人造硬膜及其製備方法
2023-12-06 03:59:16 2
專利名稱：人造硬膜及其製備方法
技術領域：
本發明涉及在神經外科領域作為修復硬膜缺損時所用的人造硬膜及其製備方法。
背景技術：
位於頭蓋骨和腦之間的以及覆蓋脊髓的硬膜，具有保護大腦和脊髓並防止腦脊髓液體漏出的功能。在神經外科領域，硬膜的缺損或萎縮過去常使用人體硬膜的冷凍乾燥物來修復。
然而，人體硬膜的冷凍乾燥物有其缺點，如均一性低和供給不足。而且據報導使用人體硬膜還有可能傳染克羅伊茨費爾特雅各布綜合症(Creutzfelt-Jacob)的疾病(腦神經外科；21(2)，167-170.1993)。因此日本社會福利衛生部於1997年4月7日發出了禁止使用人體硬膜的冷凍乾燥物的通知。
為了解決上述所涉及到的缺點，例如開發了一種以矽酮為原材料的人造硬膜。然而，有報告說因矽酮硬膜的非生物可降解性而造成了其在體內永久性殘留，形成對周邊組織的慢性刺激源，使肉芽組織肥大而容易引起皮膜內出血症狀，因此已被停止使用。
相反，用生物可降解和吸收性材料，如膠原質(生物醫學材料研究；Vol.25.267-276，1991)和凝膠(腦和神經；21，1089-1098，1969)為原材料的人造硬膜已被製備出來，可是因為強度的問題，即，因在將其與體內硬膜一體縫合時，得不到足夠的縫合強度，故也不能用於實際應用。
因此，本申請人在日本未審查專利公開文本8-80344上公開了一種人造硬膜，該人造硬膜含有一片由生物可降解和吸收性聚合物，例如乳酸和己內酯共聚物製成的薄片，並且還提供了一種人造硬膜，該人造硬膜含有在所述兩層薄片之間的由不同於所述薄片的材料製成的作為一種加強材料的生物可降解和吸收性聚合物，整體模壓所述薄片和加強材料而形成人造硬膜。
本發明涉及對上述公開文本中所公開的人造硬膜的改進，本發明的一個目的是提供一種在如無滲漏和縫合強度的性能上得到改善的人造硬膜，及其製備方法。
附圖的簡要說明
圖1是表示縫合線通過本發明實施例1的人造硬膜的照片；圖2是表示縫合線通過本發明實施例2的人造硬膜的照片；圖3是表示縫合線通過由W.L.Gore Associate公司製備的e-PTFE(註冊商標為GORE-TEX)的照片；圖4是表示縫合線通過由Tokibo(Tutoplast Dura(註冊商標)公司製備的凍結乾燥死體硬膜的照片；圖5是表示縫合線通過本發明實施例1的人造硬膜之後，接著將縫合線抽出之後狀態的照片；圖6是表示讓縫合線通過本發明實施例2的人造硬膜之後，接著將縫合線抽出之後狀態的照片；圖7是表示讓縫合線通過由W.L.Gore Associate公司製備的e-PTFE(註冊商標為GORE-TEX)之後，接著將縫合線抽出之後狀態的照片；圖8是表示讓縫合線通過由Tokibo(Tutoplast Dura(註冊商標)公司製備的凍結乾燥死體硬膜之後，接著將縫合線抽出之後狀態的照片。
發明的公開本發明提供了一種人造硬膜，其特徵在於該硬膜含有至少一片生物可降解和生物可吸收的合成聚合物薄片，並具有在常溫下1×107～5×108(Pa)的儲能彈性模量。
本發明還提供了一種人造硬膜的製備方法，該方法包括將一種丙交酯/ε-己內酯的共聚物(以摩爾比為40/60～60/40)溶解在一種溶劑中，過濾該所得的溶液，鑄塑，並隨後使其風乾。
並且，本發明提供了一種人造硬膜的製備方法，該方法包括下列步驟(1)將一種丙交酯/ε-己內酯的共聚物(其摩爾比為40/60～60/40)溶解在一種溶劑中，過濾該所得的溶液，然後鑄塑，並隨後使其風乾製成一薄片；(2)將不同於所述薄片的生物可降解和可吸收聚合物所構成的加強材料夾在步驟(1)所得到的兩層薄片之間，用真空壓力機整體模壓步驟(1)所得到的薄片和所述加強材料以製備具有3層結構的人造硬膜。
另外本發明還提供了一種治療硬膜缺損的方法，該方法包括將殘存的原硬膜與所述的人造硬膜進行縫合以覆蓋住硬膜缺損的部位。
在本發明中，作為生物可降解和吸收性合成聚合物的例子為脂肪族聚酯(聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內酯、聚戊內酯及他們的共聚物)、聚酯醚(聚-1，4-二氧雜環己烷-2-酮、聚1，5-二氧雜環己烯-2-酮、乙二醇和所述脂肪族聚酯的共聚物、丙二醇和所述脂肪族聚酯的共聚物)和所述脂肪族聚酯和聚酯醚的共聚物。優選的是乳酸(L體、D體、DL體)和己內酯的共聚物，更優選的是L-乳酸和ε-己內酯的共聚物。
乳酸/己內酯共聚物，因為其力學性質和降解速度容易控制所以是比較理想的。共聚物中乳酸/己內酯的摩爾比為40/60～60/40也是優選的。如果乳酸的摩爾比超過60％，那麼所得到的共聚物就會變得太硬。同樣，己內酯的摩爾比超過60％，所得到的共聚物也會變得太硬而不能用作硬膜，因為它易於損傷大腦表面。
本發明的人造硬膜可以優選具有拉伸破裂強度為4～20Mpa，伸長10％時楊氏模量為9～40Mpa，彎曲滯後作用為0.05～1gfcm/cm及彎曲剛度為0.1～2gfcm2/cm。
如果所述拉伸破裂強度低於4MPa，所獲得的人造硬膜不能耐受顱內的壓力，因此拉伸破裂強度至少應為4MPa，優選值為4～20MPa。
具有伸長10％時楊氏模量低於9MPa，彎曲滯後作用低於0.05gfcm/cm，或彎曲剛度低於0.1gfcm2/cm的人造硬膜難以製備。而具有伸長10％時楊氏模量高於40MPa，彎曲滯後作用高於1gfcm/cm或彎曲剛度高於2gfcm2/cm的人造硬膜則很硬以至將造成腦表面的損傷。
此外，所述破裂時拉伸伸長優選為30～150％，縫合強度優選為1.5～5.0kgf/mm。若破裂時拉伸伸長低於30％，當在拉伸下進行縫合時由於因沒有足夠的伸長率，所得的人造硬膜將破裂。若破裂時拉伸伸長高於150％，因為所得的人造硬膜延伸率過大，當向其施加壓力時便產生漏液，並且當在拉伸下進行縫合時，由於延伸率過大，而造成縫合困難。
如果縫合強度小於1.5kgf/mm，所述人造硬膜很難形成不漏水的密封，並且可能在縫合線穿過部位(針孔)裂開而使液體流出。所以，縫合強度應為1.5kgf/mm或更高，優選值為1.5～5.0kgf/mm。
本發明中，如果加強材料為聚乙醇酸無紡布時，由於加強材料先於所述薄片部分嵌入後的短期內發生水解，因此得到的人造硬膜與由單獨的薄膜構成的人造硬膜相比其降解的速度快得多，並變成晶格樣薄膜，因此降低了所述人造硬膜的強度。相反，從無紡布來看，由於本發明所使用的聚乙醇酸無紡布被所述薄片覆蓋，因此聚乙醇酸無紡布與單獨由聚乙醇酸無紡布構成的薄膜相比其降解的速度慢得多。這種結構對保持所述人造硬膜的縫合強度是必須的。另外，人造硬膜降解速度的增加意味著作為代用硬膜經過必要時間之後迅速地被生物吸收了，同時它的消除降低了體內所承受的負擔。
此外，可以通過改變加強材料的量而使降解速度在一定範圍內改變。在本發明中，當加強材料由乳酸和己內酯的共聚物組成時，因為該加強材料的降解速度與所述薄片部分的降解速度基本相同，因此，所述人造硬膜可以用於長期包埋件。
在本發明中，假如加強材料的延伸率低於所述薄片，產品可依加強材料的延伸率而變化。一般來說對於人造硬膜，具有足夠柔性的合成薄片彈性過大，因此，當拉伸該薄膜時，該合成薄膜就會過於伸長，或在縫合過程中用力時，該合成薄膜產生變形阻止縫合針的穿過。本發明中可以由加強材料來控制人造硬膜的延伸率。這就意味著在實際手術縫合時本發明的人造硬膜易於進行縫合處理。
另外，在本發明中，加強材料使用了具有伸縮性的針織/紡織質地的材料時，由該加強材料構成的人造硬膜的伸縮性正好適用於對可動部分的修補。
本發明的人造硬膜，如果在常溫下儲能彈性模量高於5×108，所述人造硬膜就會變得過硬，而對腦表面產生創傷；如果在常溫下儲能彈性模量低於1×107，則因為所述人造硬膜過於柔軟而很難處理。如果人造硬膜的損失彈性模量和儲能彈性模量的比超過0.2，則塑性變形明顯，縫合時針孔有縫隙，而導致腦脊髓液體滲漏所以不太理想。
本發明的人造硬膜可以在從縫合線穿過處有一定比率的滲漏，該滲漏率在縫合線穿過處測定(JIS L1092(水密封試驗)A方法)為10％或更低(起始壓力在50mmHg，60分鐘)，優選為5％或更低，更優選為3％或更低，再更優選為2％或更低，最優選為1.5％或更低，特別為1.1％或更低。
本發明的人造硬膜的厚度為50～800微米(μm)，優選為100～300μm。人造硬膜為3層結構時兩個外表面的薄片厚度分別為25～400μm，優選為50～150μm。加強材料的厚度為20～500μm，優選為50～200μm。
乳酸-己內酯共聚物的重均分子量為約100000～500000，優選為約150000～300000。聚乙醇酸的固有粘度為約0.8～1.8，優選為約1.0～1.4。
在優選的情況下，構成本發明的人造硬膜的生物可降解和可吸收性合成聚合物薄片，特別是由乳酸-己內酯的共聚物所構成的薄片，具有沒有凹凸的平滑表面。該薄片可以通過將乳酸-己內酯的共聚物溶解在一種溶劑中，過濾該所得的溶液，鑄塑，並隨後使其風乾而製得。
本發明中，用鑄塑法製備的由乳酸-己內酯的共聚物所構成的薄片，因是表面沒有凹凸的平滑的薄片，所以象如圖1所示的那樣，縫合線的周圍沒有任何空隙，因此該薄片基本上不漏液。
如上所述，本發明提供了一種在漏液，縫合強度等性能方面得到更好改善的人造硬膜及該人造硬膜的製備方法。
實施本發明的最佳方式以下實施例用於說明本發明。應該理解的是這些實施例不限定本發明。
此外，JIS L1092A方法是通過水壓方法進行的水密封試驗。實施例11.聚合物的製備(1)薄膜(薄片)按照常規方法製備L-丙交酯/ε-己內酯的共聚物[摩爾比50/50、由GPC測得的重均分子量為220000，以下記作P(L-LA/CL)(摩爾比50/50)。
(2)加強材料(無紡布)按照常規方法製備聚乙醇酸(固有粘度為1.26)。
2.薄片(薄膜)的製備用溶劑(氯仿)將在(1)中所得到的P(L-LA/CL)(摩爾比50/50)溶解，得到含有5wt％的P(L-LA/CL)(摩爾比50/50)溶液。在完全溶解後，將溶液過濾，除去不溶物。然後在玻璃板上鑄塑，並使其風乾，接著在50℃進行12小時的真空乾燥，除去溶劑。
3.加強材料(無紡布)的製備將在(2)中所得到的聚乙醇酸紡紗得到約20旦尼爾的聚乙醇酸紗線，接著拉伸該紗線並將該拉伸的紗線進行筒針織並用針刺該針織物而製成無紡布。
4.複合化將在(3)中獲得的加強材料(無紡布)與在(2)中獲得的薄膜(薄片)用真空壓力機在140℃，50kg/cm2的壓力條件下，整體模壓，其中將所述加強材料夾在所述兩層薄片之間，得到3層結構的人造硬膜(膜厚為200μm)。實施例2將在實施例1-(1)所得到的薄片重疊，並用真空壓力機在140℃，50kg/cm2的壓力條件下整體模壓，得到P(L-LA/CL)薄膜(膜厚200μm)。實施例3將在實施例1的3中所得到的加強材料(無紡布)夾在實施例2中所得到的兩層薄片(薄膜)之間，用真空壓力機在120℃，10kg/cm2的壓力條件下以無紡布沒有夾在所述兩層薄片之間的方式整體模壓，得到一個3層的薄膜(厚度為250μm)。(滲漏試驗)將在實施例1和2中所得到的本發明的人造硬膜和W.L.Gore Associate公司製品e-PTFE(註冊商標為GORE-TEX)及由Tokibo公司製備的凍結乾燥死體硬膜(註冊商標為Tutoplast Dura)的試驗片各自用3-0號尼龍單絲以1/2環形針縫合穿過，該縫合線留在通過部位，用JIS L1092(水密封試驗)A方法(低水壓法)進行試驗。具體地說，即用夾子夾住有縫合線通過狀態下的各試驗片，讓水平裝置的水位上升70cm，測定其一定時間後的水位。其結果列於表1中。由於本試驗中，只有縫合線穿過部位(針孔)漏水，故本試驗結果不用單位面積來表示。測定溫度為37℃。
表1
如表1所示，實施例1和2的試驗片甚至在60分鐘後，漏水量都為1.1％，而e-PTFE(註冊商標為GORE-TEX)在5分鐘後，漏水量為96.0％，而凍結乾燥死體硬膜(註冊商標為Tutoplast Dura)在60分鐘後漏水量為79.7％，因此很明顯，本發明的防漏水性是很優秀的。
另外，將各試驗片讓帶針的縫合線通過後，該縫合線留在通過部位，在此狀態下(縫合線通過狀態)的各試驗片，其電子顯微鏡照片如圖1～4所示。
(拉伸試驗、縫合強度、復原強度)(1)拉伸試驗將在實施例1～3中所得到的本發明的人造硬膜各自切成1×8cm的試驗片，在卡盤間距離為5cm應力速度為100mm/min的條件下進行拉伸試驗。
在相同條件下也測定了試驗片在破裂時的伸長。
(2)縫合強度將在實施例1和實施例2中所得到的本發明人造硬膜各自切成1×4cm的試驗片後，在邊沿3mm處，用帶3-0號尼龍制單絲的1/2環形針的縫合通過之後，在卡盤間距離10cm，應力速度為100mm/min的條件下進行拉伸試驗，測定縫合強度。
(3)彎曲試驗將在實施例1和實施例2中所得到的本發明人造硬膜各自切成1×8cm的試驗片，用純彎曲試驗機(KES-FB2)測定彎曲的剛度及彎曲的滯後作用。
(1)-(3)的各個試驗結果列於表2中。
表2實施例1實施例2實施例3拉伸破裂強度(MPa) 13.1 11.4 9.2破裂時的伸長度(％)76.6 253.9 138.2拉伸10％時的楊氏模量 19.2 2.17.6縫合強度(kgf/mm) 4.73 0.35 1.89彎曲剛度(gfcm2/cm) 0.774 0.223 0.346彎曲滯後作用(gfcm/cm) 0.251 0.205 0.173實施例1的人造硬膜(用無紡布作為加強材料)的拉伸破裂強度比實施例2高，而在破裂時的伸長是實施例2的1/3，該值與人體硬膜的值相近。實施例3的人造硬膜的拉伸破裂強度的絕對值和實施例2大致相同，儘管使用了無紡布，其破裂時的伸長仍然是實施例1的2倍。因此可以清楚地表明通過在薄片之間插入具有一定延伸率的無紡布，或者通過改變變一體化的程度，可以控制人造硬膜的延伸率。
另外，還可以注意到實施例1的各種特性值優於實施例2。
儲能彈性模量使用「RHEOVIBRON」DDV-11-EA根據非共振強制振動法，在頻率為11Hz，溫度為37℃條件下測定實施例1和2及e-PTFE(註冊商標為GORE-TEX)的樣品的儲能彈性模量。
結果如表3所示。
表3
彈性模量的結果表明，本發明的人造硬膜作為醫療用具在使用溫度的範圍內，具有令人滿意的彈性，並且不易發生由於外力原因而產生的塑性變形。其滲漏性試驗的結果及針孔的照片(圖1和2)也清楚地表明實施例1和2都能耐塑性變形。
(水解性能試驗)(1)強度試驗將在實施例1、實施例2及實施例3中所得到的本發明產品各自切成1×8cm的試驗片。將試驗片浸泡在37℃的生理鹽水中，經過一定時間後取出。用拉伸試驗機，卡盤間距離為5cm，應力速度為100mm/min的條件下進行拉伸試驗，測定強度變化。試驗結果列於表4中。
(2)重量試驗將在實施例1、實施例2及實施例3中所得到的本發明產品各自切下1克製成試驗片。將此試驗片浸泡在37℃的生理鹽水中。經過一定時間後取出，放到真空乾燥器裡，在常溫下乾燥過夜。測定該乾燥試驗片的重量，由此來測定其重量變化。試驗結果列於表5中。
無論是在拉伸試驗，還是在殘存重量試驗中，該整體模壓型的樣品降解速度最快。實施例3的試驗早期行為與實施例1相同，可是在試驗後期則表現出與實施例2相同。根據以上所述，該人造硬膜的起始特性和降解過程可以由加強材料的有或無和一體化的形式控制。
表4水解性試驗結果(拉伸強度MPa)
表5水解性重量試驗結果(克)
權利要求
1.一種人造硬膜，其特徵在於該硬膜含有至少一片生物可降解和生物可吸收的合成聚合物薄片，並具有在常溫下1×107～5×108帕的儲能彈性模量。
2.如權利要求1所述的人造硬膜，其中在常溫下人造硬膜的損失彈性模量和儲能彈性模量的比表示為損失彈性模量/儲能彈性模量＝0.05～0.2。
3.如權利要求1所述的人造硬膜，其特徵在於該硬膜具有3層結構，該3層結構是由在兩層薄片之間夾有一層不同於所述薄片的生物可降解和生物可吸收合成聚合物的加強材料，並整體模壓所述薄片和所述加強材料而形成的。
4.如權利要求1所述的人造硬膜，其中用縫合線穿過所述人造硬膜，並在穿過部位將人造硬膜縫合後，用JIS L1092方法A在起始壓力為50毫米汞柱，60分鐘的條件下測定縫合線穿過部位的滲漏率，該滲漏率為10％或更低。
5.如權利要求1所述的人造硬膜，其特徵在於該硬膜具有拉伸破裂強度為4～20兆帕；延伸率為10％時，楊氏模量為9～40兆帕。
6.如權利要求1所述的人造硬膜，其特徵在於該硬膜具有彎曲滯後作用為0.05～1克力釐米/釐米(gfcm/cm)，彎曲剛度為0.1～2克力平方釐米/釐米(gfcm2/cm)。
7.如權利要求1所述的人造硬膜，其特徵在於該硬膜具有破裂時的拉伸伸長為30～150％，縫合強度為1.5～5.0千克力/釐米(kgf/mm)。
8.如權利要求1所述的人造硬膜，其特徵在於該硬膜具有膜厚為50～800微米。
9.如權利要求1所述的人造硬膜，其特徵在於其中所述的生物可降解和可吸收合成聚合物薄片含有乳酸和己內酯的共聚物。
10.如權利要求1所述的人造硬膜，其中所述薄片通過鑄塑丙交酯/ε-己內酯的共聚物而製備。
11.如權利要求9所述的人造硬膜，其中的丙交酯/ε-己內酯共聚物的摩爾比為40/60～60/40。
12.如權利要求3所述的人造硬膜，其中所述加強材料含有至少一種選自由與所述薄片的共聚合摩爾比不同的丙交酯/ε-己內酯的共聚物、聚乙醇酸、聚乳酸和乳酸/乙醇酸的共聚物所組成的組中。
13.如權利要求3所述的人造硬膜，其特徵在於用真空壓力機整體模壓所述薄片和加強材料。
14.如權利要求1所述的人造硬膜，其中所述薄片的表面是均一的。
15.一種製備人造硬膜的方法，其特徵在於將一種丙交酯/ε-己內酯的共聚物溶解在一種溶劑中，過濾該所得的溶液，鑄塑，並隨後使其風乾。
16.一種製備人造硬膜的方法，該方法包括下列步驟(1)將一種丙交酯/ε-己內酯的共聚物(其摩爾比為40/60～60/40)溶解在一種溶劑中，過濾該所得的溶液，然後鑄塑，並隨後使其風乾和真空乾燥製成一薄片；(2)將不同於所述薄片的生物可降解和可吸收聚合物所構成的加強材料夾在步驟(1)所得到的兩層薄片之間，用真空壓力機整體模壓步驟(1)所得到的薄片和所述加強材料以製備具有3層結構的人造硬膜。
17.一種治療硬膜缺損的方法，該方法包括將殘存的原硬膜與權利要求1～14任意一項所述的人造硬膜進行縫合以覆蓋住硬膜缺損的部位。
全文摘要
本發明提供了一種人造硬膜及其製備方法,其特徵在於該硬膜含有至少一片生物可降解和生物可吸收的合成聚合物薄片,並具有在常溫下1×10
文檔編號A61L27/18GK1274292SQ98809919
公開日2000年11月22日 申請日期1998年10月5日 優先權日1997年10月6日
發明者山內康治, 筏義人, 宮本享, 山田圭介, 淺原智彥 申請人:郡是株式會社