用吲哚衍生物降低眼內壓的方法

2023-04-30 19:07:21 1

專利名稱：用吲哚衍生物降低眼內壓的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過施用吲哚類似物和藥物組合物降低眼內壓、治療眼壓過高並治療青光眼的方法。
背景技術：
青光眼是一種通常與眼內壓(IOP)的慢性升高有關的緩慢發展的致盲的疾病。很高且持續的眼內壓被認為會在視神經和視網膜的連接處對視神經乳頭造成損傷，導致視網膜的神經節細胞變性並導致青光眼特殊的視覺喪失。然而，IOP升高(也稱為眼高壓)導致青光眼的機制還未清楚了解。此外，一部分典型的與青光眼有關的視野喪失的患者並不顯示出異常升高的IOP水平(被稱為低眼壓性或正常眼壓性青光眼)。
青光眼主要分為開角型、閉角型或先天性，還可進一步分為原發性和繼發性。青光眼是用各種藥理學和手術方法治療的。當青光眼與眼高壓有關時，藥理學治療包括腎上腺素能激動藥(腎上腺素、dipevefrin、apraclonidine)、膽鹼能激動藥(匹魯卡品)、β受體阻滯藥(倍他洛爾、左布諾洛爾、噻嗎洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(乙醯唑胺)或是最近的前列腺素類似物(拉坦前列素(latanoprost)，LumiganTM)和α腎上腺素能激動藥(brimonidine)。這些藥理學方法要麼通過抑制睫狀體產生房水，要麼使小梁或色素層鞏膜房水流出比較容易，從而有助於使IOP恢復正常壓力。抗膽鹼能藥降低原發性青光眼的眼內壓，減少對房水流出的阻力。抗膽鹼酯酶抑制劑已經被用來治療原發性和某些類型的繼發性青光眼，比如在白內障摘除後的無晶狀體性青光眼。先天性青光眼很少對治療有反應，它通常是通過手術治療的。在狹角性青光眼中，在鞏膜靜脈竇處將小梁間隙的入口從虹膜的阻滯中解脫出來可以增加房水的流出，這是藥物誘導的虹膜括約肌收縮的結果。(Taylor，第123-125頁，見The Pharmacological Basis of Therapeutics，第七版，A.G.Gilman，L.S.Goodman，T.W.Rall和R.Murad編，MacMillan出版公司，紐約(1985))。
在寬角性或慢性單純性青光眼中，小梁的入口未受物理阻礙；小梁這種小直徑孔洞的網狀組織失去了它們的開放性。虹膜括約肌和睫狀肌的收縮增加了小梁網的緊張性和排列，從而促進房水通過該網至鞏膜靜脈竇的吸收和流出(Watson，Br.J.Opthalmol.56145-318(1972)；Schwartz，N.Engl.J.Med.，290182-186(1978)；Kaufman等，Handbook of Experimental Pharmacology69149-192(1984))。
急性充血性(狹角性)青光眼幾乎總是醫療急症，這時藥物主要是控制急性發作的，但大範圍的控制通常主要是基於手術(周邊或全虹膜切除術)。相反，慢性單純性(寬角性)青光眼是逐漸的、隱襲性發作的，通常不易以手術改善；眼內壓的控制依賴於長期的治療。
急性充血性青光眼可因不明智的讓40歲以上的患者使用散瞳劑，或因各種會導致瞳孔擴大或眼內血管充血的因素而引發。徵兆和症狀包括明顯的眼睛發炎、半開大的瞳孔、劇痛和噁心。治療的目的是發作時使眼內壓降低至正常水平。抗膽鹼酯酶抑制劑和擬副交感神經藥構成的組合物被滴入結膜囊以發揮最大的功效。通常使用的組合物中含有5％的毒扁豆鹼水楊酸鹽溶液和4％的匹魯卡品硝酸鹽溶液。輔助的治療包括靜脈施用碳酸酐酶抑制劑(如乙醯唑胺(acetozolamide))以減少房水的分泌，或滲透性藥物(如甘露醇或甘油)以誘導眼內脫水。由於血管充血和前房角阻滯的增加，長效的有機磷化合物不適用於狹角性青光眼。
對慢性單純性青光眼和繼發性青光眼的治療包括(1)擬副交感神經藥(如匹魯卡品硝酸鹽，0.5-0.6％)；(2)短效(如，毒扁豆鹼水楊酸鹽，0.25-0.5％)或長效(地美溴銨，0.125-0.25％；二乙氧磷醯硫膽鹼的碘化物，0.03-0.25％；異氟磷，0.025％)抗膽鹼酯酶抑制劑；(3)β腎上腺素能拮抗劑，如噻嗎洛爾馬來酸鹽，這是一種每12小時施用一次的長效藥物，它不直接影響瞳孔但能減少房水的產生(Boger等，Am.J.Opthalmol.868-18(1978)；Lotti等，Handbook of ExperimentalPharmacology69249-278(1984))並能避免調節作用的部分阻滯和長效抗膽鹼酯酶藥的不良作用；以及反常的，(4)擬交感神經藥(如，腎上腺素，0.25-2％，苯腎上腺素，10％)，當和抗膽鹼酯酶抑制劑或膽鹼能激動藥結合使用時，它們最為有效。它們通過減少房水的分泌從而降低眼內壓，並防止小血管的充血。
由於膽鹼能激動藥和膽鹼酯酶抑制劑阻礙了調節，它們使看遠時出現短暫的模糊，這通常在短時間內施用相對較高劑量後發生。若長期施用膽鹼能激動藥和膽鹼酯酶抑制劑，則由於乙醯膽鹼受體數量減少該反應會減小。
儘管長效抗膽鹼酯酶藥具有不頻繁用藥的方便性和高效性，使用長效抗膽鹼酯酶藥是和出現晶狀體渾濁和對自主神經的不良作用的巨大的風險相連的。有機磷類藥物DFP有最長的作用時間，當局部使用時特別有效；用花生油或芝麻油製成的溶液需要每天至每周使用一次，且在對其它藥物有抗性的嚴重病例可能控制眼內壓。由於大多數患者不喜歡油性載體，DFP已經被二乙氧磷醯硫膽鹼取代。
用有效的長效抗膽鹼酯酶藥包地美溴胺、二乙氧磷醯硫膽鹼和異氟磷)治療青光眼6個月或更長時間與出現白內障的高風險是有關的。(Axelsson等，ActaOpthalmol.(Kbh.)44421-429(1966)；de Roetth，J.A.M.A.195664-666(1966)；Shaffer等，Am.J.Opthalmol.62613-618(1966))。儘管白內障的出現在未治療的可比年齡群中是常見的，這種情況下晶狀體渾濁的發生可以達到50％，其風險與溶液強度、用藥頻率、治療時間和患者年齡成比例地增加。(Laties，Am.J.Opthalmol.68848-857(1969)；Kaufman等，第149-192頁，見Pharmacology of the Eye，Handbook of Experimental Pharmacology，69卷，M.L.Sears編，Springer-Verlag，柏林，(1984))。
當可以用噻嗎洛爾、擬副交感神經藥、毒扁豆鹼或其它藥物可以控制青光眼時則不推薦使用長效抗膽鹼酯酶藥。儘管如此，由於不適當控制，青光眼會導致不可逆的視覺缺失，當其它藥劑無效時，長效膽鹼酯酶抑制劑仍有它們的治療重要性。
據發現，每天1-5次單用匹魯卡品(4％)或合用毒扁豆鹼(0.2％)治療，不會使晶狀體渾濁出現率高於在可比年齡組中未治療患者中的自發出現率(Axelsson，Acta Opthalmol.(Kbh.，Suppl.102，1-37(1969))。因此，匹魯卡品和其它短效縮瞳劑可用來控制眼內壓。如果無效，在使用有效的長效抗膽鹼酯酶藥之前必需對白內障出現的危險與升高眼內壓的危險進行權衡。然而，患者必需間隔6個月或更短時間對晶狀體渾濁進行檢查。
已經評價了其它的治療青光眼的新藥，包括A3亞型腺苷受體拮抗劑、鈣調蛋白拮抗劑和抗雌激素藥(WO00/03741)；寡核苷酸可以對它的磷酸酯、糖或鹼基進行取代或修飾，以便降低眼內壓(美國專利5,545,626)；一類被非芳香性氮雜二環系統和任意被至多另兩個取代基取代的吡嗪、嘧啶和噠嗪的衍生物(美國專利5,219,849)；以及前列環素的類似物拉坦前列素(Higginbotham，Arch.Opthalmol.114998-999(1996))。四類可能有臨床功效的用來長期控制青光眼的化合物包括有局部活性的碳酸酐酶抑制劑、選擇性α-2腎上腺素能激動藥、前列腺素類和利尿酸(Serle，Drugs Aging5156-170(1994))。
滴注抗膽鹼酯酶抑制劑後可能發生的各種各樣的眼副作用有頭痛、額痛、視覺模糊、晶狀體刺開(phacodinesis)、角膜周充血、充血性虹膜炎、各種變態反應和罕見的視網膜剝離。當頻繁的在結膜內滴注抗膽鹼酯酶抑制劑時，會發生充分的吸收從而造成各種全身性的作用，這是由於對膽鹼酯酶和丁醯-膽鹼酯酶的抑制作用造成的。因此，膽鹼能的自主功能會提高，有酯鍵的局部麻醉劑的作用持續時間延長了，同時琥珀醯膽鹼誘導的神經肌肉阻滯增強並延長了。患有迷走神經過敏和變態反應的個體特別危險。
拉坦前列素(Xalatan)是一種前列腺素類激動藥，據信它通過增加色素層鞏膜的房水流出從而降低IOP。拉坦前列素是異丙酯的前體藥物，它在角膜內被酯酶水解成有生物學活性的酸。Xalatan的處方為每天一次劑量且與每天兩次劑量的0.5％噻嗎洛爾有同樣的效果。Xalatan通過增加虹膜中褐色色素的量可以逐漸改變眼睛的顏色。這種對虹膜的長期作用是未知的。眼瞼皮膚變黑也被報導與Xalatan的使用有關。此外，Xalatan會逐漸增加睫毛的長度、粗細、顏色和數量。黃斑水腫，包括黃斑囊樣水腫會在Xalatan治療時發生。這些現象主要發生在無晶狀體的患者、在晶狀體囊後部撕裂的人工晶狀體患者中，或在已知有黃斑水腫致病因素的患者中。((Ophthalmic PDR，315-316(2001)。)總之，儘管對於青光眼患者存在各種藥物治療以降低IOP的方法，這些方法無論是在功效還是副作用方面都是受到限制的。
褪黑素是一種主要由松果體分泌的神經激素，視網膜也少量分泌這種激素。褪黑素的產生遵照生理周期節律，在夜間水平增加。已知褪黑素能夠調節生理周期節律的許多方面，比如周期性信息的加工。它的作用機制包括褪黑素膜受體(分成三種類型，MT1(以前被稱為mel1a)、MT2(以前被稱為mel1b或ML1)和MT3(以前被稱為ML2))的活化，和通過游離基清除活性而抵抗氧化性損傷的抗氧化保護作用。類似於毒蕈鹼受體和嘌呤能(purinergic)受體，MT1和MT2受體屬於假定的7種跨膜結構域G蛋白偶聯受體超家族。MT1和MT2受體都已經被克隆並通過百日咳毒素敏感性G蛋白與腺苷酸環化酶負偶聯。MT3還沒有被克隆，它似乎與磷脂酶C偶聯。(Mullins等，Cell Signal9，169-173(1997))。研究顯示，MT1受體介導大鼠尾動脈的血管收縮並與催眠(somnogenic)效應相關地抑制神經元引發(firing)，而MT2受體介導大鼠尾動脈的血管舒張和生理周期節律的階段性推進。(Marco等，Current Medicinal Chemistry6，501-518(1999))。已經用高親和性配體5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙醯色胺(5-MCA-NAT)(也被稱為GR135531)將MT3受體鑑定(Molinari等，European J.Pharmacol.301，159-168(1996))，儘管沒有報導任何生理活性。
褪黑素在調節眼內壓(IOP)中的作用還不清楚，以前的研究顯示，根據物種和生理周期節律中測量IOP的時間，褪黑素可以提高或降低IOP。(Chiou和McLaughlin，Ophthalmic Res.16302-306(1984)；Rohde等，J.Ocul.Pharmacol.1235-243(1985)；Chiou等，Ophthalmic Res.17373-8(1985)；Rohde等，Ophthalmic Res.2510-15(1993)；Meyer-Bothling等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 343035-3042(1993)；Osborne，ActaNeurobiol.Exp.(Warsz)54Suppl57-64(1994)；Aimoto等，J.Ocul.Pharmacol.1149-160(1985)；Wilsoet等，Ophthalmic Physiol.Opt.13357-165(1993)；Dkhissi等，J.Neuroendocrimol.10863-869(1998)；Ritch，Curr.Opin.Ophthalmol.1178-84(2000)；Kiuchi等，Curr.Eye Res.12181-190(1993)；Dubocovich等，FASEB J.12，1211-1220(1998))。大多數研究顯示，褪黑素提高了IOP。然而，美國專利4,654,361揭示了一種通過施用有效量的褪黑素降低眼內壓的方法。在這裡全文併入這一專利和這裡引用的其它的美國專利。
美國專利4,803,218揭示了一種通過施用含有[3-(氨基烷基)-1H-吲哚-5-基]尿素化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物在動物中治療高血壓的方法。這一專利還提到了製造N-[3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]尿素和相關的類似物的方法。美國專利5,633,276、6,040,451、5,948,804和6,159,998揭示了用取代的5-(2-咪唑啉-2-基-氨基)吲哚化合物以降低眼內壓、老花眼、治療偏頭痛、高血壓、戒酒、藥癮、類風溼性關節炎、局部缺血性疼痛、痙攣狀態、腹瀉、減輕鼻充血和小便失禁的方法。美國專利6,004,991、6,140,372、59,998,461和6,071,946揭示了治療與褪黑素紊亂有關的不適的方法。這裡併入了上述專利中提到的合成取代吲哚衍生物的方法，以供參考。
PCT國際申請WO96/25397揭示了對cannabinoid受體有活性的吲哚衍生物以及它們在降低眼內壓和治療青光眼中的應用。PCT國際申請WO96/11685揭示了用來治療青光眼和其它病症的吲哚衍生物。上述兩個PCT申請中提到的吲哚衍生物與本發明的那些物質是不同的。
如上所述，通常用來治療青光眼的藥劑可能會造成不良的副作用，比如白內障的出現。因此需要安全有效的治療青光眼的藥物。
發明概述這裡揭示了新的通過施用I、II、III和IV結構的化合物降低眼內壓的方法，這些化合物包括吲哚核或褪黑素型的化學結構。
本發明提供了一種使用此類化合物以降低眼內壓的方法，與褪黑素相比，它們增加了作用持續時間和/或強度。優選的化合物是5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙醯色胺(5-MCA-NAT)，也被稱為GR135531，(Molinari等，Eur.J.Pharmacol.301，159-168(1996))，它是對MT3受體有特異性的高親和性配體。
本發明提供了降低眼內壓的方法和治療與眼內壓有關的疾病(如眼高壓和青光眼)的方法。這一方法包括，向需要治療的受試者施用有效量的吲哚衍生物以降低眼內壓。如結構式I、II、III和IV所示的吲哚衍生物在降低眼內壓時有延長的作用時間和/或和增強的療效。
附圖簡述

圖1顯示了在6小時內，褪黑素對紐西蘭白兔IOP的作用。
圖2顯示了10小時內，等量的5-MCA-NAT的作用。
圖3對比了5-MCA-NAT和褪黑素降低IOP的劑量-反應。
圖4圖解說明了褪黑素受體拮抗劑luzindole對5-MCA-NAT和褪黑素的降IOP作用的逆轉。
發明詳述本發明提供了一種治療與升高的眼內壓有關的病症的方法。此方法包括和通常用來治療或控制升高的眼內壓的治療藥和輔助藥一起或不一起施用有效量的如結構式I、II、III和IV的吲哚衍生物。申請人意外發現，採用此類化合物使眼內壓顯著並持續降低。有效量是使眼內壓降低所必需的此類化合物的量。
本發明進一步提供了一種新的降低與眼高壓病症有關的眼內壓的方法，因此可有效用於預防、控制和治療眼高壓。
本發明的方法可有效控制和/或治療原發性青光眼，它包括兩種類型狹角性或急性充血性青光眼和寬角性或慢性單純性青光眼。但本發明的另一實施方案是控制繼發性青光眼的。
本發明的方法可有效提高用來治療和控制不同類型青光眼的治療藥和輔助藥的效果。用來治療狹角性或急性充血性青光眼的治療藥包括，例如，毒扁豆鹼水楊酸鹽和匹魯卡品硝酸鹽。用來控制狹角性青光眼的輔助藥包括，例如，靜脈內施用碳酸酐酶抑制劑，如乙醯唑胺以減少房水的分泌，或是施用滲透性藥物，如甘露醇或甘油以誘導眼內的脫水。用來控制寬角性或慢性單純性青光眼和繼發性青光眼的治療藥包括，例如，擬副交感神經藥(比如匹魯卡品硝酸鹽)，短效抗膽鹼酯酶藥(如毒扁豆鹼水楊酸鹽)，長效抗膽鹼酯酶藥(如地美溴銨、二乙氧磷醯硫膽鹼碘化物、異氟磷)，β-腎上腺素能拮抗劑(如噻嗎洛爾馬來酸鹽)和擬交感神經藥(如腎上腺素和苯腎上腺素)。最近，前列腺素類似物(拉坦前列素(Xalatan)，LumiganTM)、α腎上腺素激動藥(brimonidine)和Rescula(它可能通過一種未知的機制降低眼內壓)已經被用來控制與眼高壓有關的青光眼。
對一些治療劑，為達到實現目標效應的水平，高劑量是需要的，但這通常會帶來較大頻度的與劑量相關的不良反應。因此，將本發明的化合物和通常用來治療青光眼的藥物結合使用就可以使用相對較低劑量的此類藥藥，這樣就可使與長期施用此類治療藥有關的不良副作用的頻度降低。因此，本發明化合物的另一個作用是，降低用來治療青光眼的藥物的不良副作用，比如和長效抗膽鹼酯酶藥(包括地美溴苯銨、二乙氧磷醯硫膽鹼和異氟磷)有關的白內障的出現。
本發明提供了一種有延長的持續時間和/或增強的降低眼內壓作用的使用結構式I、II、III和IV的吲哚衍生物的方法。化合物的描述本發明提供了一種使用結構式I-IV 的吲哚衍生物的方法，其中n＝0、1、2、3、4或5；
m＝0或1；R1和R2是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-、F、OR5；R1或R2還可以是R6R7N(CO)-；或者任選地，當R1和R2被放在一起時，可以代表氧代；或是(未)取代的4、5、6或7元碳環或雜環；R3和R4是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-；或者任意地，當R3和R4被放在一起時，可以代表氧代；或是(未)取代的4、5、6或7元碳環或雜環；或者任意地，當R2和R4被放在一起時，可以代表(未)取代的4、5、6或7元碳環或雜環；R5＝H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8S(O)-、R8OS(O)2-、R8OS(O)-、R6R7NP(O)(OR9)-、R8P(O)(OR9)-、(R8O)P(O)(OR9)-、CF3-；R6和R7是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基或雜環；或當任意地放在一起時，NR6R7可以代表(未)取代的3、4、5、6或7元環；R8＝(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環或CF3-；R9＝H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基；或任選地當被放在一起時，R6和R9可以代表5、6或7元環；R10和R』10是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-、CF3-；R11＝R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-，X1＝O、S、NR9、-CF2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或不存在；Z1＝OR5；NR10R11；Z2和Z3的獨立的R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；A＝滷素、NO2、CN或R5-X1-；B＝滷素、NO2、CN或R5-X1-；或任選地，如果B不是滷素、NO2、CN或H，並且當B出現在吲哚的4位時，則B和R1、或R3、或Z1一起出現時，可以代表(未)取代的5、6或7元碳環或雜環；D1＝滷素、NO2、CN或R5-X1-；D2＝H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、滷素、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基；E＝H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R8O(CO)-、R8S(O)2-或OR6；或任選地，E＝R6(CO)-，只要當Z1＝NR10R11時，R10是H；或任選地，E＝R6(CO)-，只要當Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；或任選地，E＝R6R7N(CO)-，只要當Z1＝NR10R11時，R10是H；或任選地，E＝R6R7N(CO)-，只要當Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；或任選地，當D1＝R5-X1-和E被放在一起時，可以代表(未)取代的4、5、6或7元雜環；或任選地，當D1＝R5-X1-和R1被放在一起時，可以代表(未)取代的5、6或7元的碳環或雜環；或任選地，當D1＝R5-X1-和R3被放在一起時，可以代表(未)取代的5、6或7元的碳環或雜環；或任選地，當D1＝R5-X1-和Z1被放在一起時，可以代表(未)取代的5、6或7元雜環；或任選地，當Z1和R1被放在一起時，可以代表(未)取代的4、5、6或7元雜環；只要當n＝1，m＝O，R5＝CH3，X1＝O，B＝D1＝E＝R3＝R4＝H時，Z不是-NHAc；也只要當D2＝H，R5＝CH時3，R6不是CH3；對映異構體、非對映異構體、順/反異構體、藥學上有效的鹽類和它們的混合物都包括在本發明內。
對本發明有效的優選的化合物是5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙醯色胺(MCA-NAT)，也被稱為GR135531。
本發明一個優選的實施方案涉及有II結構的化合物，其中 Z2和Z3是獨立的N R6R7(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；或任選地，各個Z2-N-R10和Z3-N-R10單位都是獨立的，代表4-7元環；且結構式I中的D1現在是H。
本發明另一個優選的實施方案涉及有III結構的化合物，其中 D1如實施例部分定義，或任選地，D1可以和R6形成環，或者，D1和R6可以不存在，而用羰基在環中連接這兩個位置；所有其它的術語都如前定義本發明一個較優選的實施方案涉及結構式III的如下化合物，其中B、D1和E＝H所有的術語如前定義；本發明另一個優選的實施方案涉及有IV結構的化合物，其中； D2＝H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、滷素、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基；只是當R5＝R6＝CH3時，D2不是H；本發明另一個優選的實施方案涉及有IV結構的化合物，其中R5＝C1-C4烷基、乙醯基、甲醯基或CF3；R6＝H、C1-C4烷基或CF3；只是當R5＝CH3，D2＝H時，R6不是H；定義(未)取代這一說法涉及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基，它是指所述的基團可以被或不被選自同樣基團或選自滷素、氮、氧、磷或硫的基取代。烷基、烯基、炔基這些術語是指含有1-9個碳原子的這種基。芳烷基、芳烯基、芳炔基這些術語是指含有兩個如此定義的基形成的基團。若沒有進一步說明，環這一術語是指(未)取代的3-7元環。雜環這一術語是指含有一個或多個非碳原子且有任何不飽和度或沒有不飽和度的環。例如，芳烯基是指連接到烯基上的芳基。
提供了本發明化合物的特殊的例子和製造所述化合物的方法。本發明提供了用於降低眼內壓並治療青光眼的使用含有如結構式I-IV所示的吲哚衍生物(如褪黑素能類似物)和藥學上可接受的載體的藥物組合物製劑的方法。本發明的化合物還包括它們無毒的藥學上可接受的鹽類，比如(但不限於)氯化物、硫酸鹽和乙酸鹽類，以及鈉鹽、銨鹽和吡啶鹽。藥學上可接受的鹽類是保留了母體化合物所需的生物活性且沒有不需要的毒理作用的鹽類。本發明還包括這裡所述化合物的前體藥物。那些精通此領域的技術人員將知道各種合成法，它們可用來製造無毒的藥學上可接受的化合物的鹽類和前體藥物。
儘管本發明的化合物主要是用來治療人類患者的，它們也可用於獸醫目的，用來治療其它的哺乳類患者，比如狗類和貓類。
根據用Xomed(傑克遜維爾，佛羅裡達州，美國)提供的TONOPEN接觸型眼壓計測得的IOP的改變確定了本發明化合物的藥效。這些化合物的功效反映在它們活化褪黑素受體以實現目標反應的能力上。目標反應是降低與青光眼有關的眼內壓。有效劑量將依賴於各個患者的特徵、所用特殊化合物的活性、用藥方式和疾病或病症的特徵，並且可由那些精通此領域的人員決定。
所需的劑量和/或濃度水平是從約10-12M至約10-3M，較好的是在約10-11M至約10-4M的範圍內，最好是從約10-10至約10-5M。新型化合物的施用可以用任何此領域的熟練技術人員已知的方法施用本發明的化合物以治療眼疾。吲哚衍生物是以含有活性化合物或其藥學上可接受的鹽類和藥學上可接受的賦形劑或載體的無菌製劑的形式施用。
可以通過任何合適的方法將這裡敘述的活性化合物施用到患者的眼中，但最好製成活性化合物的液體或凝膠懸浮液，以滴眼液、洗眼液、噴霧劑、軟膏劑或凝膠劑的形式施用。或者，可通過脂質體或其它載體(如環糊精)將活性化合物加到眼中。此外，可以通過泵-導管系統將活性化合物輸注入淚膜。本發明的另一個實施方案涉及含在連續釋放或選擇性釋放裝置中的活性化合物，這些裝置有膜，比如(但不限於)用在OcusertTM系統(Alza公司，帕洛阿爾託，加利福尼亞州)的那些膜。在另外的實施方案中，這些活性化合物可含在、裝載於或附著在放在眼上的隱性眼鏡。本發明的另一個實施方案涉及可敷在眼表面的含在棉籤或海綿中的活性化合物。本發明的另一個實施方案涉及可用於眼表面的含在液體噴霧中的活性化合物。本發明的另一個實施方案涉及直接注射進入淚腺組織或注射在於眼表面，或玻璃體內注射的活性化合物的注射劑。
含有活性化合物的局部溶液還可以含有生理上相容的賦形劑，精通眼科技術的人員可用常規的標準進行選擇。賦形劑可選自己知的眼科賦形劑，包括(但不限於)鹽水和含水的電解質溶液、含水的聚醚類(如聚乙二醇)、聚乙烯類(如聚乙烯醇和聚吡咯烷酮)、纖維素衍生物類(如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)、石油衍生物類(如礦物油和白凡士林)、動物脂肪(如羊毛脂)、丙烯酸的聚合物(如羧基聚亞甲基凝膠)、植物脂肪(如花生油)和多糖類(如葡聚糖)和糖胺聚糖類(如透明質酸鈉鹽)和鹽類(如氯化鈉和氯化鉀)。
除了上述局部用藥的方法，還有許多全身性施用本發明的活性化合物的方法，這樣，化合物就可以通過全身吸收和循環到達眼部。這類方法之一涉及一種被受試者吸入的含有活性化合物的可吸入顆粒的氣溶膠懸浮液。活性化合物將通過肺被吸收進血液，或經過鼻淚管與眼組織接觸，隨後再以藥物有效量與眼內細胞接觸。可吸入的顆粒可以是液體或固體，粒徑應該足夠小以被吸入時通過口腔和喉；通常，粒徑在約1-10微米，但最好在1-5微米，這一範圍內的顆粒被認為是可吸入的。
另一種向受試者的眼全身性施用活性化合物的方法包括以液態製劑的眼藥水或洗眼液或滴鼻藥水形式，或以受試者吸入的可吸入顆粒的鼻噴霧劑的形式施用液/液懸浮液。可以用精通此領域的技術人員已知的方法，將活性化合物與合適的賦形劑，如無菌無熱原的水或無菌鹽水混合，以製備用來製造鼻噴霧劑或滴鼻或滴眼液的活性化合物的液態藥物組合物。
其它全身性施用活性化合物的方法包括口服施用，其中含有I、II、III和IV結構化合物的藥物組合物是片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑的形式。可以根據此領域中已知的用來製造藥物組合物的任何方法來製造供口服的組合物，且這種組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的物質以提供好看且美味的藥物製劑。與無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的含有活性成分的片劑是適宜於製造片劑的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或可用已知的技術進行包衣以延遲它們在腸胃道中的崩解和吸收，從而在較長的時間內提供持續的活性。例如，可以使用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類的緩釋材料。供口服的製劑可以硬明膠膠囊的形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或作為軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油性介質(如，花生油、液態石蠟或橄欖油)混合。
其它向受試者的眼全身性使用活性成分的方法包括活性成分的栓劑形式，以通過全身性吸收和循環使治療有效量的化合物到達眼部。
進一步的全身性施用活性化合物的方法包括在外科手術時直接滴注凝膠、乳膏、粉末、泡沫、晶體、脂質體、噴霧或液態懸浮液形式的化合物，這樣治療有效量的活性化合物就通過全身性吸收和循環與所述受試者的眼組織接觸。通過以下實施例進一步闡述了本發明，這些實施例不能理解為將本發明限制在它們所描述的特定步驟的範圍內。
實施例15-硝基-色胺這一方法是根據Macor等，Synth.Comm.2365-72(1993)類似的方法改進的。向5-硝基吲哚(6.2mmol)和苯鄰二甲醯亞胺(0.4g)的乙醚(30mL)懸浮液中逐滴加入草醯氯(19.2mmol)，將反應混合物在24℃下攪拌48小時。然後將反應容器和Dewar冷凝器連接，冷卻至0℃，並向混合物中鼓入無水氨1.5小時。在真空下除去氣體和溶劑。和水一起研磨所得黃色固體、過濾、並用甲苯洗滌殘餘物。固體被乾燥，得到2-氨基-1-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙-1，2-二酮。將一部分化合物(0.59mmol)加到THF(15mL)中並用硼烷-THF(2.4mL1M的溶液)在28℃下處理16小時。用碳酸氫鈉中和反應物並用乙酸乙酯萃取。在真空下乾燥乙酸乙酯的萃出物，重新溶解在乙醇中(10mL)並在氟化銫(360mg)和碳酸鈉(312mg)存在時回流。通過硅藻土過濾混合物，蒸發，在矽膠上對殘餘物進行層析並用氯仿-甲醇-氨(8∶2∶0.2)作為洗脫劑得到標題化合物(20mg)。
實施例2N-[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺將5-硝基色胺(6mmol)溶於吡啶(15ml)，並用乙酸酐(7mmol)在27℃下處理20分鐘。在真空下除去溶劑，將殘餘物溶於少量甲醇並通過短的矽膠塞以含有5％甲醇-氯仿洗脫劑洗脫。收集含有的產物的級分，蒸發並於＜0.1mm Hg徹底乾燥。
實施例3N-[2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺將實施例2的產物(0.05mmol)溶於乙醇(3mL)，並在3個大氣的H2壓力下在催化量的10％Pd/C上氫化6小時。通過硅藻土過濾除去催化劑並在真空下將溶劑除去，得到了標題化合物。這種產物對空氣略微敏感，應立即用於以後的反應。
實施例4{3-[2-(2-羥基-苄基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-氨基甲酸甲酯將5-硝基色胺(6mmol)和水楊醛(7mmol)溶解在用氫氧化鉀(0.15g)緩衝的乙醇(35mL)中，並用硼氫化鈉(18mmol)在24℃下處理8小時。在真空下除去乙醇並將殘餘物在乙醚和水之間分配，將乙醚相干燥，蒸發，並將油在矽膠上進行層析以乙酸乙酯-己烷洗脫得到2-{[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯酚。同上在Pd/C上氫化之後，將殘餘物溶解在吡啶(12mL)中並用氯甲酸甲酯(9mmol)處理。在加入氯甲酸酯後立即形成了帶褐色的沉澱，它在20分鐘內又溶解了。短時間後進行矽膠TLC(5％甲醇-氯仿洗脫)後判斷反應的完成。將混合物蒸發至幹並在＜0.1mmHg的真空下至少保持2小時。然後將其溶解在少量甲醇中，並通過反相HPLC用水-甲醇梯度進行純化。
實施例5[3-(2-丙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯將5-硝基色胺(6mmol)溶解在吡啶(15ml)中並用丙酸酐(7mmol)在27℃下處理20分鐘。在真空下除去溶劑，將殘餘物於＜0.1mm Hg的壓力徹底乾燥。然後將殘餘物氫化並如前面的實施例將其轉變成氨基甲酸甲酯。通過短的矽膠塞過濾並以5％甲醇-氯仿作為洗脫劑將標題化合物純化。
實施例6N-[2-(5-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺將N-[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]乙醯胺(0.6mmol)溶於乙腈(1mL)中並和催化量的DMAP和焦碳酸-二-叔丁酯(0.7mmol)一起攪拌1小時。在真空下除去溶劑並對殘留的油進行層析用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑。將產物溶解於乙醇(10ml)並如上述方法進行氫化。將殘餘物溶解於DMF(2mL)，加入二異丙基乙胺(1.4mmol)然後再加入甲基碘(1.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，然後過濾，蒸發至幹，溶解在乙醇中並用活性炭脫色。將殘餘物溶解於三氟乙酸和1當量的苯硫酚，並在20℃下攪拌1小時。除去溶劑，將化合物溶解於異丙醇-水(5∶1)並用2當量(w/w)氫氧化物型的Dowex AG1-X8離子交換樹脂進行處理。蒸發掉溶劑，然後結晶，得到標題化合物。
實施例7[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯將2-[2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(1mmol)溶解於THF/氯仿(1∶1)，並用吡啶氫溴化物過溴化物在0℃下處理90分鐘，然後從矽膠柱上用氯仿-甲醇洗脫。將產物溶解在甲苯-乙醇(1∶1)中並用苯基硼酸(1.5當量)、碳酸鈉(2.5當量)、氯化鋰(3當量)和四(三苯膦)鈀(5mol％)處理。將混合物回流4小時，在真空下濃縮，並在矽膠上將油進行層析，以乙酸乙酯-己烷洗脫得到2-[2-(5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮。將這一化合物溶解在乙醇(6mL)中，並和乙二胺(3當量)一起回流18小時。在真空下除去溶劑，並用吡啶-乙酸酐(1∶1，6mL)將該物質乙醯化。在真空下除去溶劑，將殘餘物在矽腦上層析，並以乙酸乙酯-己烷洗脫。將產物氫化並如以上實施例轉變成氨基甲酸甲酯。通過反相HPLC分離出純的產物。
實施例8[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯在2-甲基-5-硝基吲哚(1.4mmol)和苯鄰二甲醯亞胺(0.1g)的乙醚(10mL)懸浮液中逐滴加入草醯氯(4.4mmol)，將反應混合物在24℃下攪拌48小時。然後將反應容器和Dewar冷凝器連接，冷卻至0℃，並向混合物中通入無水氨1.5小時。在真空下除去氣體和溶劑。和水一起研磨所得褐色固體、過濾、並用甲苯洗滌殘餘物。固體被乾燥，得到2-氨基-1-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙-1，2-二酮。將一部分化合物(0.59mmol)溶於THF(15mL)中並用硼烷-THF(2.4mL1M的溶液)在28℃下處理16小時。用碳酸氫鈉中和反應物並用乙酸乙酯萃取。在真空下乾燥乙酸乙酯的萃出物，重新溶解在乙醇中(10mL)並在氟化銫(360mg)和碳酸鈉(312mg)存在時回流。通過硅藻土過濾化合物，蒸發，在矽膠上對殘餘物進行層析並用氯仿-甲醇-氨(8∶2∶0.2)洗脫得到2-(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙胺。這一化合物被乙醯化、氫化並被轉化成如上所述的氨基甲酸甲酯。
實施例9[3-(3-乙醯氨基-丙-1-基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯於THF-HMPA(9∶3，11mL)中在0℃下用氫化鈉(7mmol)將氰基甲烷膦酸二乙酯(7mmol)處理10分鐘。然後加入1-乙醯-5-硝基吲哚-3-甲醛(6mmol)，並在室溫下將溶液攪拌3小時。將混合物倒進冰水中並將pH調至5。蒸發去溶劑並和甲醇一起研磨殘餘物，得到固態的3-(1-乙醯-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈。將其溶於被氨飽和的乙醇(75mL)，並在3個大氣的H2壓力下在Raney鎳上氫化16小時。除去催化劑，然後按上述方法乙醯化，製得N-[3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-丙-1-基]乙醯胺，用上述方法將其氫化、氨基甲醯化並用反相HPLC純化。
實施例10[3-(3-苯磺醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯將5-硝基色胺(6mmol)溶解於吡啶(15ml)並在25℃下用苯磺醯氯處理4小時。將混合物倒進冰水中並用乙醚(3×50mL)萃取。用1M HCl(2×50mL)洗滌乙醚萃出物，然後用飽和的碳酸氫鈉(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發。如前面的實施例，將所得固體氫化並轉化成氨基甲酸甲酯。
實施例11N-[2-(5-脲基-1H-吲哚-3-乙基]-乙醯胺將實施例3的產物溶解於乙酸-水(1∶2，3mL)並加入氰酸鈉(2mmol)。攪拌直至有帶棕色的膠狀物沉澱出。用氯仿(3×30mL)萃取混合物，並用飽和的碳酸氫鈉洗滌有機萃取液，用硫酸鎂乾燥並在真空下蒸發去溶劑。按上述方法，用反相HPLC純化所得產品。
實施例12N-[2-(5-甲氧羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀醯胺酸在5-硝基色胺(6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三乙胺(12mmol)、DMAP(0.6mmol)和琥珀酸酐(9mmol)。將混合物攪拌4小時，在真空下除去溶劑，將殘餘物在矽膠上進行層析，用含1％乙酸的10％甲醇-氯仿作為洗脫劑。然後如前面的實施例，將產物氫化並轉變成氨基甲酸甲酯。按上述方法，用反相HPLC純化產物。
實施例13[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯然後用氯甲酸烯丙酯，以與上面同樣的方法處理實施例3的產物(5mmol)，並以矽膠純化，用5％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑。
實施例14[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸3-羥基-丙-1-基酯將[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯(1mmol)溶解於THF(27mL)，並滴入硼烷-THF(2mmol)。2小時後，加入氫氧化鈉(4mL，3M)和過氧化氫(4mL，30％)並將溶液繼續攪拌1小時。將溶液濃縮至一半體積，加入10mL水並用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併的萃出物，乾燥，在真空下除去溶劑，在矽膠上層析產物，並以5％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑。
實施例15[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2，3-二羥基-烯丙酯將[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯(1mmol)溶解於吡啶(7mL)並在25℃下用四氧化鋨(0.01mmol)和H2O2(1mL，30％的水溶液)處理15小時。在真空下除去溶劑並在矽膠上層析產物，以10％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑。
實施例16N-[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙醯胺將實施例1的產物(0.05mmol)溶解於乙醇(3mL)中，並在3個大氣的H2壓下在催化量的10％Pd/C上氫化過夜。通過硅藻土過濾除去催化劑並在真空下將溶劑除去。如上所述，用吡啶/乙酸酐進行乙醯化製得標題化合物。
實施例17[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-溴-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯在25℃下，用N-溴琥珀醯亞胺(0.05mmol)處理5-甲氧羰基氨基-N-乙醯色胺(0.05mmol)的乙酸(0.5mL)溶液3.5小時。然後用50％的氫氧化鈉溶液中和此溶液並用乙酸乙酯萃取。將有機萃液蒸發，在矽膠上進行層析，用2％的甲烷-氯仿作為洗脫劑得到純化的產品。
實施例18[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1-苄基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯在實施例2產物(0.04mmol)的DMF(0..7mL)溶液中加入氫化鈉(0.1mmol)。混合物立即由黃色變為紅色。攪拌20分鐘後，加入苄基溴(0.1mmol)並將混合物再攪拌2小時。然後在水和乙酸乙酯之間將反應物進行分配，分離各層，在真空下蒸發乙酸乙酯相併在高真空下將產物乾燥。然後將殘餘物溶解在少量的甲醇中，採用水-甲醇的梯度進行反相HPLC將產物分離。用以前實施例中的方法，通過氫化並轉化成氨基甲酸甲酯，將產物轉化成標題化合物。
實施例19(1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-6-基)-氨基甲酸甲酯用以前實施例中施用的方法，通過氫化並轉化成氨基甲酸甲酯，將6-硝基-2，3，4，9-四氫-β-咔啉-1-酮(0.05mmol)轉化成標題化合物。
實施例20[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-甲基-氨基甲酸甲酯在5-(甲氧羰基氨基)-N-乙醯色胺(0.03mmol)的DMF(0.7mL)溶液中加入氫化鈉(0.1mmol)，並在室溫下將混合物攪拌20分鐘。然後加入碘甲烷(0.1mmol)並將混合物繼續攪拌2小時。在水和乙酸乙酯間將反應混合物進行分配，在真空下蒸發乙酸乙酯相併在高真空下將產物乾燥。然後將殘餘物溶解在少量的甲醇中，採用水-甲醇的梯度進行反相HPLC將產物分離。用以前實施例中的方法，通過氫化並轉化成氨基甲酸甲酯，將產物轉化成標題化合物。
實施例21[3-(2-乙醯氨基-乙基)-4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯在1-(1H-吲哚-4-基)-乙醇(4mmol)的DMF(7mL)溶液中加入氫化鈉(10mmol)。攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(10mmol)並將混合物繼續攪拌2小時。然後在水和乙酸乙酯之間將反應物進行分配，分離各層，在真空下蒸發乙酸乙酯相併在高真空下將產物乾燥。然後將殘餘物溶解在少量的甲醇中，在矽膠上進行層析，以氯仿-甲醇作為洗脫劑將4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚分離。將產物(2mmol)溶解於乙醚(40mL)，逐滴加入草醯氯(8mmol)，並將混合物在24℃下攪拌8小時。然後將反應容器和Dewar冷凝器連接，冷卻至0℃，並向混合物中通入無水氨1.5小時。在真空下除去氣體和溶劑。將所得固體溶解在乙酸乙酯中，用鹽水萃取，並用硫酸鎂乾燥乙酸乙酯相併將其蒸發。將該物質溶解在THF(15mL)中並在25℃下用硼烷-THF(3mL，1M的溶液)處理16小時。用碳酸氫鈉中和反應物並用乙酸乙酯萃取。然後在真空下乾燥乙酸乙酯萃出物，重新溶解在乙醇中(10mL)並在氟化銫(380mg)和碳酸鈉(350mg)存在下回流。通過硅藻土過濾化合物，蒸發，在矽膠上對殘餘物進行層析並用氯仿-甲醇-氨(9∶1∶0.1)作為洗脫劑得到2-[4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙基胺。將這一物質溶解於吡啶(6mL)並用乙酸酐(3mL)處理以得到N-{2-[4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙基}-乙醯胺。在＜0.1mmHg下乾燥24小時後，將化合物(1mmol)溶於二氯甲烷(2mL)。加入硝酸銨(1.7mmol)，然後加入三氟醋酐(3mmol)。將混合物攪拌過夜，然後將其在冷的飽和碳酸氫鈉和氯仿之間分配。用水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥並蒸發至幹。在矽膠上層析，用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑分離出N-{2-[4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-乙基}-乙醯胺，用以前實施例中的方法，通過氫化和氨基甲酸甲酯的形成將其最終轉變成標題化合物。
實施例22褪黑素和5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙醯色胺(5-MCA-NAT)對兔眼內壓的作用在紐西蘭白兔中研究了褪黑素和5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙醯色胺(5-MCA-NAT)，也被稱為GR135531對眼內壓(IOP)的作用眼內壓的測量IOP是用Xomed(傑克遜維爾，佛羅裡達州，美國)提供的TONOPEN接觸型眼壓計測得的。向一側角膜局部施用10微升藥物，而向對側的眼睛施用同樣體積的鹽水溶液。將角膜麻醉以避免任何與應用眼壓計有關的不適。在施用藥物之前進行兩次測量。
藥理學研究在DMSO中將褪黑素(Sigma，聖路易斯)和5-MCA-NAT(Tocris，布里斯托，英國)製成10-100倍的高濃度並用鹽水稀釋。採用了10pg/10μL-1mg/10μL(褪黑素相當於43fmol-43μmol，5-MCA-NAT相當於34fmol-34μmol)的劑量，在用藥後第0.5、1、2、3、4、5和6小時測量眼內壓。每天對一個動物試驗一個劑量。在用褪黑素或5-MCA-NAT之前30分鐘，以100μg/10μL或342nM的劑量加入非特異性的褪黑素拮抗劑luzindole。
褪黑素和5-MCA-NAT對兔IOP的作用褪黑素和5-MCA-NAT(10pg/10μL-1mg/10μL)引起了IOP劑量依賴性的降低，在10μg/10μL時這一值最大，降低了24±4.4％(n＝8)。在1小時後觀察到了最大效果並保持了3小時(圖1)。5-MCA-NAT(10pg/10μL-1mg/10μL)也引起了IOP劑量依賴性的降低，它在100μg/10μL時最大，降低了43.1±3.65％(n＝8)。在2小時後觀察到了最大效果並保持了10小時(圖2)。對5-MCA-NAT的最大響應在統計學上顯著高於對褪黑素的響應。褪黑素和5-MCA-NAT的IC50值分別為363±23.0ng/10μL和423±30ng/10μL，這分別相當於1.6±0.1nmol和1.8±0.1nmol的劑量(圖3)。這些值彼此之間沒有顯著差異。
用非特異性的褪黑素受體拮抗劑luzindole(100μg/10μL)預先處理可以消除褪黑素和5-MCA-NAT的作用(圖4)，但當單獨使用時，在6小時之後就沒有作用了。
這些結果顯示，褪黑素和選擇性的MT3受體激動劑5-MCA-NAT都對IOP引起劑量依賴性的降低，而5-MCA-NAT引起的最大響應約為褪黑素引起的響應的兩倍。這些結果說明，假定存在一組褪黑素受體，則褪黑素似乎就成為部分激動劑，而5-MCA-NAT則成為完全激動劑。非特異性的褪黑素受體拮抗劑luzindole消除褪黑素和5-MCA-NAT作用的能力說明，褪黑素和5-MCA-NAT的作用是通過褪黑素受體介導的。
現在已經用完整、清楚、簡潔且準確的術語描述了本發明以及製造和使用它的方式和方法，這就使得精通此領域的任何技術人員都可以製造和使用它。應該理解的是，上面描述了本發明優選的實施方案，並可以在不背離如權利要求所列出的本發明範圍的情況下對其作出改進。為特別指出並明確要求本發明的主題，用以下的權利要求結束本說明書。
權利要求
1.一種在有此需要的受試者中降低眼內壓的方法，所述方法包括以有效降低眼內壓的量向所述受試者施用一種吲哚衍生物，其中所述的吲哚衍生物是結構式I 的化合物，其中n＝0、1、2、3、4或5；m＝0或1；R1和R2是彼此獨立的H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-、F、OR5，或者R1或R2是R6R7N(CO)-；或者當R1和R2被放在一起時，是氧代；或是取代或未取代的4、5、6或7元碳環或雜環；R3和R4是彼此獨立的H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6(CO)-，或者當R3和R4被放在一起時，是氧代；或是取代或未取代的4、5、6或7元碳環或雜環；或者當R2和R4被放在一起時，代表取代或未取代的4、5、6或7元碳環或雜環；A＝滷素、NO2、CN或R5-X1-；B＝滷素、NO2、CN或R5-X1-；當B出現在吲哚的4位且B不是滷素、NO2、CN或H時，則B和R1、或R3、或Z1一起代表取代或未取代的5、6或7元碳環或雜環；當B不是滷素、NO2、CN或H且B出現在吲哚的7位時，則B和E可一起代表取代或未取代的5、6或7元碳環或雜環；X1＝O、S、NR9、-CF2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或不存在；R5＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8S(O)-、R8OS(O)2-、R8OS(O)-、R6R7NS(O)2、R6R7NP(O)(OR9)-、R8P(O)(OR9)-、(R8O)P(O)(OR9)-、CF3-；R6和R7是彼此獨立的H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基或雜環；或當被放在一起時，NR6R7代表取代或未取代的3、4、5、6或7元環；R8＝取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環或CF3-；R9＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基；當被放在一起時，R6和R9代表5、6或7元環；E＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、R8O(CO)-、R8S(O)2-或OR6；或E＝R6(CO)-，只要Z1＝NR10R11時，R10是H；或E＝R6(CO)-，只要Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；或E＝R6R7N(CO)-，只要Z1＝NR10R11時，R10是H；或E＝R6R7N(CO)-，只要Z1＝OR5時，R5不是H、烷基、芳基或芳烷基；D1＝滷素、NO2、CN或R5-X1-；當D1＝R5-X1-和E被放在一起時，代表取代或未取代的4、5、6或7元雜環；當D1＝R5-X1-和R1被放在一起時，代表取代或未取代的5、6或7元的碳環或雜環；當D1＝R5-X1-和R3被放在一起時，代表取代或未取代的5、6或7元的碳環或雜環；當D1＝R5-X1-和Z1被放在一起時，代表取代或未取代的5、6或7元雜環；Z1＝OR5；或NR10R11；當Z1和R1被放在一起時，代表取代或未取代的4、5、6或7元雜環；R10＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-、CF3-；且R11＝NR6R7(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；只要n＝1，m＝O，R5＝CH3，X1＝O，B＝D1＝E＝R3＝R4＝H時，Z不是-NHAc。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是II結構的化合物 其中R10和R』10是彼此獨立的H、(未)取代的線性-、分支-或環-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-芳烯基、-芳炔基、雜環、R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-、CF3-；其中Z2和Z3是獨立的R6R7N(CO)-、R6(CO)-、R8O(CO)-、R8S(O)2-、R8OS(O)2-、R6R7NS(O)2-；或者各個Z2-N-R10和Z3-N-R10單位獨立代表4-7元環。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是III結構的化合物 其中D1是滷素、NO2、CN或R5-X1，或者D1可以和R6形成環，或D1和R6可以不存在，而用羰基在環中連接這兩個位置。
4.如權利要求3所述的方法，其中B＝D1＝E＝H。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是IV結構的化合物 D2＝H、取代或未取代的線性-、分支-或環-烷基、滷素、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的芳烷基；只要R5＝R6＝CH3時，D2不是H。
6.如權利要求5所述的方法，其中R5＝C1-C4烷基、乙醯基、甲醯基或CF3；R6＝H、C1-C4烷基或CF3；只要R5＝CH3時，R6不是CH3；
7.如權利要求1所述的方法，其中所述的化合物是以能在所述受試者眼表面達到約10-12M-10-3M濃度的有效量施用的。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述的化合物是5-(甲氧基羰基氨基)-N-乙醯色胺。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚選自N-[2-(5-二甲基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺、{3-[2-(2-羥基-苄基氨基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯、[3-(3-乙醯氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、[3-(3-苯磺醯基氨基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、N-[2-(5-脲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-乙醯胺、[3-(2-丙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、N-[2-(5-甲氧羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀醯胺酸、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸3-羥基-丙酯、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2，3-二羥基-烯丙酯，和N-[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙醯胺、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-溴-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1-苄基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯、(1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-6-基)-氨基甲酸甲酯和[3-(2-乙醯氨基-乙基)-4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述的有I結構的吲哚衍生物被施用於需要治療的受試者，以治療選自眼高壓和青光眼的症狀，所用的量可有效治療所述症狀。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述的青光眼是原發性青光眼。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述的原發性青光眼選自狹角性、急性充血性青光眼；寬角性，慢性單純性青光眼；和繼發性青光眼。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述的吲哚衍生物是和用來控制狹角性、急性充血性青光眼的選自抗膽鹼酯酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物的治療和輔助藥物以及滲透性藥物一起施用的。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述的抗膽鹼酯酶抑制劑是水楊酸鹽或匹魯卡品硝酸鹽；所述碳酸酐酶抑制劑是乙醯唑胺；所述前列腺素類似物是Xalatan或Lumigan；所述滲透性藥物是甘露醇或甘油。
15.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚是和用來控制寬角性、慢性單純性青光眼的選自擬副交感神經藥、短效抗膽鹼酯酶藥、長效抗膽鹼酯酶藥、α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能拮抗劑、擬交感神經藥和前列腺素類似物的治療藥一起施用的。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述的擬副交感神經藥是匹魯卡品硝酸鹽；所述的短效抗膽鹼酯酶藥是毒扁豆鹼水楊酸鹽；所述的長效抗膽鹼酯酶藥是地美溴銨、二乙氧磷醯硫膽鹼碘化物或異氟磷；所述的β-腎上腺素能拮抗劑是噻嗎洛爾馬來酸鹽；所述的擬交感神經藥是腎上腺素或苯腎上腺素；所述的前列腺素類似物是拉坦前列素或Lumigan。
17.如權利要求12所述的方法，其中所述的吲哚衍生物是和用來控制繼發性青光眼的選自擬副交感神經藥、短效抗膽鹼酯酶藥、長效抗膽鹼酯酶藥、β-腎上腺素能拮抗劑、擬交感神經藥和前列腺素類似物的治療藥一起施用的。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述的擬副交感神經藥是匹魯卡品硝酸鹽；所述的短效抗膽鹼酯酶藥是毒扁豆鹼水楊酸鹽；所述的長效抗膽鹼酯酶藥是如地美溴銨、二乙氧磷醯硫膽鹼碘化物或異氟磷；所述的β-腎上腺素能拮抗劑是噻嗎洛爾馬來酸鹽；所述的擬交感神經藥是腎上腺素或苯腎上腺素；所述的前列腺素類似物是拉坦前列素或Lumigan。
19.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚衍生物是以含有所述化合物或它們的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑或載體的無菌製劑施用的。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述的藥學上可接受的載體是生理上相容的選自含水的電解質溶液、聚醚類、聚乙烯類、丙烯酸的聚合物、羊毛脂和葡糖胺聚糖的賦形劑，其中所述的製劑提高了液體從眼流出從而降低了眼內壓。
21.如權利要求1所述的方法，其中所述的施用所述化合物的方法選自a)通過選自滴眼液、洗眼液、凝膠劑、軟膏劑、噴霧劑或脂質體的載體賦形劑局部施用；b)通過選自泵-導管系統、連續或選擇性釋放裝置和隱形眼鏡的裝置輸注到所述的眼表面；以及c)全身性施用。
22.如權利要求22所述的方法，其中所述的全身施用所述吲哚是通過在外科手術時滴注凝膠、乳膏、粉末、泡沫、晶體、脂質體、噴霧或液態懸浮液形式的化合物實現的，這樣治療有效量的所述化合物就通過全身吸收和循環與所述受試者的眼組織接觸。
23.如權利要求1所述的方法，其中所述的吲哚衍生物被用來降低用來治療青光眼的藥物的不利的副作用，包括以下步驟和選自地美溴銨、二乙氧磷醯硫膽鹼和異氟磷的藥物一起施用所述的吲哚衍生物。
24.一種選自[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯；[3-(2-乙醯氨基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸甲酯；[3-(3-乙醯氨基-丙-1-基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯；N-[2-(5-甲氧羰基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀醯胺酸；[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸3-羥基-丙-1-基酯；[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸2，3-二羥基-烯丙酯；[3-(2-乙醯氨基-乙基)-4-(1-甲氧基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯；N-[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙醯胺；[3-(2-乙醯氨基-乙基)-1-苄基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸甲酯；和(1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-6-基)-氨基甲酸甲酯的物質的組合物。
全文摘要
本發明提供了一種通過施用含有吲哚衍生物的藥物組合物降低眼內壓的方法。在本發明中有效的藥物組合物含有吲哚衍生物和如結構式I－IV所述的褪黑素類似物。優選的實施方案是用5－(甲氧基羰基氨基)－N－乙醯色胺(5－MCA－NAT)，也被稱為GR 135531降低眼內壓的方法，這種物質有延長的作用時間和大於褪黑素的降低眼內壓的功效。本發明進一步提供了一種治療與眼壓過高有關的疾病的方法，以及治療各種形式青光眼的方法；這一方法包括，和通常用來治療此類病症的藥劑一起或不一起施用有效量的含有吲哚衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/437GK1450896SQ01815096
公開日2003年10月22日 申請日期2001年7月27日 優先權日2000年7月28日
發明者J·J·平特, M·A·佩拉爾, W·M·彼德森, R·小普羅德, E·G·布朗, B·R·耶扎 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司, 馬德裡康普魯坦斯大學