用於治療運動障礙的5－ht的製作方法

2023-11-05 16:10:42 2

專利名稱：：用於治療運動障礙的5－ht的製作方法
技術領域：
：本發明涉及在5-HT3受體上作為5-羥色胺(5-HT)的拮抗劑起作用的化合物的新的醫療應用。可通過本領域公知的方法，例如，通過其抑制3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-〔1-〔3H〕-甲基-1H-吲哚-3-基〕-1-丙酮在鼠鼻內皮層組織勻漿中結合的能力(按照GKilpatrick等在Nature，1987，330，746-748中描述的方法進行)，和/或通過其對5-HT誘導的貓Bezold-Jarisch(B-J)反射作用(按照AButler等在Br.J.Pharmacol.，94，397-412(1988)中描述的方法進行)來識別5-HT3受體拮抗劑。已經公開許多不同的5-HT3受體拮抗劑，例如，在下列專利申請中提到的那些(並且，下文稱作A組化合物)AU619731AU626614AU8658939AU8660274AU8716591AU8767121EP067770EP158265EP158532EP189002EP190920EP191562EP200444EP202062EP210840EP212802EP214772EP219193EP220011EP221702EP230718EP234872EP235878EP237281EP239321EP242973EP254584EP255297EP261964EP266730EP266899EP276163EP287196EP289170EP291172EP294292EP297651EP302699EP306148EP306323EP307145EP307172EP309423EP311724EP313393EP315316EP315390EP317088EP322016EP323077EP327307EP327335EP328200EP329932EP330788EP330824EP336759EP337547EP338650EP339669EP339950EP339959EP344015EP345956EP350130EP351385EP353983EP356098EP357417EP358903EP361317EP361629EP375045EP376624EP377238EP378111EP381422EP385722EP387431EP392663EP393766EP403261EP403882EP405784EP407137EP410509EP419397EP420086EP429984EP430190EP436245EP454121EP456519EP457243EP458636EP469449EP482939EP483836EP485962EP490263EP491664EP498466EP554794GB2125398GB2145416GB2152049GB2153821GB2169292GB2192885GB2208385GB2208862GB2213816GB2216516GB2225574GB2229182GB2236528GB2236751GB2247886US4290227US4486441US4657911US4789673US4816453US4822881US4826838US4857517US4859683US4914207US4920219US4921982US4924010US4935511US4963689US4992461US4997956US5030646US5063230US5116984US5137893WO8403281WO8801866WO8909217WO9006309WO9101316WO9104738WO9107402WO9112254WO9116888WO9117161WO9205174WO9206689WO9209284WO9212149；所有引入本文的內容僅供參考。上述申請在關於它們所公開的5-HT3受體拮抗劑中，也描述了其適宜的製備方法及其給藥劑量。在UK專利號2153821B中，特別公開了1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮，已知，現在稱作恩丹西酮(ondansetron)，它可以由下式(I)表示及其可藥用鹽，溶劑化物及其可藥用等同物。來自A組化合物的具體實例包括B組化合物，即橋(endo)-N-(8-甲基-8-氮雜二環〔3.2.1〕辛-3-基)2，3-二氫-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-甲醯胺(itasetron)；橋-N-(8-甲基-8-氮雜二環〔3.2.1〕辛-3-基)2，3-二氫-3-乙基-2-氧代-1H-苯並咪唑-1-甲醯胺(BIMU1)；橋-8-甲基-8-氮雜二環〔3.2.1〕辛-3-基吲哚-3-羧酸酯(tropisetron)；橋-N-(9-甲基-9-氮雜二環〔3.3.1〕壬-3-基)-1-甲基咪唑-3-甲醯胺(康泉)；反式-六氫-8-(3-吲哚基羰基氧基)-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-3(4H)酮(dolasetron)，優選其mesilate形式；橋-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-N-(8-甲基-8-氮雜二環〔3.2.1〕辛-3-基)-7-苯並呋喃甲醯胺(扎託司瓊)；4-氨基-N-〔1-氮雜二環〔2.2.2〕辛-3-基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺(扎考必利)，更優選(R)扎考必利；4-〔N-(1-氮雜二環〔2.2.2〕辛烷-3-(5)-基〕2-氯-順式5a-(s)-9a(s)-5a，6，7，8，9，9a-六氫苯並呋喃甲醯胺(RG-12915)；4-氨基-5-氯-N-〔2-吡咯烷基甲基〕-2，3-二氫苯並〔b〕呋喃-7-甲醯胺(ADR-851)；4-氨基-N-〔1-氮雜二環〔2.2.1〕辛-3-基〕-5-氯-2，3-二氫苯並〔b〕呋喃-7-甲醯胺(ADR-882)；(R)-5-〔(1-甲基-3-吲哚基)羰基〕-4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑(YM060)；(±)-N-(1-氮雜二環〔2.2.2〕辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯並噁嗪-8-甲醯胺(azasetron)；橋-N-(8-甲基-8-氮雜二環〔3.2.1〕辛-3-基)-2，3-二氫-3，3-二甲基吲哚-1-甲醯胺(BRL46470)；和2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶並〔4，3-b〕吲哚-1-酮(alosetron)，優選其鹽酸鹽；6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶並〔4，3-b〕吲哚-1-酮(lurosetron)，特別是其mesilate二水合物形式；4H-吡啶並(3，2，1-jk)咔唑-11(8H)-酮，5，6，9，10-四氫-10-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-，(R)-(cilansentron)；苯甲醯胺，4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜二環(3.2.1)辛-3-基)-2-((1-甲基-2-丁炔基)氧基)-，一鹽酸鹽，(3(S)-橋)(E-3620)；吡啶並(1，2-a)吲哚-6(7H)-酮，8，9-二氫-10-甲基-7-((5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-，一鹽酸鹽，(+)-(FK-1052)；苯甲醯胺，4-氨基-N-1-氮雜二環(2.2.2)辛-3-基-5-氯-2(環丙基甲氧基)-，(+/-)-(pancopride)；和7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸，8-甲基-8-氮雜二環(3.2.1)辛-3-基酯。本領域技術人員已知，使用不同化學命名慣例(例如，IUPAC，CA)的結果是，B組化合物在A組化合物相應的專利申請中，可以有不同的化學名字。本發明所使用的其它適宜的5-HT3受體拮抗劑的實例包括C組化合物，即1H-吲哚，2，3-二氫-1-((4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-5-基)羰基)-，一鹽酸鹽，(R)-(YM-114)；1H-苯並咪唑，1-(苯甲基)-2-(1-哌嗪基)-(lerisetron)；橋-3，9-二甲基-3，9-二氮雜二環(3.3.1)壬-7-基-1H-吲唑-3-甲醯胺二鹽酸鹽(N-3389)；RS-25259；橋-8-甲基-8-氮雜二環(3.2.1)辛-3-基1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-4-奎寧環羧酸酯(KF-18259)；2-甲氧基-4-氨基-5-氯-N-(六氫-1H，2，5β-亞甲基-3α，6α-環戊二烯並(c)吡咯-4α-4-(R)-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(SC-52491)；(3aS)-(2-((S)-1-氮雜二環(2.2.2)辛-3-基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-苯並(de)異喹啉-1-酮鹽酸鹽；橋-1-環己基-N-(8-甲基-8-氮雜二環(3.2.1)辛-3-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醯胺(mirisetron)；6-氨基-5-氯-1-異丙基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯並咪唑二馬來酸鹽(KB-6933)；(+)-橋-4-(丙醯基氧基)-6-(4-氟苯基)-1-氮雜二環(3.3.1)壬-6-烯鹽酸鹽(GYKI-46903)；和3-(2-(4』-胡椒基哌嗪基)吲哚)甲醛(VA-21B7)。已知，5-HT3受體拮抗劑可用於治療各種涉及5-HT3受體拮抗劑介導機理的疾病，尤其包括嘔吐。異常的不隨意運動或運動障礙特別包括震顫，舞蹈病，肌陣攣和抽搐。除了這些類型的運動障礙外，還有一組特定的不隨意運動，已知稱作遲髮型運動障礙或藥物引起的遲髮型運動障礙。震顫是異常的不隨意發抖或顫動。其特徵為，有規律的節律性肌收縮引起的身體部分節律性正弦樣運動。舞蹈病是由一連串無規律、不平穩和突發性運動構成的，它以隨機的順序，從身體的一個部位掠過，到達另一個部位。各肌肉的收縮是短暫的，常常以正常運動的一個片斷表現出來，並且在發作時間和部位方面是十分不可預見的。肌陣攣是由快速電擊樣肌肉痙攣構成的，常常是重複性的並且有時是節律性的。在外表上看，抽搐與肌陣攣類似，但它是重複性的刻板性運動，可以有意地模仿並且可以在消除精神壓力的情況下，通過主觀努力的控制來抑制其發作。遲髮型運動障礙的特徵是通過面、頰、口和頸肌肉系統的不隨意重複運動表現的。運動障礙，特別是，當運動障礙為疾病的單一表現(例如，良性原發性(家族性)震顫和良性原發性(肌陣攣))時，其現代藥物治療包括酒精，苯並二氮雜，如安定，氯羥安定和氯硝安定；和β-腎上腺素能受體拮抗劑，如心得安。其它的運動障礙常常是另一種神經病學疾病的一個表現方面並且運動障礙的治療應適用於相應的神經病學疾病的治療。因此，例如，可通過多巴胺能藥物如左旋多巴和抗毒蕈鹼藥物如苯海索來治療由帕金森病引起的震顫。然而，很多病人從這些藥物中獲益很小或者甚至沒有減輕痛苦。此外，這些藥物產生的副作用嚴重地限制來它們在臨床上的應用。因此，需要開發新的藥物來治療運動障礙。意外地發現，5-HT3受體拮抗劑也可以用於治療運動障礙。因此，一方面，本發明提供用於治療運動障礙的5-HT3受體拮抗劑或可藥用衍生物。可藥用衍生物是指5-HT3受體拮抗劑的任何可藥用鹽或溶劑化物或任何其它當給予受體時能夠提供(直接或間接)5-HT3受體拮抗劑或其活性代謝物或殘留物的化合物。在一個優選方面中，本發明提供用於治療運動障礙的A組化合物或其可藥用衍生物，更優選B組化合物或其可藥用衍生物。因此，在進一步優選方面中，本發明提供用於治療運動障礙的恩丹西酮或其可藥用衍生物。適宜的恩丹西酮可藥用鹽包括與無機或有機酸形成的酸加成鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，萘甲酸鹽，羥基萘甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，戊烯二酸鹽，醋酸鹽，丙三羧酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽和馬來酸鹽)，及其溶劑化物(例如水合物)。在本發明一個優選實例中，恩丹西酮以其鹽酸鹽形式使用，更優選以其鹽酸鹽二水合物形式使用。在本發明另一優選實例中，恩丹西酮以其游離鹼形式使用。本領域技術人員已知，恩丹西酮包含一個手性中心(在式(I)中，由*表示)，因此，恩丹西酮存在光學異構體形式(即，對映體)。本發明包括恩丹西酮的所有異構體及其可藥用衍生物，包括所有互變異構體和光學異構體形式及其混合物，包括外消旋混合物。各類型的運動障礙可由多種疾病引起。它可以伴有其它神經病學缺陷或者異常的不隨意運動可單獨發生並且構成該病。5-HT3受體拮抗劑尤其用於治療震顫，舞蹈病，肌陣攣，抽搐和遲髮型運動障礙。震顫包括靜止性震顫、體位性震顫和意向性震顫。靜止性震顫可以由例如，帕金森病、腦炎後帕金森神經機能障礙、藥物誘導的帕金森神經機能障礙和其它錐體束外疾病引起。體位性震顫可以由例如生理性震顫；歸因於例如甲狀腺毒症、焦慮狀態、酒精、藥物(如擬交感神經藥，抗抑鬱藥和鋰)和重金屬(如汞)中毒的誇張性生理性震顫；甲狀腺機能亢進，歸因於例如嚴重腦損傷、肝豆狀核變性和神經梅毒的腦結構疾病；和良性原發性(家族性)震顫引起。意向性震顫可由歸因於例如多發性硬化(MS)、脊髓小腦變性、血管疾病和震顫的腦幹或小腦疾病引起。舞蹈病包括小舞蹈病、亨廷頓舞蹈病，良性遺傳性舞蹈病、症狀性舞蹈病、藥物誘導的舞蹈病和偏身揮舞症(偏身舞蹈病)。肌陣攣包括全身性肌陣攣，如進行性肌陣攣性腦病、靜止性肌陣攣性腦病、肌陣攣性癲癇、良性原發性(家族性)肌陣攣和病灶性肌陣攣(輔助性的)。抽搐包括簡單的抽搐、複雜的複合抽搐(例如圖雷特症候群)和症狀性抽搐。遲髮型運動障礙可在用例如精神抑制藥如吩噻嗪治療精神病(如分裂性言語和躁狂)；和用多巴胺能藥物如左旋多巴治療識別性疾病如痴呆(例如帕金森病)後發生。遲髮型運動障礙可在停止治療後持續存在。在一個優選方面中，本發明提供用於治療震顫的5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。在另一優選方面中，本發明提供用於治療良性原發性(家族性)震顫的5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。良性原發性(家族性)震顫可存在於任何年齡並且通常作為常染色體顯性性狀遺傳。儘管也可以影響到爪、舌、腿和軀幹，其特徵是通過臂和頭的體位性震顫表現的。在另一優選方面中，本發明提供用於治療意向性震顫的5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。在另一方面，本發明提供治療哺乳動物，包括人，運動障礙的方法，它包括給予有效量的5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。在另一方面，本發明提供了5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物在生產治療運動障礙的藥物中的應用。在以上本發明方面和優選方面中，特別優選使用A組5-HT3受體拮抗劑，更優選B組5-HT3受體拮抗劑，最優選恩丹西酮。應該理解，除非另外明確說明，相關的治療包括對症治療和預防治療。為了方便，按照常規方法，可用一種或多種可藥用載體或賦形劑來配製5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。因此，例如，5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物可以配製成口服、舌下、頰、非經胃腸道、直腸或鼻內給藥的形式，或者是適用於吸入或吹入(通過嘴或鼻子)給藥的形式，或者適用於局部給藥的形式。對口服給藥而言，藥物組合物可採用例如通過常規方法，用可藥用賦形劑如粘合劑(例如，預凝膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或溼潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)製備的片劑或膠囊劑。可通過本領域公知的方法包衣片劑。用於口服給藥的液體製劑可採用例如溶液劑、糖漿劑或懸浮液，或者，它們可以以乾粉的形式存在，在使用前，用水或其它適宜的載體配製。這種液體製劑可通過常規方法，用可藥用添加劑如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如，對羥苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)來製備。對頰部給藥而言，組合物可採用通過常規方法配製的片劑或錠劑形式。可將5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物配製成通過注射，通常是通過靜脈內、肌肉內或皮下注射，例如通過藥團注射或連續靜脈內輸注的非腸道給藥形式。注射用製劑可以為單位劑量形式如在安瓿中或在多劑量容器中，任選地加入防腐劑。對非腸道給藥而言，組合物可採用在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳劑的形式，並且可以包含調配劑(formulatoryagent)如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，組合物可以是乾燥的形式如乾粉、結晶或凍幹的固體，在使用前，用適宜的載體，例如滅菌無熱源水或等滲鹽水配製。例如，可以將它們存放在滅菌安瓿或小瓶中。也可以將5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物配製成直腸給藥的組合物如栓劑或滯留灌腸劑。用常規方法可以配製用於舌下給藥的片劑。對鼻內給藥、或者吸入或吹入給藥而言，可用常規方法配製5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。對局部給藥而言，藥物組合物可以是液體，例如溶液劑、懸浮液或以霜劑或凝膠體形式存在的乳劑。除了上述製劑外，也可以將5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物配製成儲存製劑。這種長效製劑可以通過植入法(例如，皮下、透皮或肌肉內)或通過肌肉內注射來給藥。因此，例如，可以將組合物與適宜的聚合物或疏水性物質(例如在適宜的油中形成的乳劑)或離子交換樹脂一起配製，或者組合物可以以微溶衍生物，例如微溶鹽的形式存在。例如，按照UK專利號GB2153821B，歐洲專利申請公開號276559或國際專利申請公開號WO94/27599，WO96/15785或WO/15786中的方法來製備恩丹西酮或其可藥用衍生物的藥物製劑。應該理解，以游離鹼形式表示的5-HT3受體拮抗劑的精確劑量依賴於病人的年齡和疾病以及所治療運動障礙的性質，並且最終由主治醫師決定。然而，通常，治療運動障礙特別是震顫的有效劑量為0.001-500mg，如0.01-100mg，優選0.05-50mg，例如0.5-25mg/單位劑量，該劑量以單次或分次，例如每天1-4次的形式給予。在一個優選實例中，恩丹西酮治療震顫的有效劑量為0.05-100mg，例如0.1-50mg，優選0.5-25mg，例如2、4、8或16mg恩丹西酮/單位劑量，該劑量可單次或分多次，例如每天1-4次給予。通過下列臨床數據證實了恩丹西酮來治療運動障礙的用途。在20名患有由MS、小腦變性或藥物中毒引起的震顫的病人中，通過靜脈內給予恩丹西酮進行空白-對照、雙盲、交叉研究。大多數人患有由MS引起的小腦震顫；三人患有家族性小腦變性疾病並且一人患有獲得性鋰中毒。病人的臨床資料和先前的治療列於表1中。隨機地給病人靜脈注射恩丹西酮(8mg或空白，空白為生理鹽水)。通過靜脈藥團注射給予藥物。在一段間隔後，交換給藥。主要結果的測定是在用手協調工作方面的改變，該工作是通過劃螺旋線、寫字或劃直線和完成9-洞釘試驗的時間評定的。只有12個病人具有足夠的協調性來完成9-洞釘試驗。在基線和輸注後1小時測定臨床結果。圖1(a)、(b)和(c)代表表1中最先提到的病人嘗試繪製的螺旋線。圖1(a)代表在用恩丹西酮治療前的嘗試；圖1(b)代表接受空白後的嘗試；並且圖1(c)代表接受恩丹西酮後的嘗試。結果病人情況和臨床結果顯示於表1中。表1注按照損傷大小的順序(onasingeordinalscale)測定改善程度0＝沒有改善，+＝略有改善，++＝中度改善，+++＝改善很大，1.在圖1(a)、1(b)和1(c)中顯示該病人所繪製的螺旋線；2.該病人肌張力障礙的發展使得他繼續該研究的熱情消失；cd＝小腦變性。由三盲觀察組中的成員來確定20個病人中13人的有利的臨床反應；同樣的觀察員確定在空白治療病人中的反應。整個研究組的差異是明顯的(p＝0.009；Fisher精密比)，並且在MS小組的16個病人中，13個人具有反應(p＝0.001)。在接受恩丹西酮的病人中，限時工作、9洞釘試驗的完成情況得到改善。完成該工作的平均時間如下用恩丹西酮治療的病人為79±13(標準差)秒，用空白治療的病人為87±12秒，(p＝0.04；MannWhitney；對配對數據進行單側試驗)。注意到，小腦變性太嚴重以致於無法完成這些工作的另一病人(Cd2，表1)，在用恩丹西酮治療後，語言功能得到改善。在治療後，20個病人中有12例的識別能力得到校正並且這是以功效為依據的。沒有一個人認為空白是更好的(p＝0.014；Fisher精密比)。病人的恢復情況傾向於選擇激發最嚴重的病人。大多數病人需要在幫助下才能走動。研究結束後發現，病人的殘疾程度較小，其反應最好。在患MS的病人中可見，越是新近發生運動失調的病人，其反應越好。恩丹西酮的耐受性很好並且其作用可以長期維持。撤掉藥物後，震顫恢復到研究前的水平。在使用恩丹西酮前，沒有什麼好的方法來治療這些病人的震顫。靜脈內給予恩丹西酮的作用可通過口服恩丹西酮(8-16mg)得到。權利要求1.5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物在生產用於治療運動障礙的藥物中的應用。2.權利要求1的應用，其中，運動障礙為震顫。3.權利要求2的應用，其中，震顫為良性原發性(家族性)震顫。4.權利要求2的應用，其中，震顫為意向性震顫。5.權利要求1-4中任一應用，其中，5-HT3受體拮抗劑為恩丹西酮或其可藥用衍生物。6.權利要求5的應用，其中，恩丹西酮為其鹽酸鹽或其鹽酸鹽二水合物的形式。7.權利要求5的應用，其中，恩丹西酮為其游離鹼的形式。8.權利要求1-4中任一應用，其中，5-HT3受體拮抗劑選自康泉，tropisetron，azasetron，dolasetron，alosetron或(R)扎考必利。9.治療哺乳動物包括人運動障礙的方法，它包括給予有效量的5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。10.用於治療運動障礙的5-HT3受體拮抗劑或其可藥用衍生物。全文摘要本發明提供利用5－HT文檔編號A61P21/00GK1201390SQ96198141公開日1998年12月9日申請日期1996年9月16日優先權日1995年9月18日發明者G·P·A·裡克申請人:葛蘭素集團有限公司