及腦血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性、降低血壓、改善心肌耐缺氧能力等。臨床用於冠心病、心絞痛、脈管炎和急性閉塞性血管疾病，如腦供血不足、腦血栓、腦動脈梗塞、腦動脈硬化等的治療，療效肯定。近年來臨床應用有所拓展，對心肌梗塞、再灌注心律失常、偏頭痛、高血脂、肺心病、心力衰竭、腎功能衰竭等有一定療效，用藥劑量自40mg至2000mg，很少有不良反應發生，說明川芎嗪安全範圍極大。但在應用中發現川芎嗪具有代謝快、半衰期短、生物利用度低等缺點， 且療效並不令人滿意，長期使用，有引起血清球蛋白減少，血清肌酣、血糖增加等慢性毒性作用的可能。2-羥甲基-3，5，6_三甲基吡嗪為川芎嗪的體內代謝產物，該代謝產物亦具有抗凝作用及其它血管活性，為一優良的先導化合物，通過結構修飾合成它的衍生物，期望尋找到更好的抗血栓藥物。

發明內容
本發明的一個目的在於，公開了一種川芎嗪衍生物，2-羥甲基-3，5，6_三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的在於，公開了 2-羥甲基-3，5，6_三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受鹽的合成方法。本發明的再一個目的在於，公開了以2-羥甲基-3，5，6_三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物。本發明還有一個目的在於，公開了 2-羥甲基-3，5，6_三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽作為抗血栓藥物方面的應用，特別是用於製備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、 心肌梗死等藥物方面的用途。本發明涉及通式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.具有式I結構的一種川芎嗪衍生物的化合物或其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1中所述的化合物，具有代表性的化合物為 (3，5，6_三甲基吡嗪-2-基)甲醇硝酸酯4_((硝醯氧基)甲基)苯甲酸(3，5，6_三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯3-甲基-1，2，5-惡二唑-2-氧化物-4-甲酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯4-((3，5，6_三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(3-硝醯氧甲基)苯酚酯2-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-2-氧代乙醇硝酸酯3-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-3-氧代丙醇硝酸酯吡啶-3-甲酸4- ((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁醇酯3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)丙烯酸4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁醇酯
3.如權利要求1，2中所述化合物的藥學上可接受的鹽，是指權利要求1，2中所述的化合物與有機酸、無機酸反應生成的鹽。
4.本發明式I化合物的製備方法； (1)當R為NO2，其特徵在於2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪㈧在乙酸酐存在下與硝酸反應得到產物。用反應式表示如下
5.一種抗血栓藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1-3的式I化合物及一種或多種藥用賦形劑。
6.權利要求5所述的藥物組合物，包括各種固體口服製劑、液體口服製劑、注射劑。
7.權利要求1-3中式I化合物在用於製備抗血栓藥物方面的應用。
8.如權利要求7所述的應用，在用於製備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死、冠心病、與血栓有關的心律失常藥物方面的用途。
全文摘要
本發明涉及抗血栓相關的藥物領域，提供了具有式(I)結構的一種川芎嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，本發明還提供了衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方法、藥物組合物及作為有效成分在製備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死、冠心病、與血栓有關的心律失常藥物方面的用途。
文檔編號A61K31/4965GK102241636SQ20111012232
公開日2011年11月16日 申請日期2011年5月12日 優先權日2011年5月12日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:天津澤普瑞醫藥科技有限公司