含活性物質和環糊精的口服藥物組合物的製作方法

2023-12-06 18:22:16

專利名稱：含活性物質和環糊精的口服藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含取代二苯甲基哌嗪類活性物質和環糊精的口服藥物組合物。
已知許多取代二苯甲基哌嗪類物質具有優良藥理活性。
例如，本申請人的GB 817 231專利記載了下式所示取代二苯甲基哌嗪類及其可藥用鹽
其中，R和R』各自獨立地代表氫原子或滷素原子，烷基或烷氧基，R和R』可以處於鄰位、間位或對位，n代表數字1或2。
在這些化合物中，特別是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-乙氧基]乙醇(又稱為羥嗪)及其二鹽酸鹽由於具有抗組胺特性和鎮靜特性而被普遍了解。
本申請人的EP 58146專利記載了下式所示取代二苯甲基哌嗪類及其可藥用鹽
其中L代表基團-OH或NH2，X和X′各自代表氫原子、滷素原子、直鏈或支鏈C1或C4烷氧基團或三氟甲基，m等於1或2，n等於1或2。
在這些化合物中，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(又稱為西替利嗪)及其二鹽酸鹽由於具有抗組胺特性而被普遍了解。
迄今為止含這類化合物的市售口服藥用組合物僅僅是傳統類型的物質。對於包衣片劑，以同時吸收液體的方式通過吞咽來服藥。由於這些取代二苯甲基哌嗪類味道極苦，因此當吸收不允許同時吸收液體時(手術前或手術後的狀況，禁止飲水等)，傳統的服藥方式是不適合的。
已經記載了各種技術用於掩蓋藥用物質的味道。
例如，US 3,558,600記載了掩蓋取代1-(對氯-二苯甲基)哌嗪類抗組胺試劑苦味的方法，其中包括把游離鹼形式的活性物質轉變成長鏈烷基硫酸酯例如十八烷基硫酸酯的鹽形式。
另一種掩蓋活性物質味道的已知方法包括活性物質和環糊精形成一種包合配合物。這樣，被包合的活性物質通過口腔時不能釋放，因此其味道被掩蓋住。然而，這種掩蓋味道問題的解決方案在掩蓋口服藥用活性物質的味道時留下另一個具體問題，即活性物質的生物利用度和作用速度的問題。具體地說，如果包合配合物的締合常數太大，有可能使活性物質不能足夠容易地釋放，從而在胃腸道中不能被良好地吸收。這樣，就不能達到預期的治療效果。
EP399,902提到口服藥用組合物存在這種固有的雙重問題，即掩蓋味道並具有良好的生物利用度。該專利記載了冷凍乾燥的多孔藥物形式以及這些藥物形式的製備方法，所述藥物形式除含有該類製劑常用的賦形劑和添加劑外，還含有活性物質和環糊精。該發明實施例中記載了含有下列活性物質的藥用組合物酮洛芬、曲米帕明甲磺酸鹽、佐匹克隆、苯巴比妥、維生素A、檸檬香精、普那黴素或維生素D3。
然而，該文獻並沒有實現在所有情況下充分掩蓋這些活性物質的味道並達到良好的生物利用度。對於取代二苯甲基哌嗪類藥用物質，解決這個問題是非常重要的，因為儘管希望掩蓋這些活性物質的令人極不愉快的苦味道，同樣還需要使這些活性物質在給藥後立即釋放以產生迅速和有效的效果。
因此，本申請人的目的是尋找新的藥用組合物，其能使取代二苯甲基哌嗪類藥用物質比在現有組合物更易口服，同時還保證該活性物質良好的生物利用度。
本申請人發現一種新的藥用組合物，在口服時，即使在不同時服用液體的情況下，該組合物不但能有效地掩蓋取代二苯甲基哌嗪類物質的味道，還能使這些化合物具有良好的生物利用度。具體地說，本申請人的目的是尋找呈咀嚼藥片、幹糖漿劑、粒劑或舌下片劑形式的這類製劑。
因此，本發明涉及含取代二苯甲基哌嗪類活性物質和至少一種環糊精的口服藥用組合物。
本發明適用的環糊精選自α、β或γ環糊精，或者它們的烷基或羥烷基衍生物，例如七(2，6-二-O-甲基)-β-環糊精(通常縮寫為DIMEB)、隨機甲基化的β-環糊精(通常縮寫為RAMEB)和羥丙基β-環糊精(通常縮寫為HPβCD)。
在屬於取代二苯甲基哌嗪類的這些活性物質中特別提及的是2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(西替利嗪)、2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙醇(羥嗪)、2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(艾氟樂迪利嗪)、1-[(4-氯苯基)-苯甲基]-4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪(美克洛嗪)或1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-4-[(4-氯苯基)-苯甲基]哌嗪(布克利嗪)，其旋光異構體及其可藥用鹽。
本發明的藥用組合物可以是各種口服劑型，具體地說，本發明的藥用組合物可以是特別適合不同時吸收液體方式口服的幹糖漿劑、咀嚼片劑、粒劑或舌下片劑。
所用的賦形劑是該類型組合物所用的常規賦形劑。
例如，對於幹糖漿劑和粒劑的情況，可以應用稀釋劑如多元醇(甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖等)和香料等。
對於咀嚼片劑，可以應用能賦予良好壓片參數的任何常規賦形劑，例如稀釋劑(甘露糖醇、山梨糖醇等)、崩解劑或膨脹劑(聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉及其衍生物、纖維素及其衍生物等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、助流劑(微粉矽膠200等)和香料。
對於舌下片劑，可以選用上述水溶性賦形劑。
關於製備方法，藥劑師用於製備該類組合物的任何常用方法均可應用。
如果需要，可以預先製備活性物質和環糊精的配合物，例如在水存在下混合活性物質和環糊精，或者製備含有所需摩爾比的活性物質和環糊精的水溶液。
也可以把活性物質和環糊精以及其它賦形劑和輔料簡單地混合。
下列實施例闡明了本發明，但不限定本發明的範圍。在這些實施例中，所有份數均指重量份數。
實施例1 苦味測試各種溶液製備如下把β-環糊精加入到2mg/ml西替利嗪二鹽酸鹽溶液中使β-環糊精與西替利嗪之間的摩爾比分別為0、0.5、1.0、2.0和4.0。
對7人組測試這些溶液的苦味。測試結果列於表1表1-苦味試驗摩爾比β-CD/西替利嗪 0.0 0.5 1.0 2.0 4.0無苦味 0 0 3 7很弱的苦味 1 6 4 0強苦味 7 6 1 0 0當β-環糊精加到西替利嗪二鹽酸鹽溶液中時，可以注意到西替利嗪二鹽酸鹽的苦味減弱。當β-環糊精和西替利嗪二鹽酸鹽的摩爾比為1.0-4.0時，這種減弱非常顯著。
實施例2溶解性試驗在環糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物質溶解量均增加。因此，在環糊精存在下，疏水性活性物質的水溶性的改變是證明包合配合物形成的常用方法(參見J.Szetli，在V.F.Smolen和L.A.Ball.《控制藥物生物利用度》，第3卷，Wiley，紐約(1985)，365-420)。
雖然西替利嗪二鹽酸鹽在中性pH下易溶於水，但是pH為2.5-3.5時，其溶解度明顯地較低(溶解度約1g/100ml)。在本試驗中，在β-環糊精存在下，檢測pH3.4時西替利嗪二鹽酸鹽的溶解度的改變，以證明西替利嗪和β-環糊精之間形成包合配合物。
製備兩種溶液A和B。A溶液在pH為3.4的水中含有西替利嗪二鹽酸鹽；B溶液在pH為3.4的水中含有摩爾比為1∶1的西替利嗪二鹽酸鹽和β-環糊精。室溫下攪拌這兩種溶液直至達到熱力學平衡。
攪拌後，溶液A只溶有很少量西替利嗪(1g/100ml水)。而溶液B卻能溶解27g/100ml西替利嗪在水相中。
另外，β-環糊精只微溶於水(1.85g/100ml)。加入西替利嗪二鹽酸鹽後，其溶解度增大直至β-環糊精/西替利嗪的摩爾比達到1∶1為止。在pH為3.4時，β-環糊精溶解度增大至少29倍。
實施例3 用紫外光譜證明配合物的形成主體和環糊精配位通常使紫外光譜的最大吸收產生輕微的位移，和/或使其摩爾消光係數發生變化(J.Szetli，《環糊精技術》，第2.2.4.2章，Kluwer科學出版社，1988)。
製備含不同摩爾比西替利嗪二鹽酸鹽/β-環糊精的各種溶液，測定它們在230nm處的吸收差異。因為在沒有環糊精時，水中的西替利嗪在230nm處產生最大吸收。
可以觀察到隨著β-環糊精濃度的增大，最大吸收的吸收度逐漸降低。這種減色效應表明包合配合物的形成。
實施例4 與顯色指示劑競爭配位在本實施例中，在向含有由環糊精和顯色指示劑形成的配合物的溶液中加入西替利嗪時，可以觀察到可見光區吸收光譜的變化。這樣，西替利嗪和顯色指示劑競爭形成包合配合物。因此有可能通過可見區光譜的變化確定西替利嗪是否與環糊精形成包合配合物。
應用兩種酸鹼指示劑結晶紫和甲基橙。對於酸鹼指示劑，如果其與環糊精配位能夠引起該指示劑pK值的變化，則該配位反應引起的吸收光譜變化通常常是較大的。如果溶液的pH值接近pK，則把環糊精加入到酸鹼指示劑溶液中時能引起該指示劑的離子化或去離子化反應，這可通過溶液顏色的變化反映出來。因此，可見光譜的最大吸收隨著配位程度發生位移。
當把西替利嗪二鹽酸鹽加入到含酸鹼指示劑和β-環糊精的水溶液中時，也可觀察到最大吸收發生位移，表明一部分指示劑不再被β-環糊精配位。這意味著有一些β-環糊精用於和加入到介質中的西替利嗪配位(J.Szetli，《環糊精技術》，第2.2.4.1章，Kluwer Academic出版社，1988)。
經測定，與結晶紫競爭時締合常數平均值為3292mol-1，與甲基橙競爭時，締合常數平均值為3587mol-1。
實施例5 用質子NMR鑑定配合物的形成通常用核磁共振(NMR)光譜證明環糊精包含配合物的形成(F.Djedaini和B.Perly所著《D.Duchene，環糊精及其衍生物的新趨勢》，第6§23章，衛生出版社，巴黎，1991；F.Djedaini等，藥理科學雜誌79(7)，643-646(1990))。
在本試驗中，通過質子NMR光譜分析在H2O/D2O 9∶1混合物中含有不同摩爾比的β-環糊精/西替利嗪二鹽酸鹽的各種溶液。光譜測定區對應於β-環糊精質子2-6.6′(d＝3.0-4.0ppm)的共振頻率區和西替利嗪芳香質子(d＝7.2-7.6ppm)共振頻率區。
對於每個質子，僅僅在游離分子共振頻率和配位分子共振頻率之間的平均共振頻率處觀察到一個共振峰。這表明所分析的系統屬於交換模式，其交換速率比NMR測定的時間標度更快。
當含β-環糊精的溶液中存在的西替利嗪量增加時，可以觀察到β-環糊精疏水腔內部質子(質子3和5)明顯地向高場移動。另一方面，β-環糊精腔外部質子(質子2和4)的共振頻率幾乎不發生位移。這清楚地表明在β-環糊精腔中形成了包合配合物。
至於西替利嗪的質子，發現只有芳香質子的共振頻率發生位移。由於9個芳香質子的共振信號發生重疊，因此難以對其進行完整解釋。這種觀察表明β-環糊精腔中包含有西替利嗪的芳香部分。
另外，通過連續變化技術(也稱為「工作方法」)確定配合物的化學計量係數(參見F.Djedanini等.，藥理科學雜誌，79(7)，643-646(1990)，P.Job，Ann.Chim.，9，113-134(1928))。把β-環糊精質子3的化學位移變化作為變量，通過這種方法，確定形成的配合物具有1∶1的化學計量比。
實施例6 以多元醇為基質的西替利嗪咀嚼片劑在水存在下，應用行星式攪拌器把西替利嗪二鹽酸鹽(10份)和β-環糊精(55份)混合20分鐘，這樣形成西替利嗪二鹽酸鹽和β-環糊精的配合物。該混合物然後在烘箱中乾燥。
乾燥後，配合物與下列賦形劑混合山梨醇(29.45份)、Acesulfam K(0.7份)、微粉矽膠200(0.3份)、交聯羧甲基纖維素鈉(2.1份)、Glycamil(1.2份)、甘草調味劑(0.25份)。
然後，該混合物以傳統方式壓片。
實施例7 不含多元醇的西替利嗪咀嚼片劑應用與實施例6相同的方法製備西替利嗪和二鹽酸鹽β-環糊精的配合物。所用下列賦形劑聚乙烯吡咯烷酮(35份)、微晶纖維素pH101(50份)、微晶纖維素CE 15(7份)、微粉矽膠200(1份)、硬脂酸鎂(1.6份)、Acesulfam K(1.4份)、調味劑(2.7份)。
實施例8 西替利嗪幹糖漿劑通過混合下表給出的各組分製備A和B兩種組合物組分(份數) A B西替利嗪二鹽酸鹽 5 10β-環糊精 27.5 55調味劑 0.50.5甘露糖醇 加至1000 加至1000在行星式攪拌器中用水制粒該混合物，隨後將其擠出。在空氣流化床上乾燥獲得的擠出物。
實施例9 羥嗪粒劑通過把下表給出的各組分混合在一起製備組合物C
組分(份數)C羥嗪二鹽酸鹽 25β-環糊精 142調味劑2微粉蔗糖 加至1000在行星式攪拌器中用水制粒該混合物，然後擠出。擠出物在空氣流化床中乾燥。
權利要求
1.含有取代二苯甲基哌嗪類活性物質和至少一種環糊精的口服藥用組合物。
2.權利要求1的藥用組合物，其特徵在於呈現咀嚼片劑、幹糖漿劑、粒劑或舌下片劑形式。
3.權利要求1或2的藥用組合物，其特徵在於活性物質選自西替利嗪、羥嗪、艾氟樂迪利嗪、美克洛嗪和布克利嗪，其旋光異構體及其可藥用鹽。
4.權利要求1-3中任一項的藥用組合物，其特徵在於環糊精選自α、β或γ環糊精和它們的烷基或羥烷基衍生物，例如七(2，6-二-O-甲基)-β-環糊精、隨機甲基化的β-環糊精和羥丙基β-環糊精。
5.權利要求1-4中任一項的藥用組合物，其特徵在於環糊精與活性物質的摩爾比為1.0-4.0。
全文摘要
本發明涉及含取代二苯甲基哌嗪類活性物質和至少一種環糊精的口服藥用組合物。
文檔編號A61P37/08GK1261799SQ9880676
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月2日 優先權日1997年7月3日
發明者D·法納拉, M·伯維爾, P·諾爾福, H·弗蘭克斯, M·德利爾斯 申請人:Ucb公司