用於治療過敏性疾病的苯胺二硫化物衍生物的製作方法
2023-05-01 05:59:01
專利名稱：用於治療過敏性疾病的苯胺二硫化物衍生物的製作方法
背景技術：
肥大細胞穩定劑防止過敏反應中肥大細胞＂脫粒＂或釋放組胺和其它成分或「介質」。作為肥大細胞穩定劑銷售的眼科藥物的實例包括olopatadine(參見美國專利US5,641,805)和色甘酸二鈉。
美國專利US 4,705,805中公開了用作抗血栓形成藥的某些二硫化物衍生物。這些二硫化物衍生物抑制血小板聚集。′705專利中沒有公開二硫化物衍生物在治療過敏性疾病中的應用。
本發明還涉及用於預防或治療眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道、呼吸道或肺的過敏性疾病及預防或治療全身性肥大細胞增多症的表現症狀的可局部或全身給藥的組合物，其中該組合物包含式(I)的二硫化物衍生物。發明詳述本發明涉及式(I)的新型二硫化物衍生物，其中X是-NH-C(＝O)-R；R是-C(-R5)-C＝C(-R6)R7或-C(-R5)-C(-OH)R6；R5是H、C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基或鏈烯基；且R7是H、C1-C4烷基或鏈烯基。
其它的式(I)二硫化物衍生物是已知的或可商購自諸如Milwaukee(Wisconsin)的Aldrich Chemical Company(Sigma Aldrich Library ofRare Chemicals)和英國Maybridge Chemical Company Ltd.。使用諸如Domagala JM等在《生物有機和藥物化學》(Biorganic and MedicinalChemistry)第5卷第3期569-79頁(1997)中和美國專利US 4,705,805(Yamotsu K.等，1987)中所述的那些已知技術可以製備新型和已知的式(I)二硫化物衍生物。將這些文獻的全部內容引入作為參考。
優選的式(I)化合物是這樣的化合物其中取代基X位於鄰位上且X＝-NH-C(＝O)-R；和R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
最優選的化合物是這樣的化合物其中R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
可以使用常規的局部或全身用製劑局部(即局部、器官特異性遞送)或全身給予式(I)的化合物，所述的製劑有例如用於眼部和耳部的溶液、混懸液或凝膠；用於鼻部的鼻腔噴劑或霧劑；用於肺部的計量給藥吸入器；用於皮膚的溶液、凝膠、乳膏或洗劑；包括片劑或糖漿在內的用於胃腸道的口服劑型；和包括注射劑在內的非腸道用劑型。式(I)化合物在本發明製劑中的濃度取決於所選擇的給藥途徑和劑型。式(I)化合物在局部給藥的製劑中的濃度一般在約0.00001至5wt.(重量)％的範圍。就全身給藥的劑型而言，式(I)化合物的濃度一般在約10mg至1000mg的範圍。
用於眼部局部給藥的優選製劑是旨在作為滴眼液給藥的溶液。就旨在用於眼部局部給藥的溶液而言，式(I)化合物的濃度優選約為0.0001至0.2wt.％且最優選約為0.0001至0.01wt.％。按照常規技術製備本發明的局部用組合物且它除含有一種或多種式(I)的化合物外還含有常用的賦形劑。滴眼液組合物的一般製備方法如下所述將一種或多種式(I)的化合物和滲漲度調節劑(tonicity-adjusting agent)加入到無菌純水中且在希望或必要時加入一種或多種賦形劑。滲漲度調節劑以足以使最終組合物具有眼部可接受的重量摩爾滲透濃度(一般約為150-450mOsm、優選250-350mOsm)的量存在。常用賦形劑包括防腐劑、緩衝劑、螯合劑或穩定劑、粘度增強劑等。將所選擇的組分混合至均勻為止。在將溶液混合後，將pH調節(一般用NaOH或HCl)至適於局部眼用的範圍，優選4.5至8。
許多可眼用的賦形劑是已知的，它們包括例如作為滲漲度調節劑的氯化鈉、甘露糖醇、甘油等；作為防腐劑的苯扎氯銨、聚季銨鹽-1(polyquaterium-1)等；作為緩衝劑的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸等；作為螯合劑或穩定劑的乙二胺四乙酸二鈉等；作為粘度增強劑的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、多糖等；和作為pH控制劑的氫氧化鈉、鹽酸等。
如果希望或必要，可以將其它藥物與式(I)的二硫化物衍生物組合，這些藥物包括但不限於抗組胺藥、消炎藥(甾類和非甾類)和減充血劑。適宜的抗組胺藥包括依美斯汀、mapinastine、依匹斯汀、左卡巴斯汀、氯雷他定、desloratadine、酮替芬、氮斯汀、西替利嗪和fexofenadine。優選的眼用抗組胺藥是依美斯汀，它在局部給藥的組合物中的濃度一般為0.001至0.1wt.％、優選0.05wt.％。適宜的消炎藥包括莫米松、氟替卡松、地塞米松、潑尼松龍、氫化可的松、利美索龍和氯替潑諾。適宜的減充血劑包括羥甲唑啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、賽洛唑啉、丙己君、乙基去甲腎上腺素、偽麻黃鹼和苯丙醇胺。
根據本發明，式(I)的二硫化物衍生物可用於預防和治療眼部過敏性疾病，包括過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎和巨乳頭性結膜炎；鼻部過敏性疾病，包括過敏性鼻炎和過敏性鼻竇炎；耳部過敏性疾病，包括咽鼓管瘙癢；上呼吸道和下呼吸道過敏性疾病，包括內源性哮喘和外源性哮喘；皮膚過敏性疾病，包括皮炎、溼疹和蕁麻疹；胃腸道過敏性疾病，包括因吞食過敏原導致的全身過敏和由診斷成像過程中使用的造影劑導致的醫原性過敏；和包括低血壓在內的全身性肥大細胞增多症的表現症狀。
下列實施例用於舉例說明而不用於限定。
實施例1局部眼用溶液劑組分濃度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2磷酸氫二鈉(無水) 0.5氯化鈉 0.65苯扎氯銨 0.01NaOH/HCl 適量至pH6-8純水 適量至100實施例2局部眼用凝膠劑組分濃度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2卡波姆974P 0.8乙二胺四乙酸二鈉 0.01聚山梨醇酯80 0.05苯扎氯銨 0.01NaOH/HCl 適量至pH6-8注射用水 適量至100實施例3雙-(2-烯丙基醯氨基苯基)-二硫化物(II)的合成將亞硫醯氯(2.7ml，34.85mmol)中的乙烯基乙酸(1.97ml，23.23mmol)在油浴(～80℃)上溫和地回流2小時。在冷卻後，在旋轉蒸發器上蒸發該液體。將殘餘物溶於20ml二噁烷。加入2-氨基苯基二硫化物(Aldrich，1.44g，5.8mmol)溶於10ml二噁烷所得到的溶液並將所得混合物冷卻至10℃。在氮氣氛中緩慢加入三乙胺(7ml，50mmol)。在添加完成後，在10℃下將該混合物攪拌1小時並在70℃下攪拌2小時。在冷卻後，過濾出固體並濃縮濾液。將殘餘物溶於50ml的CH2Cl2，用1N HCl(20ml)、飽和NaHCO3(20ml)、水(20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌且然後用MgSO4乾燥。過濾該混合物並濃縮溶劑。對殘餘物進行矽膠層析，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.71g固化為淡黃色固體的產物(II)。1H NMR(CDCl3)δ9.73(s，2H)，7.63-7.18(m，8H)，6.21-5.90(m，2H)，5.27-513(m，4H)，3.16-3.13(d，4H，J＝6.0)。13C NMR(CDCl3)δ169.74(C＝O)，136.43(C)，132.57(CH)，131.94(C)，129.52(CH)，128.59(CH)，126.92(CH)，126.36(CH)，118.38(CH2)，40.95(CH2)。對C20H20O2N2S2的分析計算值C，62.47；H，5.24；N，7.28％；測定值C，62.40；H，5.28；N，7.20％。 實施例4雙-(2-(3-羥基-丁醯氨基)苯基)-二硫化物的合成在0℃下向2-氨基苯基二硫化物(1.5g，6mmol)的溶液中加入3-羥基-丁酸(2.5g，24mmol)溶於THF(8ml)所得到的溶液，同時攪拌。向該混合物中加入二環己基碳二亞胺(4.95g，24mmol)。在5℃下攪拌1小時後，將該混合物在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發器上蒸發溶劑。向殘餘物中加入乙酸乙酯(50mol)並用水(3×20ml)和飽和NaCl(20ml)洗滌且然後用MgSO4乾燥。過濾該混合物並濃縮溶劑。對殘餘物進行矽膠層析，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.31g為白色固體的產物。1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.76(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.14-7.07(m，2H)，4.22-4.13(m，2H)，2.46-2.42(m，4H)，1.27-1.24(d，6H，J＝6.0).13C NMR(CDCl3)δ172.88(C＝O)，139.42(C)，134.60(CH)，131.08(CH)，130.11(C)，126.96(CH)，125.49(CH)，65.77(CH)，46.68(CH2)，23.56(CH3).ESI LC/MS[M+H]+421.實施例5肥大細胞活性細胞混懸液的製備單分散的HCTMC的具體製備方法和使用這些細胞進行的介質釋放研究已有描述(美國專利US5,360,720和Miller等，《眼科免疫學和炎症》(Ocular Immunology and Inflammation)，4(1)39-49(1996))。簡單地說，從不同眼庫在死亡8小時內採集獲得並轉入Dexsol角膜保存介質或等同物中的死亡後組織供體分離人結膜組織肥大細胞。通過在含有0.1％明膠的蒂羅德緩衝液中與膠原酶和透明質酸酶(2次用各200U/克組織、然後2-4次用各2000U/克組織)反覆接觸(37℃下30分鐘)對組織進行酶促消化。(蒂羅德緩衝液(按mM計)137NaCl、2.7KCl、0.35NaH2PO4、1.8CaCl2、0.98MgCl2、11.9NaHCO3和5.5葡萄糖)。用Nitex布(100μm網孔，Tetko，Briarcliff Manor，NY)過濾各消化混合物並用等體積的緩衝液洗滌。以825xg離心濾液(7分鐘)。將沉澱重新懸浮於緩衝液中，然後合併用於在1.058g/L Percoll墊上富集。洗滌富集的沉澱、重新懸浮於RPMI 1640補加培養基中並在37℃下保溫至平衡。組胺釋放研究從培養平板上收集細胞並對生存力(錐蟲藍排除法)和肥大細胞數量(甲苯胺藍O)進行計數。在用測試藥物或蒂羅德緩衝液處理(15分鐘；37℃)後用山羊抗人IgE(10μg/mL)攻擊肥大細胞(5000個/管；1mL終體積)(37℃)15分鐘。使總釋放對照組和非特異性釋放對照組分別與0.1％TritonX-100和山羊IgG(10μg/mL)接觸。通過離心(500xg，4℃，10分鐘)終止該反應。在通過RIA(Beckman Coulter，Chicago，IL)分析組胺含量前將上清液儲存在-20℃下。測試藥物溶液的製備臨用前將所有的測試藥物製成溶液。將它們各自溶於DMSO，濃度為10mM或10mM以上，然後用含有0.1％明膠的蒂羅德緩衝液進行稀釋至評價的濃度範圍內。數據分析使用Dunnett氏t-檢驗通過直接與抗-IgE攻擊的肥大細胞進行比較來確定對組胺釋放的抑制(Dunnett，「用於和對照組比較處理效果的多重比較程序」，《美國統計學協會雜誌》(J.Amer.Stat.Assoc.)(1955)，501096-1121)。通過使用Levenburg-Marquardt算法進行4-參數邏輯擬合或通過線性回歸來確定IC50值(與陽性對照相比抑制組胺釋放的水平為50％的測試化合物的濃度)。結果報導在表1中。表1
表1中所示數據表明式(I)的化合物可在過敏性結膜炎的體外模型中有效地抑制組胺從人結膜肥大細胞中釋放。
實施例6局部眼用溶液劑組分濃度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2依美斯汀 0.001至0.1磷酸氫二鈉(無水) 0.5氯化鈉 0.65苯扎氯銨 0.01NaOH/HCl 適量至pH6-8純水 適量至100通過參照某些優選的實施方案我們描述了本發明；然而，應理解的是可以按照其它特定形式或變化形式實施本發明而不會脫離其精神或本質特徵。由此認為上述實施方案在所有方面均用於舉例說明而非限制，本發明的範圍由所附權利要求而非之前的描述來指明。
權利要求
1.一種用於預防或治療患者的眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道、或肺的過敏性疾病和預防或治療患者的全身性肥大細胞增多症表現症狀的方法，該方法包括給所述患者施用包含下式的二硫化物衍生物的組合物 其中X是-NH-C(＝O)-R或-NH-C(＝O)-OR；R和R1獨立地為H、(未)取代的苯基、(未)取代的苄基、或任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；R2是C1-C3烷基；且R3和R4獨立地為H、苄基、C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
2.權利要求1所述的方法，其中取代基X位於鄰位上且其中X＝-NH-C(＝O)-R；且R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
3.權利要求2所述的方法，其中R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
4.權利要求3所述的方法，其中X選自-NH-C(＝O)-CH2CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CH3、-NH-C(＝O)-C(＝CH2)-CH3、-NH-C(＝O)-CH2-CH(-OH)-CH3、-NH-C(＝O)-O-CH2-CH3和-NH-C(＝O)-C(CH3)3。
5.權利要求1所述的方法，其中以局部給藥的組合物形式給患者施用所述二硫化物衍生物，所述局部給藥的組合物含有約0.00001至5wt.％量的所述二硫化物衍生物。
6.權利要求5所述的方法，其中所述二硫化物衍生物的存在量為約0.0001至0.2wt.％。
7.權利要求6所述的方法，其中所述二硫化物衍生物的存在量為約0.0001至0.01wt.％。
8.權利要求1所述的方法，其中以全身給藥的組合物形式給患者施用所述二硫化物衍生物，所述全身給藥的組合物含有約10至1000mg量的所述二硫化物衍生物。
9.用於治療眼、鼻、皮膚、耳或肺的過敏性疾病的局部給藥的藥物組合物，其包含用量足以使該組合物具有150至450mOsm重量摩爾滲透濃度的滲漲度調節劑、藥物上可接受的防腐劑和下式的二硫化物衍生物 其中X是-NH-C(＝O)-R或-NH-C(＝O)-OR；R和R1獨立地為H、(未)取代的苯基、(未)取代的苄基、或任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；R2是C1-C3烷基；且R3和R4獨立地為H、苄基、C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
10.權利要求9所述的藥物組合物，其中取代基X位於鄰位上且其中X＝-NH-C(＝O)-R；且R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
11.權利要求10所述的藥物組合物，其中R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或鏈烯基、C4-C7環烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、滷素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
12.權利要求11所述的藥物組合物，其中X選自-NH-C(＝O)-CH2CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CH3、-NH-C(＝O)-C(＝CH2)-CH3、-NH-C(＝O)-CH2-CH(-OH)-CH3、-NH-C(＝O)-O-CH2-CH3和-NH-C(＝O)-C(CH3)3。
13.權利要求9所述的藥物組合物，其中所述的二硫化物衍生物的存在量為約0.00001至5wt.％。
14.權利要求13所述的藥物組合物，其中所述二硫化物衍生物的存在量為約0.0001至0.2wt.％。
15.權利要求14所述的藥物組合物，其中所述二硫化物衍生物的存在量為約0.0001至0.01wt.％。
16.下式的二硫化物衍生物 其中X是-NH-C(＝O)-R；R是-C(-R5)-C＝C(-R6)R7或-C(-R5)-C(-OH)R6；R5是H、C1-C3烷基；R6是H、C1-C3烷基或鏈烯基；且R7是H、C1-C4烷基或鏈烯基。
17.權利要求16所述的二硫化物衍生物，其中R是-C(-R5)-C＝C(-R6)R7且R5、R6和R7是H。
18.權利要求16所述的二硫化物衍生物，其中R是-C(-R5)-C(-OH)R6、R5是H且R6是CH3。
全文摘要
本發明公開了用於預防或治療眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道、呼吸道或肺的過敏性疾病和預防或治療全身性肥大細胞增多症的表現症狀的方法和組合物。該組合物含有使肥大細胞保持穩定的二硫化物衍生物作為活性組分。
文檔編號A61P17/00GK1429208SQ01809475
公開日2003年7月9日 申請日期2001年4月25日 優先權日2000年5月19日
發明者M·R·赫勒貝格, 馮子俠, S·T·米勒 申請人:愛爾康公司