HMG-CoA還原酶抑制劑及其中間體的製備方法
2023-10-31 22:52:17 2
專利名稱：HMG-CoA還原酶抑制劑及其中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及用新的中間體製備HMG-CoA還原酶抑制劑的方法。本發明還涉及新的中間體及其製備方法。
背景技術：
已知HMG-CoA還原酶抑制劑如瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀鈉、匹伐他汀鈣是用於降低LDL-膽固醇和甘油三酯水平的藥物(例如，EP0521471、US5354772、EP0304063等)。瑞舒伐他汀鈣的化學名稱為E-7-[2-(N-甲基-N-甲磺醯基氨基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3, 5- 二羥庚-6-烯酸1/2鈣鹽。氟伐他汀鈉的化學名稱為(3R, 5S, 6E) -7- [3- (4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5- 二羥庚-6-烯酸鈉鹽。匹伐他汀鈣的化學名稱為(3R，5S, 6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥庚-6-烯酸1/2鈣鹽。它們分別具有以下式Ia (瑞舒伐他汀鈣)、式Ib (氟伐他汀鈉)和式Ic (匹伐他汀鈣)的化學結構。
權利要求
1.製備式I的化合物的方法，其包括將式4的化合物轉化為式I的化合物
2.根據權利要求1所述的製備式I的化合物的方法，其包括將式4的化合物與酸反應以獲得式5的化合物；以及將式5的化合物與鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物反應以獲得式I的化合物
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述酸選自下組鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和其混合物。
4.根據權利要求1所述的製備式I的化合物的方法，其包括將式4的化合物與酸反應以獲得式6的化合物，並水解式6的化合物
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述水解通過將式6的化合物與鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物反應而進行。
6.根據權利要求4所述的方法，其中所述酸選自下組鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和其混合物。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中R1和R2獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基。
8.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中P1和P2相互環化以形成且
9.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中式4的化合物為下面的式4a化合物
10.根據權利要求1所述的方法，其中式4的化合物通過將式2的化合物與式3的化合物反應而獲得
11.式4的化合物〈式4>
12.權利要求11所述的式4的化合物，其具有以下式4a
13.式6的化合物
14.權利要求13所述的式6的化合物，其具有以下式6a
15.製備式4的化合物的方法，其包括將式2的化合物與式3的化合物進行反應 〈式2>Het-R 〈式3>
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述反應在鹼存在下進行，所述鹼選自下組 C1-C6烷氧基鈉、C1-C6烷氧基鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、1,8-二氮雜二環[5. 4. O] -j^一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷(DABC0)、 1，5-二氮雜二環[4. 3. O]壬-5-烯(DBN)、吡唆、二甲氨基吡唆、三乙胺、雙(三甲基甲矽烷基)胺鋰、雙(三甲基甲矽烷基)胺鈉、雙(三甲基甲矽烷基)胺鉀、丁基鋰、氫化鈉和其混合物。
17.根據權利要求15所述的方法，其中所述反應在溶劑存在下進行，所述溶劑選自下組二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二氯甲烷、二甲基亞碸、四氫呋喃、六甲基磷醯胺、C1-C4 醇、二甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷、甲苯及其混合物。
18.式3的化合物其中，W1和P2如權利要求1中所定義，且R3為-CH2SO2R5，其中R5如權利要求15 中所定義。
19.權利要求18所述的式3的化合物，其具有以下式3a 其中，Ph為苯基。
全文摘要
本發明提供一種用具有R2-N-O-R1基團的含醯胺鍵的新化合物作為關鍵中間體，在溫和條件下製備HMG-CoA還原酶抑制劑如瑞舒伐他汀鈣、氟伐他汀鈉和匹伐他汀鈣的改進方法。本發明還提供新的化合物，用於製備其的中間體，及其製備的方法。
文檔編號A61K31/443GK103025727SQ201180032793
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月30日 優先權日2010年7月1日
發明者朱賢, 鄭相宣, 李炫稷, 具滋奕, 林鐘喆, 金在圭 申請人:柳韓洋行