七元環多羥基硝酮及其製備方法和應用的製作方法

2023-11-04 10:54:32 1

專利名稱：七元環多羥基硝酮及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種七元環多羥基硝酮的製備及其在七元環亞氨基糖合成中的應用。
背景技術：
糖苷酶參與了許多重要的與糖軛合物有關的生物反應過程，如腸內的消化、糖蛋白的合成與分解、溶酶體(lysosomal)的糖軛合物代謝等等，在生命體內扮演著重要角色，與許多疾病密切相關。亞氨基糖，又稱多羥基生物鹼、氮雜糖、亞胺糖等，是糖苷酶的有效抑制劑，在抗病毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有重要的藥理活性[(a)Winchester, B ; Fleet, G. W. J. Glycobiology 1992, 2, 199. (b) Stiitz, A. E.1minosugarsas Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond;Wiley-VCH:Weinheim, 1999. (c) Asano, N. ; Nash, R. J. ; Molyneux, R. J. ; Fleet, G. W. J. Tetrahedron : Asymmetry2000，11，1645. (d) Watson, A. A. ; Fleet, G. W. J. ; Asana，N. ; Molyneux, R. J. ; Nash, R.J.Phytochemistry 2001，56，265. (e)Compain,P. ;Martin 0.R.Curr. Top. Med.Chem. 2003, 3, 541. (f)Compain, P. et al.1minosugars:From Synthesis to TherapeuticApplications;Willey，2007]。已經有許多亞氨基糖被開發成藥物並且上市(如NBDNJ，Miglitol，MigluStat)。天然存在的亞氨基糖骨架中只含有五元環和六元環，因此尋找新的亞氨基糖骨架也是人們研究的重要方向。七元環亞氨基糖(多羥基氮雜環庚烷)由Paulsen於1967年首次合成[Paulsen, H. ;Todt, K. Chem. Ber. 1967，100，512. ]。30 年後，Wong 研究了它們的糖苷酶抑制作用，發現七元環亞氨基糖具有與五元環和六元環亞氨基糖相當的生物活性[Mori s-Varas, F. ; Qian, X. H. ; Wong, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1996，118，7647.]，引起人們極大重視。七元環亞氨基糖骨架的柔性使其能夠以更適合的構象與酶結合，這是其區別於五元環和六元環亞氨基糖的重要特徵。近年來對七元環亞氨基糖的研究逐漸增多，特別是增加分子多樣性的研究。例如，在多羥基氮雜環庚烷環上氮原子的a位增加一個輕甲基以模擬單糖結構[Li，H.Q. ;Bleriot, Y. ;Chantereau, C. ;Mallet, J. M. ; Sollogoub, M. ; Zhang, Y. M. ; Rodri guez-Garci a, E. ; Vogel, P. ; Jimenez-Barbero, J. ; Sinay, P. Org. Biomol. Chem. 2004，2，1492.]，將輕甲基移至氣原子 & 位得到七元環的1-氮雜糖[(a)Li, H. Q. ;Zhang，Y.M. ;Vogel, P. ; Sinay5 P. ；Bleriot, Y.Chem.Commun 2007，183. (b)Deschamp，J. ;Mondon,M. ;Nakagawa,S. ;Kato，A. ;Alonzi, D. S. ; Butters, T. D. ; Zhang, Y. M. ; Sollogoub, M. ;Bleriot, Y. Bioorg. Med.Chem. 2012，20，641.]，用氨基或者乙醯氨基取代多羥基氮雜環庚烷的羥基[(a)Li，H.Q. ; Bleriot, Y. ; Mallet, J. M. ; Rodriguez-Garciaj E. ; Vogel, P. ; Zhang, Y. M. ; Sinav,P. Tetrahedron-Asymmetry 2005，16，313. (b)Marcelo, F. ;He, Y. ; Yuzwa, S. A. ;Nieto，L ; Jimenez-Barbero, J. ; Sollogoub, M. ; Vocadlo, D. J. ;Davies, G. D. ;Bleriot, Y. J. Am. Chem.Soc. 2009，131，5390.]，或者將多羥基氮雜環庚烷置於並環[(a)BandejO. P. ; Jadhav, V.H. ; Puranik, V. G. ; Dhavale, D. D. Tetrahedron-Asymmetry 2007，18，1176. (b)Markad, S.D. ; Karan jule, N. S. ; Sharma, T. ; Sabharwal, S. G. ; Puranik, V. G. ; Dhavale, D. D. Org.Biomol. Chem. 2006，4，2549.]以及橋環[Chagnault, V. ; Compain, P. ; Lewinski, K. ; Ikeda，K. ; Asano，N. ;Martin, 0. R. J. Org. Chem. 2009，74，3179.]體系中。但是目前對七兀環亞氨基糖的合成多為基於目標產物的策略，用繁瑣冗長的路線僅能製備數量有限的化合物，且不能通過簡單的修飾得到結構相似的化合物，不利於化合物庫的構建以及構效關係研究。多羥基環狀硝酮是製備亞氨基糖的有效中間體之一。其中，五元環多羥基硝酮在多羥基吡咯烷、多羥基吡咯裡西啶類生物鹼的合成中有廣泛應用[(a)ReVuelta，J. ;Cicchi, S. ; Goti, A. ; Brandi, A. Synthesis 2007, 485. (b) Brandi, A. ; Cardona, F. ; Cicchi, S.;Cordero, F. M. ; Goti, A. Chem. -Eur. J. 2009, 15, 7808. (c) Delso,1. ; Te jero, T. ; Goti, A.
;Merino, P. Tetrahedron 2010, 66, 1220. (d) D』Adamio, G. ; Goti, A. ; Parmeggiani, C. ;Moreno-Clavi jo, E. ; Robina,1. ; Cardona, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 7155. (e)Delso,1. ; Tejero, T. ; Goti, A. ; Merino, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 4139. (f) Tsou, E. -L. ; Chen, S. -Y. ; Yang, M. -H. ; Wang, S. -C. ; Cheng, T. -R. R. ; Cheng, ff. -C. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10198.(g) Tsou, E. -L. ; Yeh, Y. -T. ; Liang, P. -H. ; Cheng, ff. -C. Tetrahedron 2009, 65, 93. (h) Yu, C. -Y. ; Huang, M. -H. Org. Lett. 2006, 8, 3021. (i) Hu, X. G. ; Bartholomew, B. ; Nash, R.J. ;ffilson, F. X. ; Fleet, G. ff. J. ; Nakagawa, S. ; Kato, A. ; Jia, Y. M. ; van Well, R. ; Yu, C.Y. Org. Lett. 2010, 12, 2562. (j) Zhang, ff. ; Sato, K. ; Kato, A. ; Jia, Y. M. ; Hu, X.G. ; Wi I son, F. X. ; van Wel I, R. ; Horne, G. ; Fleet, G. ff. J. ; Nash, R. J. ; Yu, C. Y. Org.Lett. 2011，13, 4414.];六元環多羥基硝酮在多羥基哌啶類生物鹼的合成中也有一定應用[(a) Wang, ff. _B. ; Huang, M. -H. ; Li, Y. -X. ; Rui, P. -X. ; Hu, X. -G. ; Zhang, ff. ; Su, J. -K.;Zhang, Z.-L. ;Zhu, J. -S. ; Xu, ff. -H. ;Xie, X. -Q. Jia, Y. -M. ;Yu, C. -Y. Synlett 2010, 488.(b) Chan, T. H. ; Chang, Y. F. ; Hsu, J. J. ; Cheng, ff. C. Eur. J. Org. Chem. 2010，5555.]。本課題組分別申請了合成五元環和六元環多羥基硝酮的專利[(a)俞初一，黃木華，胡素琴，胡祥國，侯研博，黃志鍵，一種製備多輕基環狀硝酮的方法，CN200610066638. 0. (b)俞初一，王武寶，賈月梅，李意羨，芮培欣，張威，一種製備六元環多羥基環狀硝酮的方法，CN200910235668. 3.]，並已得到授權。合成七元環的多羥基硝酮，將使以分子多樣性為導向的七元環亞氨基糖的製備和構效關係研究成為可能。五元環和六元環多羥基硝酮的合成多採用分子內肟的N-烷基化的方法，但這種方法在七元環多羥基硝酮的合成中並不適用，因此我們發展了一種分子內羥胺與醛的縮合的方法來製備。七元環硝酮雖已有文獻報導[(a)Dondas，H.A. ;Frederickson, M. ; Grigg, R. ; Markandu, J. ; ThorntonPett, M. Tetrahedron 1997, 53, 14339.(b) Smith, B. T. ; Wendt, J. A. ; Aube, J. Org. Lett. 2002, 4, 2577. (c) Gracias, V; Zeng, Y.B. ;Desai, P. ;Aube, J. Org. Lett. 2003, 5, 4999.],但以糖為原料合成的多手性中心的多輕基七元環硝酮尚無報導。

發明內容
本發明的目的是提供一種七元環多羥基硝酮及其製備方法與應用。本發明提供七元環多羥基硝酮，如式I結構通式所示，
權利要求
1.式I結構通式所示的七元環多羥基硝酮
2.一種製備權利要求1所述式I結構通式所示七元環多羥基硝酮的方法，包括如下步驟將權利要求4所述式XIII所示化合物在酸性條件下進行分子內縮合反應，得到式I所示的七元環多羥基硝酮。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述酸為有機酸或無機酸；所述有機酸具體為甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽或苯甲酸；所述無機酸具體為硫酸、鹽酸、硝酸、高氯酸、三氯化鐵、四氯化鈦或三氟化硼；所述反應在下述至少一種溶劑中進行甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、N，N-甲基甲醯胺和二甲基亞碸；所述酸為濃鹽酸時，式XIII所示的羥胺與濃鹽酸的投料摩爾用量比為1:(1_500)，優選1:(10-100)；所述反應步驟中，溫度為0-100°C，優選25°C，時間為0-24小時，優選2_3小時。
4.式)(111所示化合物，
5.一種製備權利要求4所述式XIII所示化合物的方法，為如下方法a或b :
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於所述步驟I)、步驟2)、步驟4)和步驟6) 中，所述鹼均為有機鹼或無機鹼；所述步驟2)中，所述滷代烴為碘甲烷、溴乙烷、溴代正丁烷、溴苄、氯苄、對甲氧基氯苄或烯丙基溴；所述步驟3)和步驟9)，所述酸均為有機酸或無機酸；所述步驟7)和步驟8)中，所述氧化劑均為高錳酸鉀、重鉻酸鉀、三氧化鉻、二氧化錳、 過碘酸鈉、二甲基亞碸、Dess-Martin試劑或溴水；所述步驟11)中，所述氧保護的羥胺為鹽酸羥胺；所述步驟12)中，所述還原劑選自氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷、鋅粉、鐵粉和硫代硫酸鈉中的至少一種。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其特徵在於所述步驟I)、步驟2)、步驟4)和步驟6)中，所述有機鹼為二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、卩比唆、六氫吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化銨；所述無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫化鉀或四丁基氫氧化銨；所述步驟3)和步驟9)中，所述有機酸為甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽或苯甲酸；所述無機酸為硫酸、鹽酸、硝酸、高氯酸、三氯化鐵、四氯化鈦或三氟化所述步驟I)中，式II所示的硫縮醛、三苯基氯甲烷與鹼的投料摩爾用量比為1: (1-2) (1-500)，優選1:1.05 :(50-100);所述反應步驟中，溫度為0-.100。。，優選35。。，時間為 0-100小時，優選48小時；所述步驟2)中，式III所示的三苯甲基醚、滷代烴與鹼的投料摩爾用量比為1:(4-10) (4-20)，優選I 5 :5. 5 ;所述反應步驟中，溫度為0-80°C，優選.25°C，時間為0-24小時，優選 5-12小時；所述步驟3)中，式IV所示的硫縮醛與酸的投料摩爾用量比為1:(1-50)，優選1: (3-10);所述反應步驟中，溫度為-20-100。。，優選25°C，時間為0-24小時，優選5_12小時;所述步驟4)中，式V所示的伯醇、乙醯氯與鹼的投料摩爾用量比為1: (1-3) (1-10)， 優選1:1. 2 :1. 5 ;所述反應步驟中，溫度為-20-50°C，優選.0_25°C，時間為0_12小時，優選 I小時；所述步驟5)中，式VI所示的乙酸酯與N-溴代丁二醯亞胺和乙二醇的投料摩爾用量比為I (1-5) : (1-50)，優選I 3 (2-10);所述反應步驟中，溫度為-20_50°C，優選25°C，時間為0-24小時，優選O. 5-1小時；所述步驟6)中，式VII所示的縮醛與鹼的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優選1:2;所述反應步驟中，溫度為0-50°C，優選25°C，時間為0-24小時，優選2_3小時；所述步驟7)中，式VIII所示的伯醇與氧化劑的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優選1: (1. 5-2);所述反應步驟中，溫度為-100-50°C，優選-700C，時間為0-.12小時，優選O. 5-2小時；所述步驟8)中，式V所示的伯醇與氧化劑的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優選1:2 ；所述反應步驟中，溫度為0-50°C，優選25°C，時間為0-24小時，優選2_3小時；所述步驟9)中，式X所示的醛、酸與乙二醇的投料摩爾用量比為1:(0.01-0.1) (1-50)，優選1:0.05 (2-10);所述反應步驟中，溫度為0-200。。，優選110°C，時間為0-12 小時，優選I小時；所述步驟10)中，式XI所示的縮醛與N-溴代丁二醯亞胺的投料摩爾用量比為1: (1-10)，優選I 2 ;所述反應步驟中，溫度為-20-50°C，優選25°C，時間為0-12小時，優選.O.5小時；所述步驟11)中，式IX所示的醛與氧保護的羥胺的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優選為1:5 ;所述反應步驟中，溫度為0-100°C，優選25°C，時間為0-24小時，優選6_12小時；所述步驟12)中，式XII所示的肟與還原劑的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優選1:2 ； 所述反應步驟中，溫度為0-100°C，優選25°C，時間為0-24小時，優選O. 5-3小時。
8.權利要求1或權利要求5所述化合物或其鹽在製備抑制糖苷酶活性藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述的應用，其特徵在於所述糖苷酶為α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、a -L-巖藻糖苷酶、海藻糖酶、澱粉葡萄糖苷酶或α-L-鼠李糖苷酶。
全文摘要
本發明公開了一種七元環多羥基硝酮及其製備方法與應用。該七元環多羥基硝酮如式I所述，R1、R2、R3、R4均選自下述基團C1-C12直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉、乙醯基、苯甲醯基、苄基、苯環上被烷氧基或滷素一至全取代的苄基；1、2、3、4位碳的立體構型為R或S。本發明以各種己醛糖為原料，以分子內羥胺與醛的縮合反應為關鍵步驟，完成了七元環多羥基硝酮製備。從而發明了一條簡潔、高效的合成七元環多羥基硝酮的方法。此類七元環硝酮可用於製備具有糖苷酶抑制活性的亞氨基糖。
文檔編號C07D223/08GK102993095SQ20121046045
公開日2013年3月27日 申請日期2012年11月15日 優先權日2012年11月15日
發明者俞初一, 趙文博, 賈月梅, 胡祥國 申請人:中國科學院化學研究所