短寡核苷酸的聚合方法以及通過該聚合方法製備的高分子寡核苷酸的應用的製作方法

2023-11-06 00:32:12

專利名稱：：短寡核苷酸的聚合方法以及通過該聚合方法製備的高分子寡核苷酸的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種製備高分子寡核苷酸的方法以及通過所述方法製備的高分子寡核苷酸的應用，該方法的特徵在於通過使短寡核苷酸聚合而增加生物體內的穩定性。
背景技術：
：近年來，發現SiRNA對於在動物細胞內抑制特異性基因的表達效果優越，因此siRNA作為基因治療藥劑，受到人們關注。由於這些物質具有較高的活性和對基因的精確的選擇性，因此在過去20年中開展著研究，並且期待著能夠代替目前作為治療藥劑而正在應用的反義寡核苷酸(ODN)，作為治療藥劑使用。鑑於此，目前有30家以上的製藥公司和生物工程公司正在致力於基於寡核苷酸(siRNA)的治療藥劑的開發。尤其是，近年來為了治療諸如糖尿病、肥胖症、風溼病(rheumatism)、帕金森症(Parkinson'sdisease)、B型肝炎、C型肝炎、愛滋病、癌症等疾病，正在開發與寡核苷酸(siRNA)有關的治療藥劑。使用siRNA等寡核苷酸概念的治療藥劑，是為了調控特異性基因的表達代謝過程，特異性地降解任意重要的mRNA，並阻斷靶標基因的轉錄和蛋白質的合成，從而治療疾病。然而，寡核苷酸的穩定性低，在生物體內，因大量存在於血漿中的多種降解酶，會非常迅速地被降解。尤其是，這種藥劑作為注射治療劑使用時，如果不經過化學處理而變成穩定的狀態，則會更加迅速地被破壞。並且，siRNA等寡核苷酸所具有的陰離子特性造成難以容易地通過具有相同的負電荷的細胞膜，結果降低了細胞內的傳遞性，從而導致其治療效率急劇降低的問題。不僅如此，在生物體內，可能會將siRNA等寡核苷酸識別成外來物質，因此會引起免疫系統的副作用，並且寡核苷酸會影響不是原來的計劃的基因部位的其他部位的基因，由此可能會在基因序列上引起交叉雜交(cross-hybridization)。鑑於此，目前的現狀是，為了在疾病治療中所使用的基於寡核苷酸(siRNA)的治療藥劑的穩定性，並且為了使副作用最小化，要求開發出能夠提高藥物在生物體內的穩定性且能夠使藥物的副作用最小化的納米顆粒、膠囊、微囊(micelle)等藥物輸送載體。
發明內容技術問題本發明是為了解決上述問題而提出的，其目的在於提供一種能夠應用於提高siRNA等寡核苷酸在生物體內的穩定性的同時能夠使藥物的副作用最小化的高分子寡核苷酸。技術方案為了實現上述目的，本發明提供通過使短寡核苷酸彼此聚合而製備的高分子寡核苷酸。並且，本發明提供在如上製得的高分子寡核苷酸上結合親水性高分子物質或者無機物以進一步提高穩定性的高分子寡核苷酸的輸送載體。有益效果根據本發明的高分子寡核苷酸與以前所使用的低分子量寡核苷酸相比，穩定性得到提高，因此可以在生物體內停留長時間長，可穩定地抑制靶標疾病基因的表達，從而可以有效地應用於多種疾病的治療中。圖1為利用兩端基團為巰基(-SH基)的寡核苷酸(SiRNA)的二硫鍵而結合的高分子量的寡核苷酸(siRNA)的製備模式圖。圖2為通過電泳實驗表示實施例1中兩端基團為巰基(-SH基)的寡核苷酸(siRNA)發生化學聚合之前和之後的分子量變化的電泳圖。圖3為通過電泳實驗表示實施例1中通過聚合而得到的寡核苷酸(Poly-siRNA)按照二氯二苯二氯乙烷(Dichlorodiphenyltrichloroethane，DTT)的濃度降解成低分子的結果的電泳圖。圖4為示出利用通過聚合而得到的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA)與帶正電荷的聚乙烯亞胺(polyethyleneimine，PEI(Mw25K，1.8K))製備高分子寡核苷酸輸送載體(納米顆粒)的方法的圖。圖5為表示對通過將實施例1中聚合而得到的寡核苷酸(Poly-siRNA)與聚乙烯亞胺(PEI，25K)相結合而製備的納米顆粒和寡核苷酸進行電泳而得到的螢光圖像的圖。圖6為表示對通過將實施例2中聚合而得到的寡核苷酸(Poly-siRNA)與聚乙烯亞胺(PEI，1.8K)相結合而製備的納米顆粒和寡核苷酸進行電泳而得到的螢光圖像的圖。圖7為根據實施例5中製備的寡核苷酸(Poly-siRNA)-聚乙烯亞胺(PEI，25K)納米顆粒的濃度表示細胞內實驗結果的圖。圖8為根據實施例5中製備的寡核苷酸(Poly-siRNA)-聚乙烯亞胺(PEI，1.8K)納米顆粒的濃度表示細胞實驗結果的圖。具體實施例方式本發明的特徵在於提供通過使低分子寡核苷酸之間發生聚合而製備的高分子寡核苷酸。並且本發明的特徵在於，在所述製備的高分子聚寡核苷酸上結合親水性的高分子物質或者無機物，由此提供納米顆粒形態的輸送載體。以下，詳細說明本發明。在本說明書中，「低分子寡核苷酸」或者「短寡核苷酸」是指，分子量在Ibp以上且小於IOObp(5個以下單體(monomer))的寡核苷酸，並且寡核苷酸包括在生物學研究以及醫學上的疾病治療上所應用的siRNA、DNA、RNA、反義核苷酸(antisensenucleotides)。並且，「高分子寡核苷酸」是指分子量大的寡核苷酸，在本發明中可以是分子量為IOObp以上且小於40000bp(5至2000個單體)的寡核苷酸。所述高分子寡核苷酸可以通過使低分子寡核苷酸物理或者化學地彼此結合而製備。物理結合可以從氫鍵、電位結合、電荷結合、範德華力結合、疏水性鍵、親水性鍵中選擇，而化學結合可以是從二硫鍵(disulfidebonds)、二胺鍵(diaminebonds)、磺-胺鍵(sulfide-aminebonds)、羧-胺鍵(carboxyl-aminebonds)、酉旨鍵(esterbonds)以及共價鍵中選擇的。通過這種物理結合或者化學結合，可以將低分子量的寡核苷酸製備成多種分子量的高分子寡核苷酸。優選地，可以採用化學結合的方式製備高分子寡核苷酸。通過二硫鍵等的化學結合，使短寡核苷酸聚合時，與採用物理結合的情形相比，不僅能夠製備出多種分子量的高分子siRNA，而且能夠得到陰離子特性的提高和結構穩定性，並且在生物體內更加穩定，因此是好的。作為一種例子，寡核苷酸可以優選地為siRNA，更優選地為由15至30個核苷酸構成的siRNA。siRNA可以在生物體內抑制特異性基因的表達，因此在基因治療上有用。另夕卜，為了提高在生物體內的穩定性，可以將所述低分子siRNA寡核苷酸製備成高分子寡核苷酸。可以將兩端基團為巰基(-SH基)的低分子siRNA通過化學交聯以二硫鍵相結合，由此製備成高分子siRNA寡核苷酸(參考圖1)。並且，「高分子寡核苷酸輸送載體」是指，將高分子寡核苷酸輸送到生物體內的物質，是通過使低分子siRNA、DNA、RNA、反義核苷酸等寡核苷酸聚合而製得的高分子量的寡核苷酸上結合親水性高分子物質或者無機物而製備的。在本發明中所製備的高分子量的寡核苷酸帶有多個負(_)電荷，因此可以與帶有正電荷的親水性高分子或者無機物結合。在本發明的寡核苷酸中，尤其對於siRNA來說，與作為基因治療藥物所使用的高分子量的寡核苷酸(DNA)不同，其分子量小，呈低負電位，因此即使與呈正電位的高分子也是相對弱的結合，從而在細胞吸收過程中以及在生物體內容易被破壞，或者還可能引起副作用。因此，如果通過與呈正電位的親水性高分子結合而形成納米顆粒型複合體，則可以增加生物體內的穩定性，因此是優選的。或者，如果與氧化鐵(IronOxide)、金(gold)等生物相容性無機物結合，則可以進一步增加分子量，能夠使藥物長時間停留在生物體內，因此是有用的(參考實施例2、圖2)。對於可以與所述siRNA寡核苷酸結合的親水性高分子物質來說，只要具有生物相容性，則可以不受限制地使用，尤其可以使用病灶組織積聚效率較高的高分子物質。原因是，只有生物相容性和生物降解性優越，生物體內的穩定性才會優越，並且能夠增加血液內的生物體濃度，從而可以在充分的時間內不斷地積聚在癌變組織等病灶細胞或組織。作為可能的例子，包括葡聚糖(dextran)、殼聚糖(chitosan)、乙二醇殼聚H(glycolchitosan)、多聚賴Mil(poly_L_lysine)、聚天冬MSI(poly-asparticacid)等生物體高分子物質；聚乙烯亞胺(Polyethyleneimine,PEI)、聚(N_(2_羥丙基))甲基丙烯醯胺(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide)、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物(poly(divinylether-co-maleicanhydride))、苯乙烯-馬來酸酐共聚物(poly(styrene-co-maleicanhydride))、聚乙二酉享(poly(ethyleneglycol))等合成高分子物質。在所述高分子物質中，由於聚乙烯亞胺(PEI，Mw(重均分子量)為25K、1.8K)的高分子鏈上包含有多的正電子，因此適合與帶負電荷的siRNA等寡核苷酸結合。本發明中所使用的聚乙烯亞胺的平均分子量可以在102至105a範圍。siRNA等寡核苷酸與聚乙烯亞胺(PEI)等高分子之間的結合可以是物理結合或者化學結合。其中優選根據電位結合的物理結合。所述方法與最大納入量限制為10%左右的化學結合方法相比，最大納入量達到95%而優越，因此可以克服通過化學結合的局限性，從而可以大幅增加藥物含量。如上所述，由SiRNA等高分子寡核苷酸與親水性高分子物質相結合的複合體在生物體內的穩定性高，可以抑制多種疾病(例如，癌症)或者病灶細胞的特異性基因的表達，因此可以有效地應用於疾病的預防和/或治療。所述複合體是具有兩親性的納米顆粒形態的物質，其大小可以在10至2000nm範圍，參考圖4，優選為10至800nm。在本發明中的SiRNA可以採用所有類型的SiRNA，可以列舉，能夠治療諸如肺部疾病(呼吸道合胞病毒(RSV)感染、流行性感冒(Flu)、非典型性肺炎(SARS)、流行性感冒(Influenza))、眼部疾病(老年性黃斑變性(AMD))、神經系統疾病(抑鬱症(Digression)、老年痴呆症(Alzheimer)、亨廷頓病(Huntingtondisease)、脊髓小腦性共濟失調(Spinocerebellarataxia)、肌肉萎縮性側面硬化病(ALS)、神經病理性疼痛(Neuropathicpain)、腦炎(Enc印halitis))、癌症(膠質母細胞瘤(Glioblastoma)、人類乳頭瘤病毒(HumanpailIomavirus)感染、前列腺(Prostate)癌、腺癌(Adenocarcinoma))、消化系統疾病(腸易激疾病(Irritableboweldisease))、肝臟疾病(B型肝炎病毒(HBV)感染、高膽固醇血症(Hypercholesterolemia))、關節疾病(類風溼關節炎(Rheumatoidarthritis))、生殖系統疾病(單純皰疹病毒(HSV))等疾病的siRNA。在輸送載體中所包含的高分子寡核苷酸siRNA相對於輸送載體的總重量可以包含1至99重量份。另外，根據本發明製備方法而通過聚合製得的高分子寡核苷酸還可以作為用於治療特定疾病的藥理學上的組合物的有效成分而使用。因此，本發明提供包含有效劑量的高分子量寡核苷酸的藥理學上的組合物。為了實施給藥，本發明的藥理學上的組合物除了根據本發明而製得的高分子寡核苷酸輸送載體之外，還可以進一步包含藥理學上允許的1種以上的載體。藥理學上允許的載體應當要與本發明的有效成分可以配伍，可以將在食鹽水、滅菌水、林格氏液、緩衝食鹽水、葡萄糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇以及這些成分中的一種以上成分混合而使用，並根據需要可以添加抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑等其他常用的添加齊U。並且，可以進一步添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、粘結劑以及潤滑劑，製備成諸如水溶劑、懸浮劑、乳劑等注射劑型藥劑。並且，可以製成粉劑、片齊IJ、膠囊齊、液齊、注射齊、軟膏齊、糖漿劑等多種劑型，並且還可以使用單次劑量容器或者多劑量容器來提供，例如該容器可以使用密封安瓿以及瓶寸。本發明的藥理學上的組合物可以採用口服給藥或者腸外給藥。但是，根據本發明的藥理學上的組合物的給藥途徑不限於此，例如，可以採用口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、骨髓內、硬膜內、心內，經皮、皮下、腹腔、腸內、舌下以及局部給藥。如此，為了在臨床上實施給藥，本發明的藥理學上的組合物可以利用公知技術而製備成合適的劑型。例如，當採用口服給藥時，可以混合惰性稀釋劑或可食用載體，或者密封在硬質或軟質的明膠膠囊中，或者壓製成片劑，以此實施給藥。作為口服給藥的劑型，可以採用活性化合物與賦形劑混合的口服型片劑、口含片劑、片劑(troche)、膠囊劑、酏劑(elixirs)、懸浮劑、糖漿劑、封膠片(wafer)等劑型。並且，注射用劑型、腸外給藥用劑型等各種劑型可以根據本
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的公知方法或者常用方法來製備。對於本發明的組合物的給藥量來說，根據患者的體重、年齡、性別、健康狀態、飲食、給藥時間、給藥方法、排洩率以及疾病的嚴重程度等，有多種範圍，並且本
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的普通技術人員可以容易地決定本發明的實施方式以下，通過實施例來詳細說明本發明。但是，以下實施例僅是用來舉例說明本發明的，而本發明的內容並不限定於以下實施例。實施例1高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))的製備將2mg的Dithiol(二巰基)-siRNA(RFP(RedFluorescentProtein,紅色螢光蛋白))溶於200yL的IOmMHEPES緩衝液(ImMEDTA，pH8.0)，在常溫下，攪拌12小時，製備通過二硫鍵相結合的分子量在1602000bp範圍內的多種高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))(參考圖1)。實施例2利用電泳檢測的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))與高分子寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))的分子量比較在溶於HEPES緩衝液(pH8.0)的500ng/lμ1的分子量為21bp的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))和高分子寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))中，混合1μL的上樣緩衝液(loadingbuffer)和8μL的DEPC水，然後與分子量標準(Marker)(IOObp梯度)一同，分別加樣(loading)到8%丙烯醯胺凝膠(acrylamidegel)上，然後在150V條件下，進行電泳35分鐘。此後，用SYBR-gold染色劑染色後，得到螢光圖像。與分子量標準比較，可以確認，製備出分子量為1602000bp的多種分子量的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))(參考圖2)。實施例3基於電泳檢測的按照二氯二苯二氯乙烷(DT)的濃度降解為低分子的結果確認在溶於HEPES緩衝液(pH8.0)的10μg/ΙΟμ1的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))中，分別混合200倍-1倍摩爾過量的二氯二苯二氯乙烷(DT)(25μg/10μ1-0μg/10μ1)，在37°C下，放置90分鐘，然後採用與實施例2相同的方法，實施電泳檢測，得到螢光圖像。如圖3所示，可以確認，根據可降解二硫鍵的二氯二苯二氯乙烷(DT)，高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))降解成寡核苷酸(Mono-SiRNA(RFP))(參考圖3)。即，可以確認，所述高分子寡核苷酸是通過二硫鍵而結合的。實施例4高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K，1.8K)納米顆粒的製造在溶於HEPES緩衝液(pH8.0)的20μg/10μ1的分子量為21bp的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))和分子量在1602000bp範圍內的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))中，分別混合200μg/10μ1的10倍至O倍(O倍時作為對照組使用)重量過量的Mw25Κ的聚乙烯亞胺(PEI)以及Oμg/10μ1的10倍至O倍(O倍時作為對照組使用)重量過量的Mw1.8Κ的聚乙烯亞胺。常溫下，放置30分鐘。將所述製備模式圖示出在圖4中。實施例5基於電泳檢測的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)納米顆粒的穩定性實驗對在實施例4中製得的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)納米顆粒或者高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)納米顆粒，採用與實施例2相同的方法，進行電泳檢測，確認螢光圖像。確認，通過混合PEI(25K)5倍重量過量的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))與PEI(25K)，形成相比寡核苷酸(Mono_siRNA(RFP))更穩定的複合體(參考圖5)。實施例6基於電泳檢測的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)納米顆粒的穩定性實驗對在實施例4中製得的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)納米顆粒和高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)納米顆粒，採用與實施例2相同的方法，進行電泳檢測，然後通過納米螢光圖像進行確認(參考圖6)。確認，當混合PEI(Mw1.8K)2.5倍重量過量的高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))與PEI(Mw1.8Κ)時，形成相比寡核苷酸(Mono-SiRNA(RFP))更穩定的複合體(參考圖6)。實施例7基於細胞實驗的將高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)納米顆粒作為寡核苷酸(siRNA)輸送載體的效果評價在寡核苷酸(siRNA(RFP))濃度為50nM、25nM的在實施例4和5中製得的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)(51重量比)納米顆粒或者高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)(51重量比)納米顆粒、對照組(空白對照，Mono-siRNA(RFP)，Poly-siRNA(RFP))中，加入可表達RFP(紅色螢光蛋白(RedFluorescentProtein))的RFP-B16/F10(1.2XIO5/皿)細胞，經過24小時後，獲得抑制RFP表達效果的圖像。圖7為將高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw25K)納米顆粒與對照組對比而示出細胞內寡核苷酸(siRNA(RFP))輸送、發揮功能(抑制RFP表達)的圖像。從圖7中可以得知，高分子寡核苷酸納米顆粒的細胞內濃度更高。實施例8基於細胞實驗的將高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)納米顆粒作為寡核苷酸(siRNA)輸送載體的效果評價在寡核苷酸(siRNA(RFP))濃度為400nM、200nM、IOOnM的在實施例4和5中製得的寡核苷酸(Mono-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)(2.51重量比)納米顆粒或者高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)(2.51重量比)納米顆粒、對照組(空白對照，Mono-siRNA(RFP)，Poly-siRNA(RFP))中，加入可表達RFP的RFP-B16/F10(1.2X105/皿)細胞，經過24小時後，獲得抑制RFP表達效果的圖像。圖8為將高分子寡核苷酸(Poly-siRNA(RFP))/PEI(Mw1.8K)納米顆粒與對照組對比而示出細胞內寡核苷酸(siRNA(RFP))輸送、發揮功能(抑制RFP表達)的圖像。權利要求1.一種製備高分子寡核苷酸的方法，該高分子寡核苷酸的分子量在IOObP以上且小於40000bp,並且由5至2000個單體構成，其特徵在於，通過物理結合或者化學結合而使分子量在Ibp以上且小於IOObp的低分子寡核苷酸結合，由此增加生物體內的穩定性。2.如權利要求1所述的製備高分子寡核苷酸的方法，其特徵在於，所述寡核苷酸從由DAN,RNA,siRNA以及反義核苷酸組成的組中選擇。3.如權利要求1所述的製備高分子寡核苷酸的方法，其特徵在於，所述低分子寡核苷酸是由15至30個核苷酸構成的siRNA。4.如權利要求3所述的製備高分子寡核苷酸的方法，其特徵在於，所述siRNA是以下組中選擇的，肺部疾病呼吸道合胞病毒感染、流行性感冒、非典型性肺炎、流行性感冒；眼部疾病老年性黃斑變性；神經系統疾病抑鬱症、老年痴呆症、亨廷頓病、脊髓小腦性共濟失調、肌肉萎縮性側面硬化病、神經病理性疼痛、腦炎；癌症膠質母細胞、人類乳頭瘤病毒感染、前列腺癌、腺癌；消化系統疾病腸易激疾病；肝臟疾病B型肝炎病毒感染、高膽固醇血症；關節疾病類風溼關節炎；生殖系統疾病單純皰疹病毒。5.如權利要求1所述的製備高分子寡核苷酸的方法，其特徵在於，所述物理結合從氫鍵、電位結合、電荷結合、範德華力結合、疏水性鍵以及親水性鍵中選擇。6.如權利要求1所述的製備高分子寡核苷酸的方法，其特徵在於，所述化學結合是從二硫鍵、二胺鍵、硫-胺鍵、羧-胺鍵、酯鍵以及共價鍵中選擇的。7.一種高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，該輸送載體是在根據權利要求1至6中任意一項所述的方法製備的高分子寡核苷酸上結合從以下組中選擇的一種以上的高分子物質而得到的，生物體高分子物質葡聚糖、殼聚糖、乙二醇殼聚糖、多聚-L-賴氨酸、聚天冬氨酸；合成高分子物質聚乙烯亞胺、聚(N-(2-羥丙基))甲基丙烯醯胺、二乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、苯乙烯_馬來酸酐共聚物、聚乙二醇。8.一種高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，該輸送載體是在根據權利要求1至6中任意一項所述的方法製備的高分子寡核苷酸上結合從氧化鐵、金中選擇的生物相容性無機物而得到的。9.如權利要求7或8所述的高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，所述高分子寡核苷酸的輸送載體是具有兩親性的納米顆粒形態的載體。10.如權利要求9所述的高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，具有所述兩親性的高分子納米顆粒的大小為10至800nm。11.如權利要求7或8所述的高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，所述高分子寡核苷酸的輸送載體的大小為10至2000nm。12.如權利要求7或8所述的高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，高分子寡核苷酸相對於100重量份的高分子寡核苷酸的輸送載體，包含1至99重量份。13.如權利要求7或8所述的高分子寡核苷酸的輸送載體，其特徵在於，所述高分子寡核苷酸的輸送載體在水中形成球形的自聚集體。全文摘要本發明涉及一種高分子寡核苷酸的聚合方法以及通過所述聚合方法製備的高分子寡核苷酸的應用，該方法的特徵在於增加生物體內的穩定性。根據本發明的寡核苷酸的聚合方法具有能夠將低分子量的寡核苷酸容易地聚合成高分子寡核苷酸的優點。並且，根據本發明而製備的高分子寡核苷酸，通過與親水性高分子物質或無機物結合而能夠穩定地傳遞到生物體內，因此可以廣泛地應用於多種疾病的治療等中。文檔編號C12N15/87GK102361882SQ201080013677公開日2012年2月22日申請日期2010年3月2日優先權日2009年5月14日發明者尹仁燦,崔貴元,權翊贊,李承泳,李素珍,許明淑,金光明申請人:韓國科學技術研究院