頭孢替安鹽化合物及其製成的藥物組合物的製作方法

2023-12-08 07:37:21 2

專利名稱：：頭孢替安鹽化合物及其製成的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種頭孢替安或其鹽的純化方法，更具體地說，涉及一種通過結晶頭孢替安或其鹽粗品製備高純度鹽酸頭孢替安的方法，還涉及根據本發明的純化方法製備得到的產品，特別是純的鹽酸頭孢替安，以及包含所述產品的藥物組合物。
背景技術：
：頭孢替安，中文異名頭孢噻乙胺唑，英文名Cefotiam，為第二代殺菌性頭孢菌素類廣譜抗生素，對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較強，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機制為與細菌細胞膜上的青黴素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶醯化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最後溶解和死亡。鹽酸頭孢替安，即頭孢替安二鹽酸鹽，化學名為(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙醯基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-卜氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，為臨床上應用較廣泛的頭孢菌素，其結構式為由於鹽酸頭孢替安在存放過程中，特別是在高溫(〉50°C)的條件下，往往發生降解和聚合反應，從而導致藥物活性成分含量降低，色澤加強，聚合物雜質含量升高。另外，過期的鹽酸頭孢替安，由於存放時間過長，也常常是藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。而且，在某些情況下，由於生產工藝控制不當，所得到的頭孢替安或其鹽中聚合物含量特別高。而聚合物含量高時，易使人體產生過敏反應。為了確保人體用藥安全，國家標準規定，鹽酸頭孢替安，要求頭孢替安的含量不低於83.2%，聚合物的含量不高於0.5%，其色澤不高於6號色。所以，對於這類雜質殘留或雜質含量高的頭孢替安或其鹽，有必要進一步純化，得到純度高的鹽酸頭孢替安晶體。本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現通過對其進行酸鹼調節，並進行溫度控制，可以使其含有的高分子聚合物雜質從中析出，達到了純化的目的，解決了現有技術中長期以來存在的純度偏低、雜質含量高、產品色級高等問題，從而完成了本發明。
發明內容本發明的目的在於提供一種頭孢替安或其鹽的純化方法，其包括如下步驟1).將頭孢替安或其鹽粗品加入水中，任選地加入酸使其溶解，得到頭孢替安或其鹽的水溶液；2).用鹼或酸調節上述水溶液的pH為2.0-3.0，有沉澱析出；3).過濾除去沉澱，用鹼調節濾液的pH為3.5-5.0，控制溫度0-2(TC，攪拌或靜置，晶體析出。根據本發明的純化方法，所述的酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、異辛酸鈉、氨水、三乙胺或正丁胺。在步驟l)和2)中所採用的酸可以相同或不同，在步驟2)和3)中所採用的鹼也可以相同或不同，比如，當在步驟l)中採用鹽酸時，在步驟2)中可以採用鹽酸或其它的酸。在本發明的一個實施方案中，在步驟2)中用鹼或酸調節的pH為2.2-2.8。在本發明的一個實施方案中，在步驟3)中，用鹼調節pH值為4.0-4.8，優選為4.3-4.5;所述的溫度優選為0-l(TC，更優選為2-8'C，攪拌或靜置的時間優選為4-IO小時，並且，在攪拌或靜置後，任選地過濾、用無水乙醇洗漆或乾燥。在本發明的一個實施方案純化方法中，步驟l)中得到的頭孢替安或其鹽的水溶液的濃度為10%-70%，優選30%_50%，更優選40%。在本發明的純化方法中，為了得到色澤好的頭孢替安鹽酸鹽晶體，優選在純化過程中，過濾除去沉澱後，加入活性炭進行脫色，活性炭的用量為溶液總體積的O.1-0.5%(g/ml)，優選為O.2-0.4%(g/ml)。在本發明中，所述的酸的加入方式優選地採用在攪拌下滴加的方式；所述鹼的加入方式也優選地採用在攪拌下滴加的方式。在步驟l)中配製水溶液時，通常在0-30。C溫度下進行，優選溫度為2(TC以下。在本發明中，在步驟2)中用酸鹼調節pH之前，可以將步驟l)中得到的水溶液冷卻至0-2(TC，優選0-10°C，更優選5"，優選地採用冷水。在本發明的純化方法中，當步驟l)中"任選地加入酸使其溶解"是指當所採用頭孢替安或其鹽粗品能直接溶解時，可以不加入酸；但當所採用頭孢替安或其鹽粗品不能直接溶解時，需要加入酸使其溶解，比如對於頭孢替安粗品，就需要加入酸使其溶解，對於鹽酸頭孢替安粗品，可以不加入酸直接溶解。當需要加入酸時，加入酸的用量沒有特別地限制，只要能使所述頭孢替安或其鹽粗品溶解即可。在本發明的純化方法中，所用的水優選為純化水、蒸餾水或去離子水。本發明還提供根據本發明的純化方法純化得到的產品，其為高純度的鹽酸頭孢替安晶體。在本發明的一個實施方案中，將按照本發明的純化方法純化得到的鹽酸頭孢替安晶體製成各種藥用劑型，優選粉針劑，以頭孢替安計，每瓶粉針劑含鹽酸頭孢替安0.25-2.Og。在本發明的一個實施方案中，所述鹽酸頭孢替安的粉針劑是按照如下方法製備的將純化的鹽酸頭孢替安過60-100目篩(優選70-90目篩，更優選80目篩)粉碎，與無菌的無水碳酸鈉混合，在無菌室內ioo級潔淨條件無菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用鹽酸頭孢替安粉針劑。其中，純化的鹽酸頭孢替安與無菌的無水碳酸鈉的重量比可以為4:1-6:1，優選5:1。本發明還提供一種藥物組合物，其包含根據本發明的頭孢替安或其鹽的純化方法純化得到的產品，即包含高純度的鹽酸頭孢替安晶體。在本發明中，所述頭孢替安或其鹽粗品為包含高分子聚合物雜質的不純的頭孢替安或其鹽，其中高分子聚合物雜質含量比較高，比如高於1%。其可以為過期的或從市面上回收來的頭孢替安或其鹽物質。所述高分子聚合物雜質為頭孢替安或其鹽在製備和存放過程中所產生的頭孢替安二聚物、三聚物和多聚物等聚合物的混合物。在本發明中，所述頭孢替安的鹽是指頭孢替安二鹽酸鹽，即鹽酸頭孢替安。在本發明中，如果沒有特別地提及，所採用的裝置、儀器、原料、物質、用量、方法、時間、溫度及其它條件等都為本領域眾所周知的，或者是本領域技術人員根據本申請的描述結合現有技術可以獲得的。本發明的純化方法具有如下優點(1)本發明的方法在純化過程中，採用了特定的酸鹼調節，並對溫度進行控制，特別有利於高分子聚合物雜質的析出，尤其適用於聚合物雜質含量高的頭孢替安或其鹽或其頭孢替安藥物製劑的純化；(2)本發明的方法操作簡單、準確、快速、重複性好；(3)本發明的方法純化得到的頭孢替安或其鹽的晶體純度高、高分子聚合物含量相當低、色澤好；(4)本發明的方法純化得到的頭孢替安或其鹽及採用其製備得到的劑型穩定性好、有效期更長，提高了臨床用藥的安全性。具體實施方式本發明將採用如下具體實施例進行詳細描述，應當理解，這些實施例僅僅是用於闡述的目的，而並不以任何方式限制本發明的保護範圍。本領域技術人員在本說明書的教導下，可以在不違背本發明的精神和主旨下，對本發明的實施方案作出多種修飾或改變，這些都將包括在本發明的範圍內。如下實施例中所採用的高效液相色譜法和分子排阻色譜法是按照2005年藥典第二部，附錄VD和附錄VH的有關條件進行測定的。實施例1鹽酸頭孢替安粗品(江蘇九壽堂生物製品有限公司生產，批號20080611)，高效液相色譜法測得頭孢替安的含量為76.8%，分子排阻色譜法測定高分子聚合物含量為6.3%。1).將上述鹽酸頭孢替安粗品100g加入300ml水中，攪拌使其溶解，得到鹽酸頭孢替安的水溶液；2).用冷水將該水溶液冷卻至0°C，在攪拌條件下，向鹽酸頭孢替安水溶液中滴加2mol/L的氫氧化鈉溶液，調節pH至2.0，開始析出白色沉澱；3).過濾除去沉澱，得到濾液；然後，將得到的濾液用冷水冷卻至0°C，攪拌下繼續滴加2mol/L的氫氧化鈉溶液，調節pH至3.5，鹽酸頭孢替安晶體析出，保持(TC溫度下靜置6小時，過濾、無水乙醇洗滌、真空乾燥，得到鹽酸頭孢替安晶體88.4g，頭孢替安含量為86.7%，高分子聚合物0.05%。實施例2頭孢替安粗品(江蘇九壽堂生物製品有限公司生產，批號20080523)，高效液相色譜法測得頭孢替安的含量為90.1%，分子排阻色譜法測定高分子聚合物含量為8.6%。1).將上述頭孢替安粗品100g加入500ml水中，邊攪拌邊滴加鹽酸溶液使其溶解，得到頭孢替安鹽酸鹽水溶液；2).用冷水將該水溶液冷卻至5°C，在攪拌條件下，滴加20%的氨水，調節pH至3.0，開始析出白色沉澱；3).過濾除去沉澱，得到濾液，然後加入1.5g活性炭，攪拌脫色30分鐘，過濾脫碳，得到濾液，濾液冷卻溫度至5'C，攪拌下繼續滴加20%的氨水，調節pH至5.0，頭孢替安鹽酸鹽晶體析出，保持在5"C溫度下靜置4小時，過濾、無水乙醇洗滌、真空乾燥，得到鹽酸頭孢替安晶體87.2g，頭孢替安含量為98.9%，高分子聚合物0.07%。鹽酸頭孢替安粉針劑(上海新先鋒藥業有限公司生產，批號20080912)，高效液相色譜法測得頭孢替安的含量為78.3%,分子排阻色譜法測定高分子聚合物含量為5.9%。l).將上述鹽酸頭孢替安粉針劑粗品100g加入400ml水中，攪拌使其溶解,得到鹽酸頭孢替安的水溶液；2).用冷水將該水溶液冷卻至約15°C，在攪拌條件下，向鹽酸頭孢替安水溶液中滴加1.5mol/L的乙酸鈉溶液，調節pH至2.7，開始析出白色沉澱；3)過濾除去沉澱，得到濾液；然後將得到的濾液用冷水冷卻至約8°C，攪拌下繼續滴加1.5mol/L的乙酸鈉溶液，調節pH至4.3，鹽酸頭孢替安晶體析出，保持約8。C溫度下靜置5小時，過濾、無水乙醇洗滌、真空乾燥，得到鹽酸頭孢替安晶體88.6g，頭孢替安含量為87.1%，高分子聚合物0.04%。實施例4鹽酸頭孢替安粉針劑(上海新先鋒藥業有限公司生產，批號20080912)，高效液相色譜法測得頭孢替安的含量為74.4%，分子排阻色譜法測定高分子聚合物含量為6.5%。1).將上述鹽酸頭孢替安粉針劑粗品140g加入700ml水中，攪拌使鹽酸頭孢替安和輔料碳酸鈉溶解，得到鹽酸頭孢替安的水溶液；2).用冷水將該水溶液冷卻至約2°C,在攪拌條件下，向鹽酸頭孢替安水溶液中滴加8mol/L的異辛酸鈉溶液，調節pH至2.6，開始析出白色沉澱；3)過濾除去沉澱，得到濾液；然後將得到的濾液用冷水冷卻至約1(TC,攪拌下繼續滴加8mol/L的異辛酸鈉溶液，調節pH至4.7，鹽酸頭孢替安晶體析出，保持約10。C溫度下靜置4小時，過濾、無水乙醇洗滌、真空乾燥，得到鹽酸頭孢替安晶體83.7g，頭孢替安含量為86.4°/。，高分子聚合物0.05%。將實施例1純化的鹽酸頭孢替安晶體50g過60目篩粉碎，和10g無菌的無水碳酸鈉粉末混合，在無菌室內100級條件無菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用鹽酸頭孢替安粉針，每瓶含鹽酸頭孢替安以頭孢替安計0.25g。實施例6將實施例2純化的鹽酸頭孢替安晶體50g過80目篩粉碎，和10g無菌的無水碳酸鈉粉末混合，在無菌室內100級條件無菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用鹽酸頭孢替安粉針，每瓶含鹽酸頭孢替安以頭孢替安計0.5g。實施例7將實施例3純化的鹽酸頭孢替安晶體60g過100目篩粉碎，和12g無菌的無水碳酸鈉粉末混合，在無菌室內100級條件無菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用鹽酸頭孢替安粉針，每瓶含鹽酸頭孢替安以頭孢替安計l.Og。實施例8將實施例4純化的鹽酸頭孢替安晶體60g過60目篩粉碎，和12g無菌的無水碳酸鈉粉末混合，在無菌室內100級條件無菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用鹽酸頭孢替安粉針，每瓶含鹽酸頭孢替安以頭孢替安計2.0g。穩定性試驗將以上各實施例製備的樣品與上市的鹽酸頭孢替安粉針劑(上海新先鋒藥業有限公司生產，批號20080517，規格1.0g/瓶)在高溫60。C、光照4500Lx條件下放置IO天進行影響因素試驗考察，結果見表1;在高溫40"C、相對溼度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結果見表2;在高溫25'C、相對溼度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質量指標的變化，結果見表3。表1影響因素結果時間樣品性狀酸度澄明度有，，質，，10天高溫60。C10天光照4500Lx!5S999957o87cScSc5cSrj定定定定定規規規規規合合合合合符符符符符23431末末末末末粉粉粉粉粉色色色色色白白白白白67例例例例制實實實實，天o定定定定定定定定定定見見見見見:V:、>Lfcf二、一.nvln..sIn./i一/-二-/一合合合合合l入符符符符符一\,一乂fe-g化化化化化白白白白白6A4.j9999967o98233346700____Jj例例例例制錢錢$^78449899899999781oo1見見見見現n合合合合符符符符符ivSuScs1一1/一\-一1/44^1fe-粉粉粉粉粉色色色色色白白白白白67伊伊伊伊制實實實實^tableseeoriginaldocumentpage10由以上結果發現加速3月、6月，長期12月、18月時上市的鹽酸頭孢替安粉針澄明度不符合規定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關物質升高；而本發明製備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，復溶良好，澄明度、pH值、含量和有關物質也沒有明顯的變化。說明本發明製備的樣品長期貯存質量穩定性更好。安全性試驗異常毒性檢查依據2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發明製備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的小鼠體內，結果小鼠在48小時內均沒有死亡現象，說明本品異常毒性符合規定。熱源檢查依據2005版藥典附錄XID熱源法進行檢查，結果符合規定。5.1符合規定5.2符合規定5.2符合規定4.4不符合規定0.2998.60.3299.40.3299.22.6797.2999999o3432JjJ7;定定定定^見見見見±2;±31九先先&口合合合合F符符符符MiUTSii4粉粉粉粉粉色色色色色白白白白白678例例例例制i實實實，月末末末末粉粉粉粉色色色色白白白白6700，，例例例制實實實，權利要求1.一種頭孢替安化合物或其鹽的純化方法，其包括如下步驟1).將頭孢替安或其鹽粗品加入水中，任選地加入酸使其溶解，得到頭孢替安鹽的水溶液；2)用鹼或酸調節上述水溶液的pH為2.0～3.0，有沉澱析出；3).過濾除去沉澱，用鹼調節濾液的pH為3.5～5.0，控制溫度0～20℃，攪拌或靜置，晶體析出。2.根據權利要求1所述的純化方法，其特徵在於所述的酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、異辛酸鈉、氨水、三乙胺或正丁胺。3.根據權利要求1所述的純化方法，其特徵在於在步驟3)中，用鹼調節pH值為4.0-4.8，所述的溫度為0-10。C。4.根據權利要求1所述的純化方法，其特徵在於步驟l)中得到的頭孢替安或其鹽的水溶液的濃度為10%-70%。5.根據權利要求4所述的純化方法，其特徵在於所述頭孢替安或其鹽的水溶液的濃度為30%-50%。6.根據權利要求1-5中任一項所述的頭孢替安或其鹽的純化方法純化得到的產品，其為高純度的頭孢替安或其鹽的晶體。7.根據權利要求6的產品，其為鹽酸頭孢替安晶體。8.根據權利要求6或7的產品，其在藥物應用中的劑型為粉針劑的形式，以頭孢替安計，每瓶含鹽酸頭孢替安0.25~2.0g。9.根據權利要求8的產品，將純化的鹽酸頭孢替安過60100目篩粉碎，與無菌的無水碳酸鈉混合，在無菌室內100級條件無菌分裝，壓塞，軋蓋，得注射用鹽酸頭孢替安粉針劑。10.藥物組合物，其包含根據權利要求1-5中任一項所述的頭孢替安或其鹽的純化方法純化得到的產品。全文摘要本發明涉及一種通過結晶頭孢替安或其鹽粗品製備高純度鹽酸頭孢替安化合物，還涉及按照本發明的純化方法製備得到的產品，特別是純的鹽酸頭孢替安，以及包含所述產品的藥物組合物。文檔編號A61P31/00GK101544662SQ20091001512公開日2009年9月30日申請日期2009年5月12日優先權日2009年5月12日發明者陶靈剛申請人:海南數爾藥物研究有限公司