特比萘芬鹽酸鹽的製備方法
2023-12-08 08:16:36 2
專利名稱：特比萘芬鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成的技術領域，具體而言，本發明涉及一種特比萘芬鹽酸鹽的 製備方法。特比萘芬鹽酸鹽((E) -N- (6，6- 二甲基-2-庚烯_4_炔)_N_甲基萘甲胺鹽酸 鹽)為丙烯胺類廣譜抗真菌藥物，用於治療敏感真菌所致的手癬、足癬、體癬、股癬及花紋 斑癬等。能特異性地幹擾真菌固醇的早期生物合成，選擇性地抑制真菌的角鯊烯環氧化酶 的活性，使真菌細胞膜形成過程中的角鯊烯環氧化反應受阻，從而達到殺滅或抑制真菌的 作用。特比萘芬鹽酸鹽具有較大的市場需求，人們渴望擁有一種簡單、高產、經濟的方 法，可以很容易地大規模生產。現有技術中有多種製備特比萘芬鹽酸鹽的方法，均以N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽為 起始原料與不同的側鏈縮合製得。側鏈主要包括炔烴(Tetra. Lett. 1979，34，3145)、醛(CA Patent 1157023)、滷代烴(US Patent5817875 ；Syn. Lett. 1995,931 ；Tetra. Lett. 1996, 37 (1)，57)。以上方法原料難得，或者反應條件苛刻，或者催化劑昂貴，均不適應工業化生產。目前較為常用的側鏈是1-滷代-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(US Patent4755534 ； 中國藥科大學學報，2001，32(1)，8 ;CN 1139198 ；CN 200410088752)。以上方法中 1_ 溴 _6， 6- 二甲基-2-庚烯-4-炔價格較高，或反應溫度過高，反應時間過長，均有一定的局限性。在本發明中，我們選用價廉易得的1-氯_6，6- 二甲基-2-庚烯-4-炔作為起始原 料，以碘化鈉(或碘化鉀)作催化劑，室溫下與N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽反應。經試驗，本 方法成本低，反應完全，反應時間大大縮短，完全能夠工業化大生產。
發明內容
本發明涉及特比萘芬鹽酸鹽的製備方法。具體說本發明涉及式(I )所表示的特 比萘芬鹽酸鹽的製備 本發明的特比萘芬鹽酸鹽的製備工藝為將一定量的催化劑溶於有機溶劑中，加入1-氯-6，6- 二甲基-2-庚烯-4-炔，再 依次加入鹼、N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，於10°C -40°C進行縮合，所得產物在醇的體系中用 氯化氫成鹽得特比萘芬鹽酸鹽，通過醇水混合液重結晶得到合格產品。
背景技術：
所述的催化劑如碘化鈉、碘化鉀。其用量為0. 05-0. 5 (催化劑與N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的摩爾比)，優選的摩爾比用量為0. 1-0. 2。所述的鹼如Na2CO3、NaHC03、K2CO3或KHCO3以及有機鹼吡啶、三乙胺或乙醇胺等，優
選的鹼為Na2CO3。所述的醇為C1-Cki的直鏈或支鏈的醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等，優選的醇為乙醇。所述的有機溶劑為C1-Cki的直鏈或支鏈的醇、四氫呋喃、N, N-二甲基甲醯胺，丙 酮、二甲基亞碸或二氧六環等，優選的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺。所述的反應的溫度為10°C -40°C，優選的溫度是20°C -30°C。因此本發明提供了一種簡單有效的特比萘芬鹽酸鹽的製備方法。本方法原料價廉 易得，反應完全，反應時間大大縮短，完全能夠工業化大生產。採用上述工藝製備的特比萘芬鹽酸鹽，含量高，收率高，可用於生產相應的製劑。下面結合具體實例對本發明作進一步描述。
具體實施例方式實施例室溫下，將650ml N，N_ 二甲基甲醯胺加入到1000ml三口瓶中，加入7. 5克(0. 05 摩爾)碘化鈉，攪拌溶解，滴加78. 5克(0. 5摩爾)1-氯-6，6- 二甲基-2-庚烯-4-炔，反 應1小時。向反應液中依次加入106克(1摩爾)Na2C03、104克(0.5摩爾)N-甲基-1-萘 甲胺鹽酸鹽，20°C -30°C反應4小時。過濾除去反應液中的固體，濃縮的褐色液體，加入600ml乙酸乙酯，混合均勻，以 適量水洗滌，分去水層，有機層乾燥，濃縮得140克褐色液體。用500ml無水乙醇，攪拌下， 向反應液中通入適量乾燥的氯化氫，室溫攪拌半小時，濃縮得200克黃色固體。固體用適量30% (體積比)乙醇水溶液，加熱溶解，冷卻析晶，過濾，乾燥得白色固 體140克，收率85. 4%0
權利要求
一種特比萘芬鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於將一定量的催化劑溶於有機溶劑中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入鹼、N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，於10℃-40℃進行縮合，所得產物在醇的體系中用氯化氫成鹽得特比萘芬鹽酸鹽，通過醇水混合液重結晶得到合格產品。
2.根據權利要求1，所述的催化劑如碘化鈉、碘化鉀，其用量為0.05-0.5(催化劑與 N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽的摩爾比)，優選的摩爾比用量為0. 1-0. 2。
3.根據權利要求1，所述的有機溶劑為C1-Cki的直鏈或支鏈的醇、四氫呋喃、N，N-二甲 基甲醯胺，丙酮、二甲基亞碸或二氧六環等，優選的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺。
4.根據權利要求1，所述的鹼如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3以及有機鹼吡啶、三乙胺 或乙醇胺等，優選的鹼為Na2C03。
5.根據權利要求1，所述的醇為C1-Cltl的直鏈或支鏈的醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等，優 選的醇為乙醇。
全文摘要
本發明涉及特比萘芬鹽酸鹽的製備方法。將一定量的催化劑碘化鈉(或碘化鉀)溶於有機溶劑中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入鹼、N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，於10℃-40℃進行縮合，所得產物在醇的體系中用氯化氫成鹽得特比萘芬鹽酸鹽，通過醇水混合液重結晶得到合格產品。本方法原料價廉易得，反應完全，反應時間大大縮短，完全能夠工業化大生產。
文檔編號A61P31/10GK101870655SQ20091013096
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月21日 優先權日2009年4月21日
發明者侯鵬, 周津梅, 宋志濤, 張培龍, 李玉寬, 石和鵬 申請人:揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司