一種中藥軟膠囊及其製備方法

2023-11-09 22:41:42 1

專利名稱：：一種中藥軟膠囊及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種用於治療食欲不振、噁心嘔吐、^瀉、消化不良的中藥壽tl交嚢，具體涉及一種用於治療飲食不潔或水土不服引致的^A及小兒腹瀉的中藥衫J交嚢，本發明也涉及該中藥衫』交嚢的製備方法。
背景技術：
：飲食不潔或水土不服引起的腹瀉、腹痛是由於人的初^Mt新的氣候、地勢、水質、食物等條降的一種失調反應。小兒腹瀉是一組由多病原、多因素引起的大便次數增多和大便性狀改變為特點的兒科常見病。可分為感染性和非感染性兩種。起病可緩可急，輕症僅有胃腸道症狀，食欲不振，偶有嘔吐，大便次數增多及性狀改變；重者大便次數要達一天十餘次，甚至幾十次，大便可呈水樣、糊狀、粘液狀，有的可解I^j6l便，同時可出現較明顯的脫水和電解質紊亂和全身中4#狀如高熱、煩躁、4射申萎靡等。小兒腹瀉大多起病很急，頻繁腹瀉^f吏體內的水分和營養素Ukit丟失，造成急性脫水。"-fcU良用口服補^^症狀沒有好轉，出55#神萎靡、發燒、頻繁嘔吐、水樣大便，甚至便中帶有膿血，應立即去醫院就-診，^s^途中仍應不斷補充口服液體。飲食不潔或水土不服引起的^A及小兒腹瀉常臨床常用藥物為蓬香正氣丸/水及抗感染及助消化藥如黃連素，但是菱香正氣丸/水及黃連素具有強烈的刺激性氣味，不易為患者特別是兒童患者接受。
發明內容本發明的目的是提供一種可被患者易於接受的有效治療食欲不振、噁心嘔吐、^瀉、消化不良症狀的中藥衫傲嚢。本發明的另一目的是"^供一種製備上述中藥4tl交嚢的方法。為實現上迷發明目的，發明A^J財技術的基礎上經過大量的實驗及創造性的勞動設計出用於治療食欲不振、噁心嘔吐、^瀉、消化不良的中藥壽嫩囊，包括囊殼和囊液，所述的嚢液包括下述重量份的組分中藥組合物6—15》^t劑12-16助懸劑0.4~0.7;所述的中藥組合物由下列重量份的組分加工製備而成餾油20-60兒茶鉤藤30-200黃柏10-60甘草8-35陳皮15-50桂皮30-70。優選地，所述的中藥組^的由下列重量份的中藥原料經加工製備而成餾油30-50兒賴藤50-150黃柏15-30甘草10-30陳皮20-40桂皮40-60。最優選地，所述的中藥組合物由下列重量份的中藥原料經加工製備而成餾油35-45兒頻藤75-120黃柏30-40甘草15-20陳皮30-40桂皮40-60。所述的餾油為木餾油、松餾油或竹餾油。所述的分散劑為聚乙二醇類或植物油；所述的助懸劑為，、卵磷脂、單硬脂酸鉛、乙基纖維素、丙二醇中的一種或幾種的混合物。所述的檔4勿油為花生油、U油、M油、菜籽油或其他食用性植物油的一種或其中幾種的混合物。所述的囊液中含有常規量的防腐劑和/或表面活性劑。所述的防腐劑為尼泊金類或單》jy旨酸甘油；所述的表面活性及為吐溫或司盤。所述的嚢殼包括下述重量份的組分明膠80~120甘油30~60水80~120羥苯乙脂8~16鐵的氧化物0.5~5。一種製備上述中藥囊的方法，包才^。下步驟將兒^l藤、黃柏、甘草、陳皮、桂皮加水煎煮2-3次，每次l-3小時，合併煎液，濾過，濾:^縮成6(TC時測相對密度為1.10-1.30的稠骨；其中加水量為兒，藤、黃柏、甘草、陳皮、桂皮總重量的6-10倍；將木餾油加入到稠骨中，攪拌均勻，得中藥組合物，加入^t劑和助懸劑，膠體磨研磨至》'^^均勻，得囊液，採用壓制或滴製法填M嚢殼，制^^成壽tM嚢。另一種製備上述中藥軟膠囊的方法，包^^下步驟①取黃柏在體積百分比為60~90%乙醇加熱回流2~3次，每次1~3小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇至無醇p未，濾過，得濾液A;或，將黃柏加工成津封分，以8-12倍量#石灰水為溶艱超聲提取2-3次，15-30min/次，將提取液配製成以原藥材計為30-35mg/ml的溶液，過濾，加NaCl放置過泉過濾，烘千，在沉澱中加水溶解、過濾，濾液加鹽酸調pH為12，待沉^^濾逸得濾^A;②將兒^J藤、甘草、陳皮和桂皮加水煎煮2~3次，每次l-3個小時，合併煎液，濾過，濾:^l縮至6(rC時測相對密度為1.10~1.30的浸骨B;其中加水量為兒，藤、甘草、陳皮和桂皮總重量的6~10倍；③將濾液A與浸青B混合，濃縮至6(TC時相對密度為1.10~1.30的浸奮，乾燥，製成細粉，加^v^餾油，攪拌均勻，得中藥組^，加入^Ht劑和助懸劑，膠體磨研磨至混合均勻，得嚢液，採用壓制或滴製法填從囊殼，製備成^U交嚢。所述的餾油是將山4#科植物FagussinensisOliv.、天然櫸木、楓樹、柞木、橡木、+〉樹或竹子置於蒸餾釜中蒸餾，取乾餾液在180-360匸條件下蒸鎦，收集比水重的餾分，按如下步驟處理①加入重量百分比為5-20%的#液，攪拌均勻，冷卻結晶；②過濾，棄去濾液，濾渣清水洗滌，棄去洗滌水，加入重量百分比濃度為20-35%硫酸溶液，攪拌均勻，棄去硫酸鹽廢水，清水洗滌後在真空度為0.08-0.09MPa條件下減壓精餾，收集130-155。C的精餾分，即得；所述的餾分#液碌應溶液的重ff分比為1-3:2-4:2-3.5。所述的步驟①攪拌均勾後再加入重量百分比為10-30%的醋酸釣或醋酸鎂溶液；所述的餾分醋酸釣或醋酸鎂的重量份比為1-3:4-7。所述的步驟①的g液為氬氧化鈉或氫氧化鉀溶液。所述的餾油是將山4#科植物FagussinensisOliv.、天然櫸木、楓樹、柞木、橡木、+>樹或竹子置於蒸餾釜中蒸餾，取乾餾液在180-360。C條件下蒸餾，收集比7jC重的餾分置於精餾釜中，在溫度為130-155°C,真空度0.08-0.09MPa條件下抽取水#輕餾分，##餾釜中的餾分在零下20至(TC條件下冷凍12-48小時結晶，晶體離心分離得到餾油晶體。。所述的嚢殼是將明膠置於水中使其吸水膨脹，另將甘油及餘下的水加熱至70-8(TC，〉V給均勻，加7U^脹的明膠，攪拌，熔融，保溫0.5-1.5小時，真空抽氣去除氣泡，過濾，加入羥苯乙脂、氧化鐵紅，混勻，75。C保溫待用。所述的真空抽氣的真空度為-O.08Mpa。所述的嚢液中i^口入防腐劑和/或表面活性劑。本發明的中藥衫激嚢的中藥組^4勿是發明人經過大量試驗從原料藥優選出來的，具有化滯止瀉，用於飲食不節或水土不服引致的^A及小兒腹瀉，屬於溼熱，食滯證者。證見食欲不振，噁心嘔吐、腹瀉，消化不良。餾油類主要成分為愈創，(Guaiacol)、木餾油酚(Crosol)及其他酚類，作用與酚相似，但^4性與刺激性均較小，為無色或淡黃色油狀液，有竄透性煙臭，味灼烈，具有防腐、殺菌、局麻等藥理作用，臨床用於止渴、整腸和牙痛的治療。本發明製劑的中藥組^4勿具有強烈的穿透性煙味，為掩蓋藥物的不良氣味，使患者易於接受，發明^]"製劑的劑型;^斤用輔料的選#^行了大量的研究，同時對製劑的成型工藝進;f亍了創造性的勞動，最終確定選用^l交囊製劑。蕩草科植物乾巴兒茶樹(Uncariagambir)的葉和幼枝水煎液幹;^l縮物入藥，性苦、澀,孩沐、無毒、AI1經。其主要成分為兒茶素(Cateehin)和槲皮素(Quereetin)等。具有收溼瀉熱、生肌斂療，定痛土血，生津化痰，收斂止瀉等功效。臨床用於口瘡、金瘠、皮膚潰爛、痔腫、水瀉、腸黏膜炎等症的治療。兒，藤幹浸骨粉在本發明的製劑中起到收斂，調整腸內水分的作用。黃柏(Cortexphellodendri)為芸香科黃檗(Phelloden-dronamurenseRupr.)的乾燥樹皮，味苦，性寒，歸腎、膀^i至。黃柏的主要成分為小檗鹼(Berberine)和檸檬苦索(Li一monin)，並含有少量黃藤素(Palmatine)和黃柏酮(0bakunone),對妙色葡萄球菌、赤痢菌、^J求菌等有強效抗菌作用、抑制細胞性抗體產生。具有抗炎、降壓等作用。臨床用於溫熱瀉痢、黃疽、帶下、熱淋、腳氣、痿基，骨蒸勞熱；盜汗，遺精，瘙瘍腫毒，溼滲瘙癢等症的治療。黃柏在本發明製劑中起到抗菌、鎮痙作用。陳皮具有芳*胃利腸的功效，發明A^"本發明製劑中的植物藥成分與愈創*的相互作用進行了研究，出乎意料的發現陳皮對愈創#的藥代動力學參數具有重要的影響，並對愈創木酚的平均溶出時間進行了測定，試l^述如下材料與方法①丸劑的製備將兒，藤幹浸膏粉4g、黃柏6g、甘草3g、陳皮6g的粉末》V^，加入甘油、水和木餾油，在資缽中揉捏5min，製成約為4.8mg的木餾油丸(P4R)與不含陳皮的丸劑(P4R~CUP2)，含半量陳皮的丸劑(P4R-1/2CUP2)。②愈創^J^從藥丸中溶出的測定在(37±0.5)°C，將6丸藥方1^出介質中，以100r/min攪拌。分別於5、10、20、40、60min後，取樣lmL後，再以新鮮介質補足體積。樣品液過微孔濾膜，取500pL續濾液，力口入20pL內標液和500nL乙酸乙酉旨。將混合液攪拌3min，混勻後以5000r/min離心3min，取乙酸乙酯層注入GC"MS系統進行分析，)CS^^^J^從藥丸中的溶出。③藥代動力學研究10周齡的WistarST系大鼠飼養2個月後，選取體重400-450g的大鼠進行藥代動力學研究。禁食18h，以戊巴比妥鈉(30mg/kg)te注射麻醉，然後在左側頸靜脈插管。將P4R粘在胃探針尖端，插入胃中給藥，再注入蒸餾水O.3mL。給藥後O.5、10、20、30、60、90、120、180、240、300min,從插管中:fiLiM羊0.5mL，離心，血漿-20。Of絲。口服1^油瀉的模型大鼠^y姿上述方法進行^^驗。④血漿中的愈創，濃度150pL血漿中加入緩沖液，37。C溫育2h，再加入1N鹽酸(60jliL)、氟苯酚(20jiL)和乙酸乙酉旨(lmL)，^;拌3min，以5000r/min離心3min。乙酸乙酯可溶部分用GC-MS分析，得血漿中愈創^J^濃度的標準曲線為Y=0.0005X+0.0086(r=0.999)。結果①在5、10、20min時，愈創;M^AUMR-CUP2中的溶出率顯著高於愈創才J^MJMR、P4R-1/2CUP2中的溶出率。P4R組愈創;W的MRT較P4R"CUP2明顯延長。由於二組的血中AUC。—5h沒有顯著差異，故認為陳皮延^MRT的作用是受MDT的影響。②對於ID^油誘發的腹瀉，陳皮^"延長MRT的作用。腹渴組大鼠服藥後，血漿中愈創木酚濃度與正常大IU目似，但愈創^J^的T皿、AUC。—5h、平均滯留時間(MRT)低於正常組，但C鵬高於正常組。③正常大鼠服用含(286士8)yg愈創木酚的P4R5min後血漿中可檢測到愈創木酚，45115min後，血漿中愈創;M^濃度達峰值，5h後低於檢測極P艮。由於延^MT和MDT是藥物具有持續作用的指標，因此i人為丸劑的持續止瀉作用與陳皮有關。本發明製劑中的甘草具有鎮痛、觶毒，保護胃黏膜，調和諸藥的作用。發明A^至過大量的式驗篩選出在原有配方的勤出上增加了才M成分，並確定了其用量，由於桂皮粉桂皮具有溫裡散寒的功效，與其它成分具有協同作用，使得療效大大提高，病4吏藥效持久。秀tl交嚢的技rt點主要在於囊液的製備，為保證嚢液的均勻穩定，^囊液是由藥物、綠劑和助懸劑組成。如何選擇合適的絲劑和助懸劑，需做創it性的研究。一、*劑的選擇藥物^t劑的選擇是^，J庫m嚢的關鍵之一，它應能保證含量的準確性和製劑的穩定性，從而確保藥品的安全有效性。目前常用*劑有食用性植物油和聚乙二醇-400(PEG-400)，發明人通過實驗對以上二者的用量做了篩選。fe份中藥組合物，分別加AA量的大豆油、花生油和聚乙二醇-400,充分》'a^後經膠體磨研磨30^4中，置2000轉/^4f的離心機中離心20^4中，只條兩^給液的沉澱情況，結果膽l。表l不同分散劑沉降清況結果絲劑沉降清況u油妙油聚乙二醇-400^L現^定，植物油與藥粉未分層^L現^定，植物油與藥粉未分層未出現沉澱，聚乙二醇-400與藥粉未分層由試驗結果可知，兩種食用'^f直物油與聚乙二醇-400均可作為本處方的M劑。,究發現，聚乙二醇-400對嚢殼有硬化作用，需加入丙二醇加以調節；另外，以聚乙二醇-400為^t劑時乾燥過程比較快，必須恰當掌握乾燥時間，時間過長會使嚢殼破裂，時間太短，由於軟膠嚢內液體含水，則導致^存期內軟膠嚢滲漏；以植物油作為M劑則不存在上述缺點。所以，植物油是最優選擇，為保i球膠嚢製劑具有良好的穩定性，本處方製劑選用食用性植物油作為綠劑。經實駘證實，所用植物油還可以是狄油、菜籽油及其他可食用的植物油，均肯&取得1^目同的效果。二、^ft劑比例的選擇^t劑的用量直接影響到軟膠嚢的成品率以;51^量。^t劑比例過低，穩定性好，但流動性差，不易壓丸，成品率低；^t劑比例過大，觸變值低，流動性好，但裝量;UL易於滲漏。因此篩選不同比例的^i:劑，從而確定最佳比例。取三份等量的藥粉，分別加入不同量的植物油，充分混合後經膠體磨研磨30分鐘，觀察其狀態，結果iL42。表2^:劑比例的選#結果tableseeoriginaldocumentpage13由表中結果可知，當M劑和藥粉的比例為1.5:l時，藥液的流動性可以滿足i^交^S製法的要求。在進一步"^瞼後確定，在比例為1.2:1~1.6:1時，均有較好效果，以1.4:l時最好。三、助懸劑的選擇在製備樣品的過程中發現，單純用藥粉與植物油混懸時，效果不是特別理想，故需選#^宜的助懸劑是很必要的，加入助懸劑後製成的軟膠嚢其中藥物是以分子狀態分散於油中，在體內油相經淋巴iiA血液，不受首過效應的影響，因而產生較高的生物利用度。助懸劑的種類很多如，、卵磷脂、單石H旨酸鋁、乙基纖維素，助懸劑可以是上述的一種或幾種的混合物。由於蜂蠟成本最低且易得，H明人優先選^^蠟作為助懸劑進行禮瞼，以不同的，比例作為助懸劑，進行助懸劑用量的篩選，結果^L43。表3助懸劑比例的選#^結果tableseeoriginaldocumentpage13由上表可以看出，助懸劑的用量為藥粉的5%時，對於本處方適合，藥液均勻，且易於壓制軟膠嚢。再進一步試驗後，發i!L^堵用量為藥粉量的4%~7%範圍內均可發揮穩定的效果，最佳量為6%。後發明Ai^分別對其他/Ut助懸劑^ii行了研究，發現助懸劑用量為藥粉是的4%~7%時，能缺到穩定助懸的效果。最終發明Aii是選^lW為最佳助懸劑。為了保證最終產品的質量穩定，也可在嚢液中還要加入一定量的防腐劑，如尼泊金類、單石tl旨酸甘油脂等，根據情況不同，加入量也不同，"-^:在藥液量的0.3%左右，只要達到抑菌效果即可。還可以加入適量的表面活性劑，如吐溫類司盤，加入量適情況而定，4不超過10/。，以能使嚢液混合均勻、穩定為佳。在研究嚢液的同時，發明人也完成了對嚢殼的研究，情況如下嚢殼的組成包括膠料、增塑劑、水、附加劑四類物質的選擇。原則上，中藥壽iJ交嚢殼的含水量宜低，這樣可以減少藥物從嚢殼吸取水分。由於中藥內，的特殊狀態，不易採用透明嚢殼，應採用著色劑使嚢殼色澤深於內容物的色澤。軟膠嚢嚢殼常用的材料為甘油(增塑劑)、明膠、水，膠嚢的舉1"生和石^1取決於囊殼中明膠、增塑劑及7jc之間的重量比。通常軟膠嚢嚢材較適宜的重量比為增塑劑明膠-O.4~0.6:1.0,水幹明膠-l:1。發明人根據本處方特點經奴復禮驗優化，確定了表4所列比例製備4m囊嚢殼。表4嚢殼處方tableseeoriginaldocumentpage14將明膠置於水中使其吸水膨脹，另將甘油及餘下的水加熱至70-80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，熔融，保溫0.5-1.5小時，真空抽氣去除氣泡，過濾，加入羥苯乙脂、氧化鐵紅，混勻，75。C保溫待用；在研究^l交囊的工藝過程中，不可itit地會用到一些質量控制方法，於U明人將這些質量控制方法完善起來，^故為控制4m嚢產品質量的手^:。本發明製備的軟膠嚢可掩蓋藥物內容物的竄透性煙臭及灼烈的味道，改變令AA4^P分人難以月1用等的問題，並使其整潔、美觀、容易吞服；相對用藥劑量準確，精確度較高，可以iiiiJ毫克/粒計量；藥物的生物利用度高，相對而言，膠嚢劑與片劑、丸劑不同，製備時不需要加津給劑和壓力，X4^屬於溶解或細孩i^分散於內#中，一旦崩解就一同釋放，所以呈，4，比丸劑、片劑明顯快並吸收要好；藥物的生物利用度高的原因，達到相同藥效所需要的血液濃度，^^交嚢的單位用藥量就相對可以減少而達到與相同目的的片劑等的療效，試驗表明，本發明的壽tl交嚢劑與片劑分別一次口服100mtg,6例服4W交嚢劑者，平均在L5hjk中濃度達到高峰，為6g/ml;另6例服片劑者，平均在2.5h血中濃度才iiJij高峰，且只有3.5jag/ml。提高藥物穩定性。如對光敏感的藥物，遇溼熱不穩定的藥物，容易氧化等的藥物，由於其相對封閉成嚢，所以可製備成添加遮光劑的軟膠嚢，防護藥物受溼和空氣中氧、光線的作用，從而提高其穩定性；本發明的中藥組合物中含有大量木餾油，不易製成丸、片劑，而製成的軟膠嚢製劑具有消化道吸4說果好、療效高、穩定性好、用藥量準確的優點，攜帶輕巧，^JD方便。藥效學試驗研究表明本發明的藥物能顯著減少小鼠的稀便數，具有止瀉作用；可以小鼠的胃排空運動;抑制正常小鼠及新斯的明所致腸尤進模型小鼠的小腸推進運動，從而促進營養物質的吸收；促進胃液的分泌及抑制胃蛋白酶的活性，改善消化功能。從而為治療食欲不振、噁心嘔吐、tt、腹瀉、消化不良等提供了藥效學依據。藥效學^^研究本發明的藥物具有化滯止瀉的功能，用於治療飲食不潔或水土不服51致的^5L小兒棘不振、噁心嘔吐、IW、腹瀉、消化不良等。^9f究採用對E^油所致小M瀉和番瀉葉所致小鼠腹瀉的止瀉作用、對正常小鼠小腸^i4和對新斯的明所ltM亢進模型小鼠小腸^ii運動的影響、對小鼠胃排空運動的影響以及對大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影響試瞼方法，以聰^正本發明藥物的藥效。l實糾料動物小白鼠，昆明種，一級合格，##^半，體重18-21g;SD大白鼠，itM^半，體重180~200g,以上均由第四軍醫大學實驗動物中心提供。藥品與試劑.'W^且所用製劑是按照本發明實施例八製備的i^交囊製劑(木餾油35kg、兒茶鉤藤30kg、黃柏60kg、甘草8kg、陳皮31kg、桂皮30kg),即小試藥物，由江西藥#^二和製藥有限公司提供，批號060319。對照藥物肚痛健胃整腸丸，批號2005U02，泰國李萬山藥廠；IL^油，市購，批號20060202，南昌白雲醫藥化工廠；番瀉葉，市購，臨用時配製成15%的混懸液；甲減^l/f斯的明，批號2006201,信誼藥業生產；胃復安，批號20060301，北京雙橋製藥公司；嗎丁啉，批號200601140,西安楊森製藥有限公司生產；S^劑(Folin~Ciocalteu)配製方法見《中藥藥理實驗方法學》，李儀套、上海科技出版社，P242;牛血紅蛋白，上制白奧生物科技有P艮公司，批號G200601;L-Tyrosine,上制白奧生物科技有限公司，批號20018402;0.1%5克柳汞，5。/。三氯醋酸，0.5mol/l碳酸鈉，0.3mol/l鹽酸，0.04mol/l鹽酸。儀器BECKMAN系列型多功能測定儀；PHS-3C型酸度計，上海雷磁儀器廠；Sartrius電子天平0(t度l/1000)。2實驗^方法與結果2.1對ID^油所致小鼠腹瀉的止瀉作用選取小白鼠50隻，M重隨才幾分成5組，陽性藥物對照組灌胃給肚痛健胃整腸丸所g己制溶液0.4mL/20g，即lmg/kg,軟膠囊高、中、低刑量組分別灌胃給不同濃度的小試藥物所配液0.4mL/20g,即1.8g/kg、0.9g/kg、0.45g/kg;空白對照組組灌胃相同體積的生理鹽水0.4mL/20g。連續給藥3天，末次給藥lh後灌胃給I^油液0.4mL/20g;然後將小鼠分籠伺養，每籠1隻，籠底墊有白色濾紙測其出現的j^犬期，每h換紙l次，連續乂碟6h，記影氏上的稀便數。實I^杲JL^5。表5對絲油所致小SJt每的止瀉作用tableseeoriginaldocumentpage17注與空白對照組比較**^0.01，*A0.05(下同)，表5結絲明，艦囊的^A高劑量組可使小鼠的稀便明顯減少，和P日'f樹照平行(P<0.01)。2.2對番渴葉所致小鼠腹瀉的止瀉作用選取小白鼠50隻，M重隨才踏成5組，陽性藥物對照組灌胃給肚痛健胃整腸丸所配製溶液0.4mL/20g，即lmg/kg,軟膠嚢高、中、低刑量組分別灌胃給不同濃度的小試藥物所配液0.4mL/20g，即l.8g/kg、0.9g/kg、0.45g/kg;空白對照組組灌胃相同體積的生理鹽水0.4mL/20g。連續給藥3天，末次給藥lh後灌胃給番瀉葉混懸液O.4mL/20g;然後將小鼠分籠伺養，每籠1隻，狄墊有白色濾紙測其、測其出現的潛伏期，每小時換紙l次，連續^L^6h,記影氏上的稀便數。實,果J^表6對番瀉葉所致小鼠腹瀉的止瀉作用tableseeoriginaldocumentpage17表6結果可見空白組給番瀉葉後，小鼠的稀^f更增多，表現了腹瀉症狀，軟膠囊的4氐劑量組可使小鼠的稀便減少，而中、高劑量組可使小鼠的稀便明顯減少(P<0.01)。2.3對正常小鼠腸^ii運動的影響選取小白鼠50隻，按體重隨才;L^成5組，陽性藥物對照組灌胃給肚痛健胃整腸丸所g己制溶液0.4mL/20g，即lmg/kg，軟膠囊高、中、低劑量組分別灌胃給不同濃度的小試藥物所配液0.4mL/20g,即l.8g/kg、0.9g/kg、0.45g/kg;空白對照組組灌胃相同體積的生理鹽水O.4mL/20g。連續給藥3天，末次給藥lh後灌胃給活性炭0.4mL/只；20分鐘後處死動物，以幽門為起泉，測量出活性炭被4缺的距離和小腸的總長度。然後計算出活性炭的^ii率活性炭在小腸中的#^巨離(cm)活性炭的微率=_x100%結果如表7。表7對正常小gJi推進運動的影響tableseeoriginaldocumentpage18表7結果表明皿囊中劑量組可抑制正常小鼠的小腸的推進動(P《0.05),而其它各組可，制小腸運動的趨勢，但無統計學意義。2.4對新斯的明致小鼠腸亢進模型小腸^ii運動的影響選取小白鼠50隻，按體重隨衝;L^成5組，陽性藥物對照組灌胃給肚痛健胃整腸丸所配製溶液0.4mL/20g,即lmg/kg,皿囊高、中、低劑量組分別灌胃給不同濃度的小試藥物所配液O.4mL/20g，即l.8g/kg、0.9g/kg、0.45g/kg;空白對照組組灌胃相同體積的生理鹽水O.4mL/20g。連續給藥5d，末次給藥40minElt注射新斯的明0.lmg/kg,造成小腸亢進模型，15min後灌胃給活性炭0.4mL/只，20min後處死動物，以幽門為起泉，測量出活性炭被^ii的距離和小腸的總長度。然後計算出活性炭的做率活性炭在小腸中的^i4iE巨離(cm)活性炭的#^率=-x100%小腸g結果如表8。表8對新斯的明致小gj&亢進模型小腸^^運動的抑制作用tableseeoriginaldocumentpage18表8結絲明低及高劑量組能明顯抑制的亢進模型的小腸的#^運動(P<0.01)。中劑量組具有抑制運動的趨勢，但無統計學意義。2.5對正常小鼠胃排空運動的影響選取小白鼠50隻，按體重隨才/L^成5組，陽性藥物對照組灌胃給肚痛健胃整腸丸所配製溶液0.4mL/20g，即lmg/kg，m囊高、中、低劑量組分別灌胃給不同濃度的小試藥物所配液O.4mL/20g，即l.8g/kg、0.9g/kg、0.45g/kg;空白對照組組灌胃相同體積的生理鹽水0.4mL/20g。連續給藥5d,末次給藥lh灌胃給澱粉糊O.8mL/只，20min後處死動物，結紮噴門和幽門，然後取胃。胃的全重與洗淨後的淨重差值為為殘留量，進而計算殘留率。實驗結果Ji49。表9對正常小鼠胃排空運動的促進作用tableseeoriginaldocumentpage19表9JMW交嚢的中劑量可艦小鼠的胃排空運動，與對照組t嫩(P<0.05)。2.6對大鼠胃酸胃蛋白酶的影響選取小白鼠50隻，按體重隨才踏成5組，陽性藥物對照組灌胃給肚痛健胃整腸丸所配製溶液0.4mL/20g,即lmg/kg，軟膠囊高、中、低劑量組分別灌胃給不同濃度的小試藥物所配液O.4mL/20g，即l.8g/kg、0.9g/kg、0.45g/kg;空白對照組組灌胃相同體積的生理鹽水O.4mL/20g。連續給藥10d，禁食48小時，自由飲水。後用乙g^f動物，剪去腹部的毛，常規消毒M，於劍突下沿腹白線開約2.5cm的切口，小心的4^胃，在幽門與十^旨腸結合部用縫線結紮，避開血管。後用注射器十3旨腸給藥，縫^^後送回籠中，術後禁食禁水，5小時股l^^jk處死動物，取出胃，收集胃液於刻度離心管中，以3000r/min離心15min,吸取上清液分別測胃酸、胃蛋白酶。胃酸量由消耗的0.01咖ol/L的NaoH計算出；胃蛋白酶按《中藥藥理實驗方法學》，李儀查、上海科:忮出版社，P242規定胃蛋白酶的測定方法。實驗結果見表IO。表10對大鼠胃酸胃蛋白降活性的影響組別劑量(原生藥材/kg)動物數(只)胃蛋白酶活性(；±SD)空白對照組—101.713±0.328陽性藥物對照組lmg104.218±0.811**軟膠囊低劑量組0.45g101.678±0.627軟膠囊中劑量組0.9g102.463±0.449**軟膠囊髙劑量組1.8g103.013±0.606**表10結絲明概囊的中、高劑量組可提高胃蛋白酶的活性，具有統計學意義，與對照組雄(P溜油的製備將松樹置於蒸餾釜中蒸餾，取乾餾液在280。C條件下蒸餾，收集比水重的餾分，按如下步驟處理①加入重量百分比為12%的氬氧化鉀溶液，攪拌均勻，加入重量百分比為20%的醋酸4美溶液，^H卩結晶；②過濾，棄去濾液，濾渣清水洗滌，棄去洗滌7JC，加入重量百分比濃度為28%疏酸溶液，攪拌均勻，棄去硫g廢水，清水洗滌後在真空度為0.08-0.09MPa條件下減壓精餾，收集130-155X:的精餾分，即得+>榴油；所述的餾分氬氧化鉀溶液'.醋酸鎂溶液闢u^溶液的重量份比為1.5:2.5:6:3;製劑的製備①取黃柏在體積百分比為90%乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1.5小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇至無2i^木，濾過，得濾液A;②將兒，藤、甘草、陳皮和桂皮加水煎煮3次，第一次2小時，第二次3小時，第三次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至60。C時測相對密度為1.10的浸膏B;其中加7jC量分別為兒茶鉤藤、甘草、陳皮和桂皮總重量的IO、8、6倍；③將濾液A與浸骨B混合，濃縮至6(TC時相對密度為1.30的浸骨，乾燥，製成細粉，加入60kg槓,油，攪拌均勻，得中藥組^4勿；取中藥組楊8kg加入錄劑聚乙二醇-400、助懸劑^^卵磷脂、防腐劑尼泊金乙酯、表面活性劑吐溫-20，膠體磨研磨至混合均勻，採用滴製法填充入嚢殼，製備成專m嚢。其中嚢殼的製備同實施例三；實施例六嚢液中藥組合物15kg、^油14kg、乙基纖維素O.6kg、單石^l旨酸甘油0.lkg、司盤-600.lkg;嚢殼明膠80kg、甘油60kg、水110kg、羥苯乙脂16kg、氧化鐵紅0.5kg;所述的中藥組合物是由竹餾油30kg、兒^藤140kg、黃柏40kg、甘草30kg、陳皮25kg、桂皮35kg製備而成；製備方法竹餾油的製備將竹子置於蒸餾釜中蒸餾，取千餾液在180。C條件下蒸餾，收集比水重的餾分置於精餾釜中，在溫度為130-155°C，真空度0.08-0.09MPa條件下抽取7片#輕餾分，將精餾釜中的餾分在零下20條件下冷凍12小時結晶，晶體離心分離得到竹餾油晶體，置於常溫條件，備用；製劑的製備①取黃柏在體積百分比為75%乙醇加熱回流3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇至無醇p未，濾過，得濾液A;②將兒賴藤、甘草、陳皮和桂皮加水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合併煎液，濾過，濾g縮至6(TC時測相對密度為1.20的浸骨B;其中加水量為兒^J藤、甘草、陳皮和桂皮總重量的8、6倍；③將濾液A與浸膏B混合，濃縮至6(TC時相對密度為1.10的浸骨，乾燥，製成細粉，加入30kg竹餾油，攪拌均勻，得中藥組合物；取中藥組合物15kg加入^ft劑^^油、助懸劑乙基纖維素、防腐劑單石^旨酸甘油、表面活性劑司盤-60,膠體磨研磨至》V給均勻，採用壓製法填^A囊殼，製備成概嚢。其中囊殼的製備同實施例一。實施例七嚢液中藥組合物9kg、菜籽油14.5kg、單石tl旨酸鋁0.5kg、乙基纖維素0.lkg、單石tl旨^^甘油0.lkg、吐溫-400.15kg;嚢殼明膠85kg、甘油43kg、水92kg、羥苯乙脂13.5kg、氧化統繁2.5kg;所述的中藥組合物是由木餾油55kg、兒輛藤50kg、黃柏65kg、甘草20kg、陳皮35kg、桂皮60kg製備而成的；製備方法;K餾油的製備將橡木置於蒸餾釜中蒸餾，取乾餾液在36(TC條件下蒸餾，收集比水重的餾分置於精餾釜中，在溫度為130-155°C，真空度0.08-0.09MPa^H牛下棘7jc妙輕餾分，將精餾釜中的餾分在(TC條件下冷凍48小時結晶，晶體離心分離得到木餾油晶體，置於常溫^f牛，備用；製劑的製備①取黃柏在體積百分比為60%乙醇加熱回流2次，第一次1.5小時，第二次3小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇至無醇p木，濾過，得濾液A;②將兒賴藤、甘草、陳皮和桂皮加水煎煮2次，第一次3小時，第二次l小時，合併煎液，濾過，濾:1縮至60€時測相對密度為1.30的浸骨B;其中加7JC量為兒茶鉤藤、甘草、陳皮和桂皮總重量的9、8、6倍；③將濾液A與浸青B混合，濃縮至60X:時相對密度為L20的浸青，乾燥，製成細粉，加入55kg木餾油，攪拌均勻，得中藥組合物；取中藥組合物9kg加入^t劑菜籽油、助懸劑單石tl旨酸鋁和乙基纖維素、防腐劑單^l旨酸甘油、表面活性劑司盤-40，膠體磨研磨至^^均勻，採用滴製法填充入嚢殼，製備^^欠膠嚢。其中嚢殼的製備同實施例一。實施例八嚢液中藥組合物12.5kg、聚乙二醇-60013kg、丙二醇0.55kg、尼泊金乙酯0.lkg、吐溫-400.12kg嚢殼明膠85kg、甘油57kg、水95kg、羥苯乙脂10kg、氧化鐵黑3.2kg;所述的中藥組楊是由木餾油35kg、兒輛藤30kg、黃柏60kg、甘草8kg、陳皮31kg、桂皮30kg製備而成；製備方法;K餾油的製備將天然櫸木置於蒸餾釜中蒸餾，取乾餾液在220。C條件下蒸餾，收集比水重的餾分置於精餾釜中，在溫度為130-155°C，真空度0.08-0.09MPa條件下4W水#輕餾分，將精餾釜中的餾分在零下l(TC條件下冷凍20小時結晶，晶體離心分離得到木餾油晶體，置於常溫條件，備用；製劑的製備中藥組合物的製備方法同實施例五；其中步驟①將黃柏加工成淨14分，以10倍量飽和石灰水為溶媒，超聲提取2次，第一次20min，第二次10min，將提取液配製成以原藥材計為3.33mg/ml的溶液，過濾，加NaCl放置過氣過濾，烘乾，在沉澱中加7jc溶解、過濾，濾^口鹽酸調pH為12，待沉^^濾辻得濾:^A;取中藥組合物12.5kg加入^t劑聚乙二醇-600、助懸劑丙二醇、防腐劑單尼泊金乙酉旨、表面活性劑吐溫-40,膠體磨研磨至';^^均勻，採用滴製法填從嚢殼，製備成^m囊。其中嚢殼的製備同實施例一。實施例九嚢液中藥組合物7.5kg、大豆油15.5kg、料0.45kg、單尼泊金乙酯0.lkg、吐溫-400.12kg嚢殼明膠115kg、甘油35kg、水105kg、羥苯乙脂10kg、氧化鐵紅3.2kg;所述的中藥組，是由木餾油45kg、兒茶鉤藤90kg、黃柏29kg、甘草15kg、陳皮50kg、桂皮65kg製備而成；製備方法木榴油的製備方法同實施例三；中藥組^4勿的製備方法同實施例六；步驟①為將黃柏加工成條，以8倍量#石灰水為溶々艮超聲提取3次，第一次30分鐘，第二次20分鐘，第三次15^H中，將提M配製成以原藥材計為30mg/ml的溶液、過濾，加NaCl》文置過夜，過濾，烘乾，在沉澱中加水i^解、過濾，濾液加鹽酸調pH為1~2，待^it^濾過，得濾液A;取中藥組合物7.5kg加入^:劑大豆油、助懸劑，、防腐劑單尼泊金乙酯、表面活性劑吐溫-40,膠體磨研磨至混合均勻，採用滴製法填^A嚢殼，製備成軟膠嚢。其中嚢殼的製備同實施例一。實施例十囊液中藥組合物10.5kg、絲油12.5kg、乙基纖維素0.65kg、單尼泊金乙酯0.lkg、吐溫-400.12kg囊殼明膠119kg、甘油33kg、水118kg、羥苯乙脂llkg、氧化鐵黑1.5kg;所述的中藥組^4勿是由木餾油39kg、兒輛藤180kg、黃柏45kg、甘草12kg、陳皮45kg、桂皮70kg製備而成；製備方法;Mt油的製備方法同實施例四；中藥組合物的製備方法同實施例八；其中步驟①為將黃柏加工成扭盼，以12倍量#石灰水為溶艱超聲提取3次,第一次30分鐘，第二次20分衝，第三次15分鐘，將提取液配製成以原藥材計為35mg/ml的溶液.過濾，加NaCl放置過夜，過濾，烘乾，在沉澱中加水溶解、過濾，濾液加鹽酸調pH為1~2，祠5兄澱後濾過,得濾液A;取中藥組合物10.5kg加入^t劑M油、助懸劑乙基纖維素、防腐劑單尼泊金乙酯、表面活性劑吐溫-40，膠體磨研磨至混合均勻，採用滴製法填充入嚢殼，制^^成^l交嚢。其中嚢殼的製備同實施例一。實施例十一嚢液中藥組合物14.5kg、花生油14.3kg、卵磷月旨0.48kg、單尼泊金乙酯0.lkg、吐溫-400.12kg囊殼明膠112kg、甘油52kg、水101kg、羥苯乙脂13.5kg、氧化鐵紅1.5kg;所述的中藥組合物是由松餾油25kg、兒賴藤130kg、黃柏20kg、甘草32kg、陳皮43kg、桂皮50kg製備而成；製備方法其中4^溜油的製備方法同實施例五；中藥組*的製備方法同實施例七；其中步驟①為將黃柏加工成扭盼，分別以IO、9倍量飽和石灰水為溶媒超聲提取2次，第一次25分紳，第二次20分沖，將提取液配製成以原藥材計為32mg/ml的溶液,過濾，加NaCl放置過夜，過濾，烘乾，在沉澱中加水溶解、過濾，濾'^o鹽酸調pH為1~2，祠^CJ定後濾過,得濾液A;取中藥組合物14.5kg加入^t劑花生油、助懸劑卵磷脂、防腐劑單尼泊金乙酯、表面活性劑吐溫-40,膠體磨研磨至混合均勻，採用滴製法填充入囊殼，製備成柳交嚢。其中嚢殼的製備同實施例一。權利要求1、一種用於治療食欲不振、噁心嘔吐、腹脹腹瀉、消化不良的中藥軟膠囊，包括囊殼和囊液，其特徵在於所述的囊液包括下述重量份的組分中藥組合物6-15分散劑12-16助懸劑0.4～0.7；所述的中藥組合物由下列重量份的組分加工製備而成餾油20-60兒茶鉤藤30-200黃柏10-60甘草8-35陳皮15-50桂皮30-70。2、按照權利要求1所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的中藥組合物由下列重量份的中藥原料經加工製備而成餾油30-50兒茶鉤藤50-150黃柏15-30甘草10-30陳皮20-40桂皮40-60。3、按照權利要求2所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的中藥組合物由下列重量份的中藥原料經加工製備而成餾油35-45兒茶鉤藤75-120黃柏30-40甘草15-20陳皮30-40桂皮40-60。4、按照權利要求1、2或3所述的中藥組合物，其特徵在於所述的餾油為木餾油、+>餾油或竹餾油。5、按照權利要求1、2或3所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的分散劑為聚乙二醇類或植物油；所述的助懸劑為蜂蠟、卵磷脂、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、丙二醇中的一種或幾種的混合物。6、如權利要求5所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的植物油為花生油、大豆油、芝麻油、菜籽油或其他食用性植物油的一種或其中幾種的混合物。7、如權利要求1、2或3所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的囊液中含有常規量的防腐劑和/或表面活性劑。8、如權利要求7所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的防腐劑為尼泊金類或單硬脂酸甘油；所述的表面活性及為吐溫或司盤。9、按照權利要求1、2或3所述的中藥軟膠嚢，其特徵在於所述的嚢殼包括下述重量份的組分明膠80~120甘油30-60水80-120羥苯乙脂8~16鐵的氧化物O.5~5。10、一種製備權利要求1、2或3所述的中藥軟膠囊的方法，包括如下步驟將兒茶鉤藤、黃柏、甘草、陳皮、桂皮加水煎煮2-3次，每次l-3小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成6(TC時測相對密度為1.10-1.30的稠骨；其中加水量為兒茶鉤藤、黃柏、甘草、陳皮、桂皮總重量的6-10倍；將餾油加入到稠骨中，攪拌均勻，得中藥組合物，加入分散劑和助懸劑，膠體磨研磨至混合均勻，得囊液，採用壓制或滴製法填充入嚢殼，製備成軟膠囊。11、一種製備權利要求l、2或3所述的中藥軟膠嚢的方法，包括如下步驟①取黃柏在體積百分比為60-90%乙醇加熱回流23次，每次1~3小時，濾過，合併濾液，濾液回收乙醇至無醇味，濾過，得濾液A;或，將黃柏加工成粗粉，以8-12倍量飽和石灰水為溶媒，超聲提取2-3次，15-30min/次，將提取液配製成以原藥材計為30-35mg/ml的溶液，過濾，加NaCl放置過夜，過濾，烘乾，在沉澱中加水溶解、過濾，濾液加鹽酸調pH為1~2,待沉澱後濾過，得濾液A;②將兒茶鉤藤、甘草、陳皮和桂皮加水煎煮23次，每次1~3個小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至6(TC時測相對密度為1.10-1.30的浸青B;其中加水量為兒茶鉤藤、甘草、陳皮和桂皮總重量的6~10倍；③將濾液A與浸青B混合，濃縮至60。C時相對密度為1.10-1.30的浸青，乾燥，製成細粉，加入餾油，攪拌均勻，得中藥組合物，加入分散劑和助懸劑，膠體磨研磨至混合均勻，得嚢液，採用壓制或滴製法填充入嚢殼，製備成軟膠嚢。12、按照權利要求10或11所述的方法，其特徵在於所述的餾油是將山毛櫸科植物FagussinensisOliv.山毛櫸，天然櫸科植物天然櫸木，楓樹、柞木、橡木、松科pinaceae松屬pinus植物松樹或杜松，竹子置於蒸餾蚤中蒸餾，取乾餾液在180-360。C條件下蒸餾，收集比水重的餾分，按如下步驟處理①加入重量百分比為5-20%的鹼溶液，攪拌均勻，冷卻結晶；②過濾，棄去濾液，濾渣清水洗滌，棄去洗滌水，加入重量百分比濃度為20-35%硫酸溶液，攪拌均勻，棄去硫酸鹽廢水，清水洗滌後在真空度為0.08-0.09MPa條件下減壓精餾，收集130-155。C的精餾分，即得；所述的餾分鹼溶液石危酸溶液的重量份比為1-3:2-4:2-3.5。13、按照權利要求12所述的方法，其特徵在於所述的步驟①攪拌均勻後再加入重量百分比為10-30%的醋酸4丐或醋酸鎂溶液；所述的餾分醋酸4丐或醋酸鎂的重量份比為1-3:4-7。14、按照權利要求13所述的方法，其特徵在於所述的步驟①的鹼溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。15、按照權利要求10或11所述的方法，其特徵在於所述的餾油是將山毛櫸科植物FagussinensisOliv.山毛櫸，天然櫸科植物天然櫸木，楓樹、柞木、橡木、松科pinaceae松屬pinus植物松樹或杜松，竹子置於蒸餾爸中蒸餾，取乾餾液在180-36(TC條件下蒸餾，收集比水重的餾分置於精餾爸中，在溫度為130-155°C，真空度0.08-0.09MPa條件下抽取水分和輕餾分，將精餾釜中的餾分在零下20至(TC條件下冷凍12-48小時結晶，晶體離心分離得到餾油晶體。16、按照權利要求10或11所述的方法，其特徵在於所述的嚢殼是將明膠置於水中使其吸水膨脹，另將甘油及餘下的水加熱至70-8(TC，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，熔融，保溫0.5-1.5小時，真空抽氣去除氣泡，過濾，加入羥苯乙脂、氧化鐵紅，混勻，75。C保溫待用。17、按照權利要求16的方法，其特徵在於所述的真空抽氣的真空度為-0.08Mpa。18、按照權利要求10或11所述的方法，其特徵在於所述的嚢液中還加入防腐劑和/或表面活性劑。全文摘要本發明公開了一種用於治療食欲不振、噁心嘔吐、腹脹腹瀉、消化不良的中藥軟膠囊及其製備方法，將兒茶鉤藤、黃柏、甘草、陳皮、桂皮加水煎煮，濾液濃縮成稠膏，將餾油加入到稠膏中，攪拌均勻，得中藥組合物，加入藥學上可接受的量得藥用輔料製備成軟膠囊。本發明製得的中藥軟膠囊具有製備工藝簡單、療效好、服用方便的優點，可用於治療食欲不振、噁心嘔吐、腹脹腹瀉、消化不良等病症。文檔編號A61K36/185GK101152294SQ200610152778公開日2008年4月2日申請日期2006年9月29日優先權日2006年9月29日發明者曾雄輝申請人:曾雄輝