用於分析樣品液的微流體元件的製作方法

2023-05-01 10:59:11

專利名稱：用於分析樣品液的微流體元件的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於分析液體樣品的微流體元件，所述微流體元件具有基體以及由基體和覆蓋層包圍的、具有通道結構的微流體管路系統。所述通道結構包括通道和與所述通道處於流體連接的腔室。通過所述通道將液體引入到所述腔室中，其中應該有針對性地使液體進入到所述腔室中。
背景技術：
這種微流體元件或者測試載體例如用於生物化學化驗，在所述化學化驗中，對液體參量的檢驗發生在腔室中。這種測試使用在體外診斷系統中，例如用於免疫檢驗。該免疫測試經常需要多級反應操控，從而以多個子步驟實現測試程序。例如待檢驗的樣品首先被引入樣品腔室中，其在那裡與固定的、也就是與固定在腔室中當地的捕捉分子接觸，從而在樣品液中與捕捉分子互補的分子能夠與捕捉分子反應。所述捕捉分子能夠以各個點的形式、但也能夠作為微陣列固定。當應該檢測在腔室中的各種樣品參數時，微陣列則是有利的。在樣品與固定的、例如能夠是抗體的捕捉分子反應之後，在另一個過程步驟中以洗滌液對樣品腔室進行洗滌。在接下來的步驟中將標籤液引入腔室中，或者輸送試劑，從而檢測抗體能夠到達已經結合的分子處。這種標籤能夠例如是具有螢光標記的捕捉抗體。於是，在另一個步驟中以洗滌液再次進行腔室的洗滌。該步驟例如用於「無結合分離」，即以便去除自由的和未結合的檢測抗體、例如與螢光標籤結合的抗體。因此如果經常多次連續地進行該洗滌過程，則能夠去除全部的自由標籤抗體。只有這樣可保證去除所有自由抗體,並且僅測量結合的抗體。受系統限制，在微流體元件中由於空間不足，經常不能夠將對於每個過程步驟、具有單獨的毛細端頭的單獨的通道集成在測試載體中或者在微流體元件上。因此必須多次接連地使用通道和閥。為了控制流體流動，例如使用幾何形狀的閥作為毛細端頭。通過橫截面突然變化終止了液體毛細輸送，在橫截面變化時，小通道過渡到較大的腔室。該過渡即形成閥。但是，為此設計在背景技術中已知的閥和過渡只被使用一次，在多次使用時，它們不能可靠和穩定地排氣，從而不能夠可靠地保證受控的液體輸送。特別在包括含有洗滌劑的溶液的洗滌緩衝時，經常在閥處出現皂膜，從而由皂膜阻礙了閥和通道的排氣。此外，受系統限制，殘餘液體通過高的毛細力或者說附著力經常存留在通道的稜邊或者角落中，從而在例如虹吸管(在兩個腔室之間形成的S形狀或者U形狀通道)的毛細填充時，殘餘液體存留在虹吸管的端部處，在過渡到接下來的腔室中時能夠交互流動，並且進而空氣在接下來的填充時不再能夠排出。液體填充停止並且進而不再能夠將液體轉送到接下來的腔室中，因為不再滿足相關聯的通道(管)的原則。該風險尤其存在使用的、具有虹吸管結構並且應該被多次使用的微流體通道中。在其他的閥類型中，在通道中的殘餘液體不那麼嚴重，因為這裡不以相關聯的通道作為用於通道結構的功能的先決條件。在必須毛細填充通道段處基本上到處存在所述問題。
在現有技術中已知不同的溶液填料，以便提供能夠多次使用的閥。例如在文獻US2007/0134799 Al中和在文獻US 6，395，553 BI中提供了一種微流體閥，在所述閥中受彈簧加載的鋼球封閉出口。當不能使用通道的虹吸管狀的結構時，將這種在製造中昂貴和費時的閥使用在微流體分析測試中。為了輸送所述液體，必須將在腔室出口處的閥打開。這通常通過離心力的產生而實現，從而對該閥的使用局限於旋轉的測試載體。在旋轉開始時，徑向向外擠壓在閥內部的鋼球並且打開所述開孔，從而液體能夠通過閥流動。如果未超過預先確定的旋轉速度，則離心力減小，並且作用到鋼球上的彈簧的彈簧力起主要作用並且關閉所述閥。為了打開所述閥，除了彈簧力也必須消除閥球的摩擦力。所述用於控制液體的必需的力也通過離心力經常產生在其他的毛細結構中。但是也已知用於控制液體的其他的方法，所述方法例如概述在DE 10 2005 048 260 Al中。一種控制在旋轉的測試載體中的流體的可能性是在兩個腔室之間使用虹吸通道，其中通過在徑向方向上虹吸通道的進口和出口的合適的布置達到期望的流體控制。例如文獻WO95/33986 AUffO 95/06870 AUffO 93/19827 Al 或者 US 5，160,702 BI 也遵循這種設計方案。儘管在現有技術中努力在考慮生物化學化驗的情況下改善微流體的結構，各個通道、特別是虹吸通道的排氣的問題還是反覆出現。在通過不同的液體多次使用通道時、並且特別在具有相對較小並且處於大約0.4mm的較小的範圍中的寬度的虹吸通道中累積所述問題。

發明內容
因此，由現有技術得出本發明的任務，即提供一種具有微流體通道結構的微流體元件，其中一方面即使在多次使用時仍實現在通道結構內部的液體的可靠控制；另一方面在多次使用時可靠地保證排氣。此外，這種元件在製造中應該是價格低廉的。該任務通過具有權利要求1所述的特徵的微流體元件得到解決。按照本發明，用於分析液體樣品的、尤其是用於多級實施的生物化學分析過程的微流體元件包括基體以及由基體和覆蓋層包圍的微流體管路系統。所述管路系統包括至少一個通道結構，所述通道結構具有帶有兩個側壁的通道和與所述通道處於流體連接的腔室。所述通道具有帶有平行延伸的側壁的通道部段和連接到通道部段上的、通入到通道結構的腔室中的閥部段。所述腔室具有帶有進入開口的腔室壁，所述閥部段終止於所述進入開口處，從而液體能夠從通道中通過閥部段和進入開口流入到腔室中。所述腔室因此直接連接到閥部段上。按照本發明，所述閥部段具有沿流動方向擴大的液體輸送橫截面。該液體輸送橫截面大於在之前的通道部段中的液體輸送橫截面。在從通道部段到閥部段的過渡處優選所述橫截面是相同的。所述閥部段的、在腔室的進入開口處的橫截面大於在到通道部段的過渡處的橫截面。所述液體輸送橫截面理解為通道結構的通道的橫截面，所述液體輸送橫截面由有待輸送的液體垂直流經。對於在橫截面中圓形地構造的通道來說，所述液體輸送橫截面相當於由通道的半徑張緊的表面。對於矩形形狀的通道來說，通過由通道的高度和寬度張緊的表面形成液體輸送橫截面。按照本發明，如此設計閥部段和緊接著的腔室的尺寸，從而它們形成了幾何形狀的閥；也就是說，閥部段和緊接著的腔室具有毛細端頭。所述毛細端頭保證流過通道的液體在閥部段的端部處在腔室的進入開口處停止。所述液體並非不受控地進入到腔室中，因為這裡產生明顯較小的毛細力。只有當所述毛細端頭通過作用到液體上的(外)力打開時，液體才能夠進入到腔室中。為了毛細端頭可靠地發揮作用，必須沿液體的流動方向在閥部段的端部處進行進一步的擴寬，從而阻止通過毛細力移動的液體的繼續流動。因此，緊接在腔室的進入開口之後的腔室的橫截面必須明顯大於在閥部段的端部處的橫截面、也就是在腔室壁中的進入開口處的橫截面。在此能夠考慮在腔室中的橫截面，所述橫截面平行於液體輸送橫截面布置在閥部段中，所述橫截面表示為相關腔室橫截表面或者相關腔室橫截面。包括具有通道部段和閥部段的通道以及腔室的通道結構在閥部段與腔室之間的過渡處、即直接在連接到閥部段上的腔室壁中的進入開口處提供閥功能。為了保證在閥部段與腔室壁之間的過渡處的閥功能，優選如此擴寬通道結構，從而腔室的、在腔室壁中的進入開口附近的相關橫截面是在腔室壁的進入開口處、在閥部段中的液體輸送橫截面的至少1.5倍大，所述閥部段連接到所述腔室壁上。在一種優選的實施方式中，腔室的相關橫截面與腔室壁中的進入開口的間距是0.2mm，所述閥部段連接到所述腔室壁上。在一種特別優選的實施方式中，相對於進入開口為預先確定的間距的相關腔室橫截面是在進入開口處的閥部段的液體輸送橫截面的至少兩倍大、特別優選至少四倍大。在一些實施方式中，在腔室中的相關橫截面是在閥部段的端部處的橫截面的六倍大、十倍大或者更大。在一種同樣優選的實施方式中，與進入開口的垂直間距為0.4mm的相關橫截面必須是在閥部段中的液體輸送橫截面的至少三倍大。這種具有在閥部段中擴大的液體輸送橫截面的通道具有以下優點，即從閥中如此排空殘餘液體，從而能夠可靠地對通道進行排氣，並且由此能夠多次使用通道。尤其在其中使用含有洗漆劑的(detergenzhaltig)洗漆緩衝溶液的多級分析過程中,所述洗漆緩衝溶液易於在閥處形成所謂的皂膜，通過橫截表面朝向腔室的擴大來避免通過皂膜封閉毛細通道，並且即使在多次填充通道時也能保證可靠地排氣。可以看出，基本上也能夠由此避免皂膜的形成，即明顯地擴大毛細管的橫截面。當然，橫截面的明顯擴大會導致由於作用在如此大的毛細管中的較小的毛細力，虹吸管狀的毛細管的填充時間非常長。此外，所述通道具有較大的「死體積(Todvolumen)」，因為更多的液體存留在通道中。但是，這與儘可能少的樣品量的期望相對立。此外，對大毛細管的填充具有以下缺點，即更容易在這種通道內部形成氣泡。在本發明的範圍中看出，能夠在技術上實現上述通道結構和在到接下來的腔室的過渡處擴寬的閥部段，以便基本上避免在毛細管端部處的殘餘液體的存留。通常在有兩個腔室與毛細通道相連接的通道結構中存在以下問題，即在毛細通道端部處、尤其是在虹吸管狀的或者虹吸狀的毛細管端部處能夠存留殘餘液體。所述殘餘液體能夠在液體的不完全排空中或者在液體匯合中形成，所述殘餘液體通過粘附力黏著在毛細管壁上。在排空過程中，作用到液柱上的壓力在虹吸管狀的毛細管(虹吸管)的過渡到下一個腔室中的部分中減小。如果模型腔室(沿流動方向的第一腔室)是空的並且殘餘液體還位於連接到模型腔室上的虹吸毛細管中，則達到一個臨界點。在理想情況下，殘餘液體也完全排空直到下一個腔室中。但是，在已知的微流體元件中並非總是這種情況。
可以看出，在給出的壓力下排空殘餘的質量決定性地取決於通道進入到下一個腔室中的過渡的構造。這裡存在具有突然的表面擴寬的稜邊和位置，正如在正常的虹吸管向接下來的腔室的過渡中的情況那樣，必需一定的能量級，進而所述液體能夠通過過渡點(躍變點)。這遠遠不是關鍵的，只要在模型腔室中還存有足夠的液體。如果所述壓力在排空結束時下降，則液柱在過渡處變得不穩定並且或多或少地、可重複地中斷。於是，所述殘餘液體毛細地附著在虹吸管中並且非常難去除，因為通過所述減小的「迷你」液柱只能形成非常小的壓力。由於缺少排氣可行性而不能夠重新填充虹吸管。但是，通過按照本發明的通道的擴寬，沒有殘餘液體存留在通道結構中、尤其不在加寬的閥部段中。突然的空間上的過渡被避免。雖然在按照本發明的實施方式中也存在從閥部段到所述腔室中的明顯的擴寬，但是所述向腔室的過渡通過擴寬的閥部段(部分藉助附加的元件，例如像斜坡(Rampe))如此得到優化，從而所述過渡具有較小的躍變並且進而能夠排空毛細通道的殘餘。所述按照本發明的、具有擴寬的閥部段的毛細通道即消除了在背景技術中的問題，並且可靠地避免了皂膜的形成或者穩定以及殘餘液體在毛細管中的存留並且進而封閉毛細通道。附加地，能夠可選地如此設計毛細通道，從而一方面避免具有突然的表面擴寬的稜邊和位置(例如通過倒圓角)，並且可選地將毛細管定位在接下來的腔室壁附近。因此，在按照本發明的毛細結構中實現了雙倍擴寬。首先，在閥部段中的通道沿液體的流動方向擴寬。在所述通道過渡到緊接著的腔室中時、即恰好就在閥部段碰接到腔室壁時，進行第二次擴寬。與位於前面的閥部段相比，所述腔室本身即再次擴寬。所述擴寬在閥部段中造成毛細通道的完全排空。在過渡到通道中時，第二次擴寬保證了在閥部段的端部處通道結構的期望的閥功能。當通過外力、例如通過旋轉力消除幾何形狀的閥時，液體才流入到腔室中。所述閥部段的按照本發明的設計方案具有其他優點，即能夠一如既往地以已知的注塑技術製造整個通道結構。不必使用附加的外部元件，這一方面保持材料成本較低，並且另一方面使製造過程成本低廉。與已知的由彈簧加載的、具有封閉鋼球的閥相比，在製造中通過簡單的幾何形狀的構造得到較大的成本優勢。在一種優選的設計方案中，能夠由此實現液體輸送橫截面的擴寬，即在閥部段中的側壁並非平行地延伸，而是朝向腔室的進入開口擴寬。因此，在腔室的進入開口處的閥部段側壁的間距大於其在閥部段和通道部段的過渡處的間距。優選閥部段沿液體流動方向連續地擴寬，即進行持續的擴寬。所述橫截面持續地擴大。閥部段不具有寬度不變或者橫截表面不變的區域。原則上也能夠實現階梯狀的擴寬，只要跳躍式的橫截面變化不是如此大，從而這種變化作為毛細端頭起作用。這裡，無論如何也不允許減小在閥部段中的液體輸送橫截表面。在一種優選的實施方式中，閥部段能夠具有恆定的高度。於是，液體輸送橫截面的擴寬僅通過側壁的間距的擴大而實現。替代於此地或者附加地，液體輸送橫截面的擴大能夠通過增加高度來進行，方法是在閥部段中的高度朝向腔室進入開口擴大。在本發明的範圍中看出，優選閥部段側壁的、在腔室的進入開口處的間距是閥部段側壁的、在到通道部段過渡處的間距的至少兩倍大。優選側壁的、在進入開口處的間距是側壁的、在通道部段處的間距的至少三倍大、特別優選至少四倍大。替代地或者附加地，所述高度能夠以相同的程度變化。因為與閥部段相比，所述腔室具有明顯更大的寬度和高度，閥部段可靠地作為毛細端頭工作，從而在腔室的進入開口處阻止毛細流動的液體。所述腔室的高度優選是所述通道高度的至少兩倍。只要僅有毛細力作用在流入到通道中的液體上，則以液體填充所述毛細通道的通道部段和閥部段。所述液體保留在通道中，並且不自動地流入到緊接著的腔室中。只有附加的力的作用才使得液體流入到腔室中。能夠例如通過外部的泵或者通過微流體元件的旋轉產生的離心力產生合適的(外)力。通過閥部段的合適的幾何形狀，在旋轉的流體元件中調整閥部段的穿透頻率。所述穿透頻率是以下這種頻率，其中毛細端頭不再阻止液體、而是打開所述閥。只要超過所述穿透頻率，則排空毛細通道。液體從通道流入到腔室中。在未旋轉的系統中，相應地調整所述外力。閥部段朝向腔室進入開口的擴寬保證了，最後的殘餘液體也從通道中流出。優選由此促使殘餘液體流出，即在腔室壁中的進入開口布置在腔室側壁附近。優選如此布置閥部段，從而所述閥部段側壁其中之一在腔室側壁附近遇到腔室壁。殘餘液體從通道中的排出得到促進，因為所述側壁通過附著力將殘餘液體、或者說已經流過側壁的液體通過粘附力將殘餘液體吸入到腔室中。同樣通過相鄰的側壁「吸引」在閥部段中構成的皂膜，從而皂膜不能夠穩定並且如此擴寬，從而所述皂膜被破壞。閥部段側壁與腔室側壁的間距有利地為通道部段的寬度的最多兩倍、優選其間距相當於通道部段的寬度、極其優選最多為通道部段的寬度的一半或者四分之一。在微流體元件的一種替代的優選的設計方案中，在閥部段中，隔片如此布置在兩個閥部段側壁之間，從而形成兩個並排布置的閥部段部分通道。優選所述部分通道大小不同。所述隔片優選如此構造，從而在進入腔室中的進入開口的區域中，兩個部分通道的液體輸送橫截面在總和上大於在通道部段中的液體輸送橫截面。在一種特別的實施方式中，兩個部分通道的液體輸送橫截面在總和上是在通道部段中的液體輸送橫截面的至少兩倍大。例如每個部分通道的橫截面能夠與通道部段的橫截面一樣大。可選地，兩個閥部段部分通道其中之一的寬度能夠等於在通道部段中的通道的寬度。(附加地)優選朝向腔室擴寬兩個部分通道其中至少一個。優選通過來自微流體元件的基體的、朝向腔室擴大的部件形成所述隔片。所述兩個閥部段部分通道分別終止在腔室的腔室壁上。第一閥部段部分通道與第二閥部段部分通道在腔室壁處的間距是較窄的閥部段部分通道的寬度的至少兩倍。優選兩個閥部段部分通道在腔室壁上的間距是較窄的閥部段部分通道的寬度的至少四倍、特別優選是至少六倍。在所述微流體元件的一種特別的實施方式中，兩個閥部段部分通道的間距也是較窄的閥部段部分通道的寬度的至少八倍或者十倍。具有兩個閥部段部分通道和布置在其中的隔片的閥部段的構造引起兩個閥部段部分通道與腔室一起分別形成一個毛細端頭。在此，所述閥部段部分通道和腔室分別構成幾何形狀的閥。通過所述腔室的合適的尺寸設計實現閥功能，從而在各個從閥部段部分通道到腔室的過渡處阻止液體並且實現所述閥功能。優選所述兩個部分通道彼此夾成至少40度的角度。當在兩個部分通道之間的角度為至少50度、特別優選為至少60度時，這已經證明是有利的。當一個閥部段部分通道基本上與通道部段對中時，這在流體流動方面是有利的。該部分通道被稱作主路部分通道(Haupt-Teilkanal)，其寬度優選基本上相當於所述通道的通道部段的寬度。第二個部分通道沿流動方向擴寬。


接下來根據在附圖中示出的特別的實施方式詳細地闡述本發明。那裡示出的特徵能夠單獨地或者組合地使用，以便提供本發明的優選的設計方案。所描述的實施方式不能視為對通過權利要求以其普遍性限定的發明的限制。示例性的描述針對旋轉的微流體元件和旋轉的測試載體進行。當然，所述優選的設計方案也能夠使用在不旋轉的測試載體中。附圖示出:
圖1是具有管路結構的微流體元件；
圖2是具有測試載體的離心式裝置的草 圖3是圖1所示的、具有通道結構的管路系統的截取區段；
圖4a至4c分別是具有通道和閥部段的通道結構的截取區段；
圖5是具有通道和腔室的通道結構的另一個截取區段；
圖6是圖5所示的通道結構的截取區段的橫截面；
圖7是具有閥部段的通道結構的替代的實施方式；
圖8是圖7所示的閥部段的細節視 圖9是圖8中閥部段的細節視圖。
具體實施例方式圖1示出了用於體外診斷(In-Vitro-Diagnostik)的、具有管路系統2的微流體元件I的一種實施例。所述管路系統2被微流體元件I的基體34和未示出的覆蓋層包圍。所述基體34例如由塑料、比如像COC (環烯烴共聚物(Cyclo-Olephin-Copolymer))、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylat))、聚碳酸酯或者聚苯乙烯組成。在示出的實施例中，所述微流體元件I例如以旋轉盤的形式構造為旋轉的測試載體3。所述測試載體3例如被支撐在一個在圖2中示出的離心裝置4中並且圍繞旋轉軸線5旋轉。所述離心裝置4具有支架6，所述支架支撐測試載體3並且布置在可旋轉地支承的旋轉軸5a的端部上。所述旋轉軸5a與旋轉軸線5同軸地布置。在這裡示出的實施方式中，所述旋轉軸線5延伸穿過測試載體3的中心。當然所述微流體元件I的其他的實施方式也是可能的，其中，旋轉軸線不延伸穿過元件I的中心或者不延伸穿過元件I。一種可能的實施方式是將微流體元件I構造為旋轉的測試載體3，以便產生外部力以控制在管路系統2中的液體。代替離心力，例如也能夠使用外部產生的壓力。這裡示出的微流體元件I用於血液檢驗。在此連續地實施多個流程步驟，其中在流程中多次使用管路系統2的部件或者區域。在所述流程步驟之間不能夠乾燥管路系統2的通道，從而微流體元件I和包含在其中的管路系統2必須確保，在管路系統2的各個通道的多次填充時也能夠實現可靠的流程，並且尤其不會出現由存留的剩餘液體產生的不期望的空氣雜質。管路系統2包括多個通道結構7，所述通道結構分別包括至少一個通道8和一個腔室9。被多次使用的通道結構7其中之一包括構造為廢料腔室(Waste-Ka_er) 12的腔室11和通道13，所述通道在用於檢驗樣品液的測量腔室10和廢料腔室12之間延伸。廢料腔室12用作多餘的或者不再需要的液體用的廢料存儲器。
圖3示出了圖1所示的、具有兩個通道結構7a、7b的管路系統2的截取區段；圖4a至4c示出了具有通道結構7a的截取區段。這裡描述的實施方式不局限於旋轉的測試載體，而是能夠使用在所有具有管路系統的測試載體中，在所述管路系統中微流體通道被多次填充。通道結構7a包括集流腔室15和測量腔室10以及布置在集流腔室15和測量腔室10之間的、具有虹吸管形狀的流體通道8。這種通道表示為虹吸管(Heber)。所述通道結構7b包括測量腔室10、虹吸管狀的通道13以及僅部分地示出的廢料腔室12。在一種特別的實施方式中，所述廢料腔室包含吸入流入到腔室中的液體的纖維網(Vlies) 14。在測量腔室10中進行用於分析樣品液的必要的反應。所述樣品液能夠例如包括具有固定抗體的微陣列。為簡明起見，在腔室中例如未示出排氣孔。通道結構7、7a、7b總是包括第一腔室和第二腔室以及連接所述腔室的通道(毛細通道)。這種通道結構的通道優選形成虹吸管狀，即所謂的虹吸管。在通道結構7a中，第一腔室是集流腔室15，而第二腔室是中間閥腔室16。在通道結構7b中，第一腔室是測量腔室10，並且第二腔室是廢料腔室12。圖4a、4b示出了中間閥腔室16的和通道8的細節視圖，其中圖4b示出了等軸測的視圖。通道8和中間閥腔室16示出了幾何形狀的閥，所述閥形成毛細端頭(Kapillarstop)17，從而在通道8中通過毛細作用輸送的液體在中間閥腔室16之前靜止。通道8在此通過產生的毛細力沿流動方向(箭頭S)被充滿。在流體元件I沿箭頭R方向旋轉時，在現有情況下，液體沿箭頭r的方向徑向向外擠壓。只要旋轉頻率位於穿透頻率之上，即所述微流體元件I足夠快速地轉動，則毛細端頭17打開，並且液體能夠由通道8流入到測量腔室10中。中間閥腔室16具有帶有進入開口21的腔室壁20，液體通過所述進入開口由通道8流入到中間閥腔室16中。所述通道8包括通道部段18和沿流動方向緊接著的閥部段19。按照本發明，所述閥部段19具有沿流動方向擴大的液體輸送橫截面。所述閥部段19在進入開口 21處的液體輸送橫截面大於在從通道部段18到閥部段19的過渡處的液體輸送橫截面。所述通道8的側壁22在通道部段18中優選彼此平行地延伸。在閥部段19中，側壁(閥部段側壁26)優選不平行，從而實現通道寬度的擴寬。在閥部段19中的高度h保持不變，從而通道8總體上具有固定不變的高度。在此，高度可理解為沿微流體元件I的表面法線方向的尺寸。在這裡示出的實施方式中，在進入開口 21處的閥部段19的寬度(側壁22的間距)是通道8在從通道部段18到閥部段19過渡23處的寬度的三倍。在本發明的範圍中看出，閥部段19的長度I優選是在通道部段18處的側壁22的間距的至少三倍，優選是在從通道部段18到閥部段19過渡23處的側壁22的間距的三倍。特別優選地，閥部段19的長度I被證明至少相當於在過渡23處的側壁22的間距五倍的。在所述長度相當於側壁22的間距的七倍時，產生閥部段的特別良好的特性。根據圖4a和4c，中間閥腔室16連接到閥部段19上。由此，通道結構的橫截面得到進一步的擴寬，因為中間閥腔室16的相關橫截面Q明顯大於在進入開口 21處、在閥部段19的端部處的液體輸送橫截表面q。圖4c示出了通道8的閥部段19的和緊接著的中間閥腔室16的示意圖。明顯地看出閥部段19沿流動方向s的擴寬部以及在腔室壁20的進入開口 21處的液體輸送橫截面q。相關腔室橫截表面Q與腔室壁20的間距為a，使用所述相關腔室橫截表面以表示從閥部段19到腔室16的第二擴寬部。與進入開口的間距a為0.2mm被證明是用於確定相關腔室橫截面的合適的措施。優選垂直於腔室壁地測量相關腔室橫截面與腔室壁的距離。考慮所述腔室的相關橫截面平行於液體輸送橫截面的表面。在本實施例中，閥部段19的長度I等於1.4_，在閥部段19與通道部段18之間的過渡23處的寬度等於0.2_。在進入開口 21處的閥部段19的寬度為0.74_。閥部段的高度恆等於0.15mm。在與相當於閥部段19的端部的進入開口 21的間距a為0.2mm處，所述中間閥腔室16具有1.6mm的寬度和0.5mm的高度。這相當於相關腔室橫截表面Q為0.8mm2。如果將在進入開口 21處的液體輸送橫截面q與相關腔室橫截面Q比較，則得出面積擴大了 6.7倍。通過該尺寸設計不僅確保了通道8的期望的排空，也確保了在閥部段19的端部處的期望的閥功能。於是，當所述腔室(這裡是中間閥腔室16)的高度和/或寬度大於在進入開口 21處的閥部段19的高度或者說寬度時，也即實現所述閥功能。通過腔室的和閥部段的合適的尺寸設計能夠確保，在進入開口附近由厚度和寬度形成的相關腔室橫截面是在閥部段19的端部處的液體輸送橫截面的至少1.5倍大。為了實現通道結構7的按照本發明的功能，也能夠替代地使用在其中布置有進入開口 21的腔室壁20的尺寸設計作為尺寸設計標準(Dimensionierungskriterien)。腔室壁20的面積應該優選是進入開口 21的面積的至少1.5倍或者至少兩倍大。為了實現這種尺寸設計，腔室壁20的寬度和/或高度必須相應地大於進入開口 21的寬度和/或高度。在閥部段19的長度最多相當於在過渡23處的側壁22的間距的十倍時，通道8和集流腔室15被可靠地排空,而沒有剩餘液體在通道結構7a中殘留。在使用洗滌緩衝溶液時,可靠地避免了在閥部段19的出口處形成皂膜(Seifenhaut)，從而為通道8通風。優選由此進一步改善包括閥部段19和通道部段18的通道8的完全排空，即將閥部段19不對稱地布置在中間閥腔室16的腔室壁20上。側壁22的其中一個布置在緊連著腔室壁20的腔室側壁25附近。腔室側壁25與所述腔室壁優選夾成一個至少80至170度的角度、這裡是90度的角度。閥部段側壁26的其中一個優選如此布置在腔室側壁25附近，從而在閥部段側壁26與腔室側壁25之間的間距27最多相當於通道部段18的寬度、優選是在過渡23處的側壁22的間距。在本發明的範圍內看出，閥部段側壁26的其中一個儘可能接近腔室側壁25的布置對於排空殘餘是有利的。間距27例如能夠最多相當於在過渡23處的通道8的寬度的一半、優選最多相當於該寬度的三分之一。優選直到腔室壁20的倒圓角29處計算在閥部段側壁26與腔室側壁25之間的間距27。該間距27應該優選最大是在過渡23處的通道8的寬度的三分之一。在通道寬度為
0.2mm時，得出對於間距27來說的最大的延長是0.06mm。通過選擇相應的旋轉方向(箭頭R)能夠引起在旋轉時出現的、與旋轉方向相反的科氏力和在加速時出現的、與旋轉方向相反的歐拉力在從閥部段19向腔室16輸送液體樣品時，將液體樣品擠壓到位於其附近的壁25上。這種情況尤其引起殘餘物從閥19完全排空並且進而確保可重新填充通道18。圖3中的通道結構7b包括通道13和具有未示出的通風孔的廢料腔室12，所述通道結構7b同樣構造為虹吸管結構並且實現用於控制液體輸送的虹吸功能。圖5和6示出了具有通道部段18和閥部段19的通道13的詳細截取區段。喇叭狀的閥部段19沿流動方向擴寬，其在腔室壁20中的進入開口 21處的液體輸送橫截面大於在過渡23處的液體輸送橫截面。在該實施方式中，閥部段19未布置在廢料腔室12的腔室側壁25上。為了保證完全排空通道13，這裡廢料腔室12具有斜坡30，所述斜坡布置在廢料腔室12的底部31上，並且從在腔室壁20處的進入開口 21向外延伸。在此，斜坡30的高度36隨著遠離腔室壁20而減小。斜坡30的上側面32齊平地連接到閥部段19的底部33上，從而形成連續的過渡，正如在圖5和在圖6中示出的圖5的A-A截面中示出的那樣。同樣以注塑技術在微流體元件I的或者說測試載體3的基體34中實現斜坡30，因此其製造不涉及額外費用。當在與進入開口 21間距0.2mm處的相關腔室橫截面Q是在進入開口 21處的液體輸送橫截面q的1.5倍大時，其對於構造為廢料腔室12的腔室11也被證明是有利的。對現有實施方式的檢驗表明，儘管有在腔室12中斜坡30的設計，仍然滿足所述標準，即使是在斜坡30表現為向閥部段19的底部的連續過渡時。在與進入開口 21間距為0.4mm處，相關腔室橫截面Q與在進入開口處的液體輸送橫截面q的比例明顯更大；在現有情況下是36倍大。這表明能可靠地實現通道8的和在進入開口 21處的閥功能的、期望的徹底排空的功倉泛。通過所述底部從閥部段19經過斜坡30進入廢料腔室12的連續的過渡同樣改善了閥部段19的和通道8的排空，正如在前面圖4a、4b描述的實施方式中將閥部段19布置在腔室側壁25附近那樣。斜坡30優選如此構造，從而其上側面32是平坦的。替代地，所述斜坡的上側面32是彎曲的。所述由閥部段19的底部33和斜坡30的上側面32形成的「相切的」過渡(倒圓角35)優選在Z方向上以圓角半徑倒圓角(參見圖6),所述圓角半徑優選處於1.25mm和
2.25mm之間。在現有示例中，所述倒圓角35的半徑為1.75mm。在一種優選的實施方式中，閥部段19如此構造，即閥部段側壁26至少在部段上直線延伸。在實際檢驗中，在閥部段19的朝向進入開口 21的端部上，在向腔室壁20的過渡處的倒圓角37被證明是有利的。倒圓角37在X-Y方向上優選具有在0.5mm和Imm之間的圓角半徑，在所示出的實施方式中圓角半徑為0.65mm。斜坡30的寬度38大於進入開口 21的寬度b，這樣的斜坡30是有利的。斜坡優選比進入開口 21至少寬10%至50%、特別優選的是斜坡是進入開口的兩倍寬。在本發明的範圍內發現，具有是進入開口 21的寬度b的三倍寬的寬度38的斜坡30同樣被證明是有利的。當然，斜坡30的寬度應該最多是進入開口 21的寬度b的五倍(不帶倒圓角37)。因為斜坡30側面地搭接進入開口 21，斜坡的側面倒圓角則是不必要的。斜坡30的側面形成向廢料腔室12的腔室底部31的突然的過渡，這已被證明是有利的。以這種方式避免了液體從廢料腔室12回流到閥部段19中。通過在廢料腔室12中使用斜坡30同樣將在閥部段19中形成的皂膜「吸入到腔室中」，從而將皂膜破壞。通道13中的殘餘液體通過粘附力經由斜坡30排出。圖7示出了具有可替代的、按照本發明的通道結構7的微流體元素I的管路系統2的截取區段。所述通道結構包括通道13和具有可選的纖維網14的廢料腔室12。廢料腔室12在其端部上具有帶有排氣孔51的排氣通道50，空氣通過所述排氣孔51能夠從廢料腔室12和通道結構7中排出。通道13包括通道部段18和緊接其上的閥部段19，所述閥部段與廢料腔室12形成毛細端頭。當消除毛細端頭時，液體才能夠流入到廢料腔室12中。閥部段19在兩個閥部段側壁26之間優選如此具有隔片40，從而形成兩個並排布置的閥部段部分通道41、42。在閥部段19的所述分部段42中也實現圖7、圖8中在流動方向S上的液體輸送橫截面的擴寬。優選第一閥部段部分通道41形成主路部分通道43，並且第二閥部段部分通道42形成旁路部分通道44。兩個部分通道41、42在這裡夾成65度的角度。正如在圖8、圖9中示出的那樣，主路部分通道43與通道部段18對準。圖9示出了閥部段的等軸測視圖。主路部分通道43的寬度和高度相當於通道部段18的寬度和高度。主路部分通道43的側壁優選彼此平行布置，其高度優選在0.14_和0.2_之間，特別優選在0.15mm至0.18mm之間。在這裡示出的示例中，主路部分通道43的高度相當於0.15mm ；其寬度為0.2mm。旁路部分通道44優選寬於主路部分通道43。旁路部分通道44從分岔點45向在廢料腔室12的腔室壁20中的旁路進入開口 46優選擴寬。因此，旁路部分通道44的液體輸送橫截面沿流動方向擴大。在現有示例中，旁路部分通道44在分岔點45處的寬度為
0.38mm，而在旁路進入開口 46處其寬度(與閥部段側壁26類似)為0.6mm。旁路部分通道44在旁路進入開口 46處的高度(在Z方向上)應該在0.24至0.3mm之間，優選在0.25至
0.28mm之間。在示出的實施方式中，所述高度為0.25mm。在示出的示例中，廢料腔室12的高度為1.4_。旁路部分通道44在腔室壁20處的高度優選大於主路部分通道43在腔室壁20處的高度(圖9)。正如這裡示出的那樣，優選兩個部分通道41、42在分岔點45處的高度相等。在閥部段19的一種實施方式(圖7至圖9)中，主路部分通道43以一個角度碰接到廢料腔室12的腔室壁20上，所述角度變化有90度的差別。優選垂直於腔室壁20布置主路部分通道43。對於該實施方式也認為，在腔室壁20附近的相關腔室橫截面Q明顯大於在進入開口 21和46處的液體輸送橫截面q。在該腔室中同樣保證了具有毛細端頭的閥功能和通道8的排空。這裡也優選確定相關腔室橫截面Q與腔室壁20間距為0.2mm。在此垂直於腔室壁20使用間距a。由圖7、圖8得知，具有在旁路部分通道44的構造下方的隔片40的閥部段19優選如此布置在腔室12上，從而旁路部分通道44比主路部分通道43布置得更接近腔室側壁25。通過旁路部分通道44空間上接近腔室側壁25達到像在喇叭狀的閥部段中一樣的效果。由此也避免了在排空過程中液柱存留，並且可靠地保證了排空殘餘。在通道結構7a (圖3)中，閥部段19沿液體的流動方向喇叭狀地擴寬。閥部段19的與旋轉方向R指向相反的側壁26 (右側壁)靠近腔室側壁25。因為微流體元件I以順時針方向旋轉(箭頭R)，在元件I加速時，包含在通道8中的液體被擠壓到通道8的右側壁22上。所述側壁22、26靠近腔室側壁25，由此通過在旋轉時出現的科氏力和在加速時出現的歐拉力促進並且優化通道8的排空。通道8的排氣和進而重新填充被可靠地保證。不同於此，在根據圖7、8、9的具有旁路的閥部段19的實施方式中，旁路部分通道44靠近腔室側壁25。這裡實行以逆時針方向的旋轉。在該情況中，通過所述在旋轉時出現的科氏力和在加速時出現的歐拉力將液體擠壓到腔室11的靠近閥部段分毛細管42的左壁25上，並且促使旁路部分通道44排空。在使用洗滌緩衝溶液時避免了皂膜的形成。在閥部段19的按比例更狹窄的主路部分通道43上出現皂膜的形成是不嚴重並且沒有幹擾的，因為通過旁路部分通道44能夠可靠地實現通道13的排氣。從達到預先確定的穿透頻率(由旋轉頻率超過穿透頻率)開始，首先通過旁路部分通道44實現通道13的排空以及閥部段19的穿透，所述旁路部分通道44如此構成，從而即使其液體輸送橫截面變寬，仍能夠保持毛細地填充旁路部分通道44。如此設計旁路部分通道44，從而到排空過程結束時沒有發生液體的存留，並且因此確保完全排空並且進而確保排氣。由此能夠可靠地多次使用構造為虹吸管狀的虹吸通道13。主路部分通道43由於其遠離腔室側壁的布置方式而用作來自腔室11的液體的回流鎖止(RUckfIusssperre)。潤溼腔室壁20的液體和從廢料腔室12沿著腔室壁20朝向閥部段19回流的液體被毛細地引導到狹窄的主路部分通道43中，所述主路部分通道43由於其較小的橫截面而具有比旁路部分通道44更高的毛細作用。因此，回流的液體通過現有的粘附力被引導到狹窄的主路部分通道43中並且未到達旁路部分通道44。所述旁路部分通道44因此不被阻塞，並且在過渡處通過來自腔室的液體的回流而被保護，所述回流在廢料腔室填充增加時能夠尤為關鍵。在微流體元件的靜止狀態中，液體由於毛細作用從測量腔室10到達通道13中。在此首先比較快速地填充狹窄的主路部分通道43。緊接著才填充旁路部分通道44，其中所述旁路部分通道的填充比主路部分通道43的填充進行得慢。通過兩個部分通道41、42的合適的構造，尤其通過旁路部分通道44的擴寬和在兩個部分通道41、42之間的角度的預先確定實現了可按產生的毛細力的比例調節的填充。只要微流體元件處於旋轉狀態，首先在旁路部分通道44處實現所述穿透。這已經在相對較低的頻率下實現。因此，在生物化學分析過程(化驗)中也能夠小心地排空所述腔室，以便例如避免破壞蛋白質。已經示出的是，在使用相同的毛細管時或者說在使用相同的通道8、13時，利用按照本發明構造的閥部段19能夠實現多個過程步驟(化驗步驟)的可靠的實施，而不會造成通道的阻塞。通過多個過程步驟、也就是說通過不同液體的多次的導入也保證了毛細管(通道8、13)的排氣。在此甚至能夠使用具有高的洗滌劑濃度的溶液，而不會形成皂膜或者說殘餘溶液(液體)不會混合併且不用避免通道的重新填充。
權利要求
1.一種用於分析液體樣品的微流體元件，所述微流體元件具有基體(34)以及由所述基體(34)和覆蓋層包圍的、具有通道結構(7)的微流體管路系統(2)，其中: -所述通道結構(7)包括具有兩個側壁(23)的通道(8、13)和腔室(9、11)，所述腔室連接到所述通道(8、13)上； -所述通道(8、13)包括通道部段(18)和連接到所述通道部段(18)上的閥部段(19)； -所述兩個側壁(23)在所述通道部段(18)中彼此平行地延伸； -所述腔室(9、11)具有帶有進入開口(21)的腔室壁(20)； -所述進入開口(21)在腔室壁(20)中連接到所述閥部段(19)上，從而液體能夠從所述通道(8、13)通過所述閥部段(19)流入到所述腔室(9、11)中； -所述閥部段(19)具有沿流動方向擴大的液體輸送橫截面，所述液體輸送橫截面大於在上述通道部段(18)中的液體輸送橫截面；並且 -所述閥部段(19)和所連接的腔室(9、11)形成構造為幾何形狀的閥的毛細端頭(17)，從而流經所述通道(8、13)的液體在所述閥部段(19)的端部處在所述腔室(9、11)的進入開口(21)處被阻擋住。
2.按權利要求1所述的微流體元件，其特徵在於，所述腔室(8、11)的、在垂直於所述腔室壁(20)距離所述腔室壁(20)的進入開口(21)0.2mm處的相關橫截面是所述閥部段(19)在所述進入開口(21)處的液體輸送橫截面的至少1.5倍大、優選是至少兩倍大、特別優選是至少四倍大。
3.按權利要求1或2所述的微流體元件，其特徵在於，所述閥部段(19)具有朝向所述進入開口(21)持續擴大的液體輸送橫截面。
4.按上述權利要求中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述側壁(22、26)在閥部段(19)中在所述腔室(9、11)的進入開口(21)處的間距是所述側壁(22)在所述通道部段(18)中的間距的至少兩倍大、優選是至少三倍大、特別優選是至少四倍大。
5.按上述權利要求中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述閥部段(19)具有長度I，所述長度至少是閥部段側壁(26)在從所述通道部段到所述閥部段的過渡處的間距b的三倍、優選至少是所述間距的五倍、並且特別優選至少是所述間距的七倍、其中所述長度I最多相當於所述間距的十倍。
6.按上述權利要求中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述閥部段(19)具有恆定的高度h或者具有朝向所述腔室(9、11)的進入開口(21)擴大的高度。
7.按上述權利要求中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述腔室(9、11)包括斜坡(30)，所述斜坡從所述腔室壁(20)的進入開口(21)如此向外延伸，從而所述斜坡的高度隨著相對於所述腔室壁(20)增加的距離而減小。
8.按權利要求7所述的微流體元件，其特徵在於，所述斜坡(30)具有大於所述進入開口(21)的寬度的寬度，所述斜坡的寬度優選比所述進入開口的寬度大至少10%、極為優選地是所述進入開口的寬度的至少兩倍、特別優選是所述進入開口的寬度的至少三倍、並且最多是所述進入開口的寬度的五倍。
9.按上述權利要求中任一項所述的微流體元件，其特徵在於， -所述腔室(9、11)包括連接到所述腔室壁(20)上的腔室側壁(25)； -所述閥部段(19)如此布置在所述腔室壁(20)上，從而所述閥部段側壁(26)其中之一布置在所述腔室側壁(25)附近，從而所述閥部段側壁其中之一與所述腔室側壁(25)之間的間距(27)最多等於所述通道部段(18)的寬度、優選最多等於所述通道部段(18)的寬度的一半、並且特別優選最多等於所述通道部段(18)的寬度的三分之一。
10.按上述權利要求中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，在所述閥部段(19)中，隔片(40)如此布置在兩個閥部段側壁(26)之間，從而形成兩個並排布置的閥部段部分通道(41、42)，所述兩個閥部段部分通道終止於所述腔室(9、11)的腔室壁(20)處，其中第一閥部段部分通道(41)相對於在所述腔室壁(20)處的第二閥部段部分通道(42)的間距是更窄的閥部段部分通道(41、42)的寬度的至少兩倍、優選是所述寬度的至少四倍、極為優選地是所述寬度的至少六倍。
11.按上述權利要求所述的微流體元件，其特徵在於，所述兩個並排布置的閥部段部分通道(41、42)與所述腔室(9、11)分別形成一個構造為幾何形狀的閥的毛細端頭(17)。
12.按權利要求10或11所述的微流體元件，其特徵在於，如此布置所述隔片(40)，從而兩個部分通道(41、42)夾成至少40度的角度、優選夾成至少50度的角度、特別優選夾成至少60度的角度。
13.按權利要求10至12中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述第一部分通道(41)是主路部分通道(43)，並且所述第二部分通道(42)是旁路部分通道(44)，並且優選所述旁路部分通道(44)寬於所述主路部分通道(43)。
14.按權利要求13所述的微流體元件，其特徵在於，所述主路部分通道(43)的側壁(22)彼此平行地延伸。
15.按權利要求13或14中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述主路部分通道(43)與所述通道部段(18)對中心。
16.按權利要求13至15中任一項所述的微流體元件，其特徵在於， -所述腔室(9、11)包括連接到所述腔室壁(20)上的腔室側壁(25)； -所述閥部段(19)的旁路部分通道(44)比所述閥部段(19)的主路部分通道(43)更接近所述腔室側壁(25 )地布置。
17.按權利要求13至16中任一項所述的微流體元件，其特徵在於，所述旁路部分通道(44)在所述腔室(9、11)的旁路進入開口(46)處的高度大於所述主路部分通道(43)在所述腔室(9、11)的進入開口(21)處的高度，其中優選所述旁路部分通道(44)的高度和所述主路部分通道(43)在到所述通道部 段(18)的過渡(23)處的高度相等。
全文摘要
本發明涉及一種用於分析液體樣品的微流體元件(1)，其具有基體(34)以及由基體(34)和覆蓋層包圍的、具有通道結構(7)的微流體管路系統(2)。通道結構(7)包括具有兩個側壁(22)的通道(8、13)和腔室(9、11)，所述腔室與通道(8、13)流體連接。腔室(9、11)具有帶有進入開口(21)的腔室壁(20)。通道(8、13)包括通道部段(18)和連接到通道部段(18)上的閥部段(19)，其中閥部段(19)如此與在腔室壁(20)中的進入開口(21)流體連接，從而液體能夠從通道(8、13)通過閥部段(19)流入到腔室(9、11)中。閥部段(19)具有沿流動方向擴大的液體輸送橫截面。所述在閥部段(19)中的液體輸送橫截面大於在上述通道部段(18)中的液體輸送橫截面。
文檔編號F16K99/00GK103167910SQ201180052210
公開日2013年6月19日 申請日期2011年10月25日 優先權日2010年10月29日
發明者C.貝姆, S.維爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司