一種多非利特或其藥用鹽的新的製備方法

2023-04-30 21:19:11 1

專利名稱：一種多非利特或其藥用鹽的新的製備方法
技術領域：
本發明涉及通用名為多非利特(Dofetilide)的式(III)化合物或其藥用鹽的新的製備方法，多非利特的化學名為N[4-[2-[甲基[2-[4-[(甲烷磺醯)氨基]苯氧基]乙基]氨基]苯基]甲烷磺醯胺。
發明背景嚴重的心律失常，如快速型室性心動過速、室顫以及心臟猝死是心血管疾病死亡的重要原因。多非利特為美國Pfizer公司開發的針對心房顫動的口服抗心律失常藥，具有較高的逆轉為竇性心律的作用，2000年5月在美國首次上市，為第III類抗心律失常藥物。
用作抗心律失常的多非利特公開於歐洲專利EP-A-0245997，其同族專利有US4959366(分案申請US5079248)、CN1014529等，該公開的專利中描述了多非利特的多種合成方法。
EP-A-0245997中所公開的合成多非利特的方法為
方法A 式中X為滷素，下同。
方法B 方法C
方法D 方法E
方法F 多非利特的結構中含有兩個甲磺醯胺基團，在以上公開的合成方法中，方法A-D均為先在某個中間體中引入一個甲磺醯胺基團，然後對接、還原，最後在引入另一個甲磺醯胺基團，因此須分別進行兩次本甲磺醯化反應，這無疑增加了合成周期，不利於經濟的規模化生產。
方法E和F中先合成二硝基物，還原後再經甲磺醯化反應而一次引入兩個甲磺醯胺基團，生產效率高，適宜於多非利特的工業化生產，以上兩種方法均涉及由重要中間體N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺經甲磺醯化反應製備多非利特。但在按照專利描述的方法用N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺製備多非利特的過程中，我們發現很難按照專利描述的方法對N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺進行重結晶純化一不析出結晶、結晶收率低或結晶純度低，因而難以高效地製備高純度的多非利特，這嚴重製約了該方法的應用。
因此，有必要尋找一條簡單有效的合成工藝來大規模生產高純度多非利特。
發明目的本發明的目的是提供一種高效製備高純度多非利特的製備工藝。該工藝包括由式(II)化合物 經成鹽反應後，製得式(I)的化合物 式中，Y代表無機酸或有機酸，n為1～3。
然後，將式(I)化合物純化後，通過甲磺醯化反應有效製備高純度的多非利特或其藥用鹽。

發明內容
如前所述，在多非利特的現有合成方法中，先合成二硝基物，還原後再經甲磺醯化反應而一次引入兩個甲磺醯胺基團的製備方法，生產效率高，適宜於多非利特的工業化生產。在該方法中，重要中間體N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺純化方法及純度，是高效、高純度製備多非利特的關鍵。N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺由於熔點較低，不易於用重結晶的方式高收率、高純度地純化。在對多非利特的製備工藝的研究過程中，我們驚奇地發現，N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺在與無機酸或有機酸成鹽後，可以達到相當高的純度，並且可以進一步在多種溶劑中進行重結晶純化。上述鹽可以直接經甲磺醯化反應製備高純度多非利特。
本發明按照CN101801B中描述的方法製備N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺粗品，與酸經公知的方法成鹽，然後經純化或不經純化直接經甲磺醯化反應製備多非利特。成鹽所用的酸，為常用的鹽酸、硫酸、硝酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等無機酸或有機酸，成鹽反應的溶劑包括水、醇類、醚類、滷代烴類、酯類等，成鹽反應的溫度為室溫至回流。
本發明的特徵是經上述成鹽反應後，成鹽產物純度即可達到足夠高，並保證經甲磺醯化反應後可以製備高純度多非利特。也可將成鹽後產物進一步純化以製備更高純度的多非利特。
以下的實施例只是用於說明本發明，而非限制本發明。
具體實施例方式
實施例1 N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺鹽酸鹽在250毫升三口瓶中，加入10克按照CN101801B中描述的方法製備的N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺粗品，150毫升氯仿，攪拌溶解後，通入氯化氫，析出大量沉澱。室溫攪拌1小時後，過濾，乾燥，得土黃色固體粉末9.2克，80毫升85％乙醇中重結晶，得淺土黃色固體粉末8.0克，熔點201～203℃。
元素分析C，57.2；H，6.9；N，11.6；Cl，20.1。(理論值(以C17H23N3O·2HCl計算)C，57.0；H，7.0；N，11.7；Cl，19.8。)實施例2 N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺馬來酸鹽250毫升三口瓶中，加入10克按照CN101801B中描述的方法製備的N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺粗品，80毫升無水乙醇，攪拌升溫，保持45～50℃，滴加9.8克馬來酸的50毫升無水乙醇溶液。滴畢，升溫回流15分鐘。降溫，析出淺黃色固體。過濾，乾燥，得淺黃色固體12克。無水乙醇中重結晶，得淺黃色固體9.9克，熔點185～187℃。
元素分析C，79.8；H，8.5；N，11.3。(理論值(以C17H23N3O·2C4H4O4計算)C，80.2；H，8.3；N，11.2。)實施例3多非利特在100毫升三口瓶中，加入依照實施例1方法製備的N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺鹽酸鹽3.0克，60毫升乾燥吡啶，攪拌溶解，冷卻到0～3℃，緩慢滴加1.42毫升甲烷磺酸，室溫下攪拌過夜。反應完全後，停止反應，濃縮得淺棕色油狀物。向此油狀物中加入100毫升2N碳酸氫鈉水溶液和100毫升乙酸乙酯攪拌10分鐘，分層，水相用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，得到橙紅色油狀物。將此油狀物慢慢滴加到100毫升異丙醚中，得到灰白色沉澱，攪拌30分鐘後，過濾，得到灰白色固體。甲醇重結晶，得白色固體2.7克，收率69％，熔點130.8-131.9℃，HPLC純度99.6％。
實施例4用依照實施例2方法製備的N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺馬來酸鹽5.0克，依照實施例3的方法製備多非利特，得白色固體4.1克，收率66％，熔點130.0-131.5℃，HPLC純度99.8％。
實施例5依照CN101801B中描述的方法，用N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺粗品10.0克，製備多非利特，經對產物3次重結晶，得白色固體9.2克，收率56％，熔點129.8-131.2℃，HPLC純度99.4％。
權利要求
1.一種多非利特或其藥用鹽的新的製備方法，該方法包括用式(I)的化合物，通過甲磺醯化反應有效製備高純度的多非利特或其藥用鹽。 式中，Y代表無機酸或有機酸，n為1～3。
2.權利要求1所述的方法，其中Y所代表的酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等公知的能與鹼成鹽的無機酸或有機酸，但不僅限於上述酸。
3.權利要求1所述的方法，其中甲磺醯化試劑為式CH3SO2X(其中X為滷素原子)的甲基磺醯物或甲磺酸酐。
4.權利要求1所述的方法，其中式(I)化合物由式(II)化合物與權利要求2所述的Y所代表的酸，經成鹽反應製備。
5.權利要求4所述的方法，其中成鹽反應在公知的成鹽反應溶液中進行，包括水、醇類、醚類、滷代烴類、酯類等，但不限於上述溶液。
6.權利要求1所述的方法，其中對式(I)的化合物進行重結晶精製。
全文摘要
一種多非利特或其藥用鹽的新的製備方法，該方法包括用式(I)的化合物，通過甲磺醯化反應有效製備高純度的多非利特或其藥用鹽。式中，Y代表無機酸或有機酸，n為1～3。
文檔編號C07C311/00GK1490310SQ02146250
公開日2004年4月21日 申請日期2002年10月17日 優先權日2002年10月17日
發明者高傳夫 申請人:北京萬全陽光醫藥科技有限公司