親脂載體製劑的製作方法

2023-04-30 20:17:06 2

專利名稱：親脂載體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有連續類脂相的親脂載體製劑，該製劑含有一種極性類脂物、一種非極性類脂和任選地一種極性溶劑。所述的載體製劑適用於作為在藥物組合物以及在化妝品、食品和農業產品中活性物質的載體。
背景技術：
在藥物工業中一個普遍的問題是將藥物引入到具有生物相容性並且人類可以耐受的親脂載體中。其原因在於首先是要引入的活性成分的化學結構及其性能的多樣性，其次是基於成分的合適載體，該成分使得該載體充分靈活地將具有上述多種結構變化的活性成分引入。
為了形成靈活的親脂載體，需要採用極性類脂，出於生物相容性及安全考慮優選地為天然膜類脂，並且與非極性類脂，如植物油或甾醇酯組合目前僅僅可獲得的膜類脂是磷脂物質，它們主要由豆類或蛋類卵磷脂形成或通過合成途徑產生。磷脂可以是兩性離子的，如磷脂醯膽鹼和磷脂醯乙醇胺，也可以是帶負電荷的，如磷脂醯肌醇或磷脂醯甘油。
親脂載體可以是有機溶液，如微乳化液或反向微團溶液、反向囊泡或油包水乳液。
人造奶油和塗膠是含有高達75％重量水相的油包水型乳液。該水相分散在甘油三酯油，典型地為一種植物油，如菜籽油中。該水相通常含有增稠劑，如明膠以使該富水油連續型乳液穩定。該乳化劑典型地為磷脂，如大豆磷脂(豆卵磷脂)。這些乳化劑由磷脂，如兩性離子型磷脂醯膽鹼和磷脂醯乙醇胺和離子型磷脂醯肌醇的混合物組成。這些卵磷脂是工業規模製造穩定的食品乳液中最常用的天然類脂，這一點是普通常識。還有一點已知的是這類乳液存在與卵磷脂乳化劑有關的缺陷和問題。
現有技術只有很少幾個具有連續類脂相的親脂製劑的例子被報導。
WO92/05771描述了由類脂顆粒形成的至少含有兩種類脂成分的基質，其中一種是非極性的而另一種是兩親的和極性的。這種由顆粒形成的含有生物活性物質的基質在與含水系統相互作用時會自發形成單個的類脂顆粒。據說該兩親和極性類脂組分形成雙層並且選自磷脂，如磷脂醯膽鹼；該非極性類脂為甘油單、雙或三酯。
含有卵磷脂，即磷脂醯膽鹼的微乳化液凝膠已經由P.L.Luisi進行了描述並特徵化，例如參見D.Capitani等人，Langmuir，1993，Vol.9，pp685-689。除了磷脂以外，這些凝膠還含有少量水和有機溶劑，如烷烴、脂肪酸酯和胺。也可以將它們稱為有機凝膠。這些凝膠可以用作為透皮輸送藥物的基質。
在油中存在反向囊泡(正常囊泡的反結構)(reverse vesicles)首先由H.Kunieda報導，參見H.kunieda等人，Advanced Materials，1992，Vol.4，pp291-293。反向囊泡是片狀液晶的分散液，它會使大量油膨脹，即該囊泡由反向雙層結構組成。該反向雙層通常由親水和親脂兩親物的混合物組成。
糖基甘油酯是一種已知是植物細胞膜成分的糖脂。基於半乳糖的兩種是最常見的單半乳糖基二醯基甘油，MGDG，和雙半乳糖基二醯基甘油，DGDG，它們佔該類囊體膜乾重的最多為40％。
植物糖脂具有與甘油相連的碳水化合物單元(主要是半乳糖)。在MGDG中，半乳糖環的1-位與甘油具有β連接，而在DGDG中，在糖之間具有α，1→6鍵。次要成分是植物硫脂，更準確的名稱為硫6-脫氧葡糖二醯基甘油，SQDG，它含有與末端脫氧葡糖殘基上碳6相連的硫酸根(而不是羥基)。絕大多數植物糖脂可以用下列通式來描述 式中R1和R2獨立地為具有2-24個碳原子和0-6個雙鍵的飽和或不飽和脂肪酸殘基、被進一步酯化的羥酸(即酸酐)、或氫；該碳水化合物是單糖單元；n＝1-5；R3為羥基或硫酸根基團。
SE9400368-8描述了一種工業適用方法，用於由植物，優選地由穀類，通過提取和色譜分離法製備糖基甘油酯。
在研究糖基甘油酯與非極性類脂，如甘油單-、雙-、和三酯，脂肪醇和酸，甾醇和甾醇酯(任選地與其它極性類脂，如磷脂和鞘脂組合、無水或與少量水組合)的相互作用過程中，我們出乎意外地發現使這種製劑適用於作為藥物親脂載體以及作為護膚製劑、營養品和食品配料的性能。
本發明的描述本發明提供了基於半乳糖脂的類脂載體，該半乳糖脂是一種極性類脂物，它與非極性類脂組合在一起。半乳糖脂的極性首基是半乳糖單元，與磷脂相比，它們具有相當不同的理化性能。因此，該引入機理是基於極性首基即半乳糖單元的羥基和半乳糖醯基甘油和非極性組分的親脂鏈與所引入的化合物之間的相互作用。
本發明涉及具有連續類脂相的親脂載體製劑，該製劑含有非極性類脂並且與極性類脂物以及任選的一種極性溶劑組成，其特徵在於該極性類脂物是由至少50％二半乳糖基二醯基甘油和其餘為其它的極性類脂組成的半乳糖脂物質。
在優選的製劑中，該糖脂物由約70-80％二半乳糖基二醯基甘油和20％-30％其它的極性類脂組成。
在另一種優選的製劑中，該半乳糖脂物最多達100％的二半乳糖基二醯基甘油組成。
該二半乳糖基二醯基甘油可以用下列通式描述 式中R1和R2獨立地為具有10-22個碳原子和0-4個雙鍵的飽和或不飽和脂肪酸殘基或氫；R3為羥基或硫酸根基團。
作為脂肪酸殘基R1和R2的優選例子可以提及天然存在的脂肪醯基基團，如來自飽和棕櫚酸(C15H31CO；16∶0)和硬脂酸(C17H35CO；18∶0)；來自單不飽和油酸(C17H33CO；18∶1)；和來自多不飽和亞油酸(C17H31CO；18∶2)和亞麻酸(C17H29CO；18∶3)的殘基。這些脂肪酸殘基還可以含有通過被其它的脂肪酸酯化的羥基與甘油部分相連的羥酸，因此稱作為交內酯(estolides)。
其它的極性類脂(該半乳糖脂物的一部分)是不同的糖脂和膦脂，如MGDG和磷脂醯膽鹼。該組合取決於用來製造半乳糖脂的原料和工藝。
半乳糖脂物質中的成份的特定比例不是本發明的關鍵，只要DGDG的含量至少為50％即可。但是，對於許多應用來說，通過DGDG(最重要的形成雙層的組分)的高含量可以獲得最大的好處。
半乳糖脂物質幾乎可以從任何一種植物中提取。優選的植物材料是種子和穀物的芯，例如小麥、黑麥、燕麥、玉米、大米、小米和芝麻。燕麥片以及麥麩具有較高的類脂濃度，因此適用於該製備工藝中。
基於半乳糖或任何其它的單糖單元，如葡萄糖的合成二糖基二醯基甘油以及基於除了半乳糖以外的其它碳水化合物單元如葡萄糖的由任何來源分離出的天然糖基甘油脂可以用於本發明。
對於非極性類脂物質沒有特別的限制，舉例來說可以提及植物油、動物油、人造油、脂肪酸、天然的和合成的甘油酯、甾醇酯、脂肪醇等等。
通過採用半乳糖脂可以出乎人們意外地獲得所有種類的親脂有機溶液。所引入的活性物質可以是有機溶液的一部分或者以例如懸浮液的形式來穩定。
舉例來說，可以通過將半乳糖脂與一種非極性類脂，如三醯基甘油混合而獲得親脂載體製劑。三醯基甘油可以選自棕櫚油或具有類似的相當高的固體脂肪含量或熔融範圍的天然油。優選的並且實用的三醯基甘油是棕櫚油餾分，它們是通過將工業棕櫚油分餾成三醯基甘油的特定混合物而獲得的，它們以甘油的主要是棕櫚酸、油酸和硬脂酸酯的組合為基礎。
還可以通過將糖基甘油脂與液體甘油三酯油，如中鏈三醯基甘油(MCT)和大豆油混合而製得親脂載體製劑。
此外，非極性類脂-半乳糖脂混合物可以獲得較高的水或水溶液含量，它們可以導致形成反向囊泡(reverse vesicles)、反向微團(reversemicelles)和油包水乳液。
反向囊泡可以通過將半乳糖脂和一種更高極性的兩親物如溶血磷脂醯膽鹼以4∶1的重量比的混合物加入到甘油三酯油、優選地為MCT油中而製得。兩親物的總濃度低於3％(重量)。然後加入少量的水或水溶液，其量低於總製劑的1％(重量)。超聲處理後，可以獲得反向囊泡的細分散液。
在較高的糖脂濃度但較低的水含量(總製劑的0.5％-2％重量)下，可以製得反向微團。反向微團(也稱為微乳化液)由在油中的水聚集物組成。反向微團在熱力學上是穩定的，聚集物的形狀和結構可以導致粘性系統，「微乳化液凝膠」。
在較高的水含量(＞5％總製劑重量)下，可以形成油包水乳液。這些乳液是兩相系統，由在油中的細分散的水滴組成。油包水乳液在熱力學上是不穩定的，但是在動力學上它們是穩定的。
該水溶液可以由純水、緩衝溶液、鹽水、葡萄糖、半乳糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油等的溶液組成。此外，可以採用增稠劑，如明膠、瓊脂糖、角叉膠、甲基纖維素和乙基羥乙基纖維素。
本發明還涉及上述親脂載體製劑作為藥物、化妝品、食品或農業產品中活性物質的載體的應用。
本發明還涉及含有上述親脂載體製劑並與生物活性物質組合的藥物組合物。
本發明還涉及含有上述親脂載體製劑的藥物組合物，其中非極性類脂是MCT油、晚櫻草油、棕櫚油餾分或一種生物活性物質。
生物活性物質可以是親脂藥物，如抗癌藥物、抗菌特別是抗真菌藥物、免疫抑制劑，如環孢菌素、皮膚病藥物，如止疼藥和消炎藥、止癢藥、消毒劑、收斂劑、潤膚劑和激素，影響精神的藥物、麻醉藥以及其它親脂的並且存在可以通過採用半乳糖脂而解決的配製問題的藥物。還有許多的類脂，如游離脂肪酸、單-、雙-和三醯基甘油、磷脂、膽甾醇酯和許多其它種類的類脂，它們本身具有治療作用，並且可以以親脂載體的形式有效配製(以半乳糖脂為基)。在這種情況下生物活性物質是非極性類脂。
通過在40-70℃的溫度範圍下在敞開的水浴中熔化棕櫚油餾分可以製得藥物和化妝品製劑。在小瓶中將活性成份和糖基甘油脂稱重。將熔化的棕櫚油餾分轉移到小瓶中，並且採用旋轉速度大約為1000rpm的高剪切混合機、在40-70℃的溫度範圍內將該混合物分散2-4分鐘。加入用來形成局部適用的製劑的水或水溶液，並且用攪棒小心地將製劑混合。
可以將該藥物組合物配製成給動物，特別是哺乳動物(包括人)的經口、腸道、非腸道、直腸、陰道、局部、眼內、鼻內或耳部給藥的製劑。
局部護膚製劑可以根據它們的使用方式而粗分成藥物局部護膚製劑和化妝品製劑。
作為藥物局部護膚製劑的例子可以提及含有一種或多種活性成分的各種油膏，油膏包括含有油基和含有水包油或油包水乳液基的藥膏。
當作為化妝品製劑使用時，除了主要成分以外，可以按照需要混合常用作化妝品成分的那些物質，例如油性物質、紫外吸收劑、乙醇、螯合劑、pH調節劑、防腐劑、增稠劑、顏料、香料等及其組合。
作為化妝品。可以將各種形式的皮膚化妝品製劑配製成例如含有油包水或水包油形乳化化妝品、乳膏、化妝品乳液、花露水、油性化妝品、唇膏、粉底、皮膚清潔製劑、生髮液、頭髮定型製劑、頭髮整理製劑、頭發生長促進劑等。
油包水型乳液，如人造奶油和塗膠可以通過常規方法製備。
半乳糖脂物質如下所說半乳糖脂物質可以由不同的穀類製得並且如在實施例中所說可以用於製造本發明的載體試劑和藥物組合物。在本說明書中，除非另有說明，％是指重量百分比。溶劑組合物中溶劑的比例按體積份給出。
來自燕麥的半乳糖脂物質將200公斤燕麥芯(Kungsornen AB，Sweden)磨碎並且在提取罐中在攪拌的同時用1000升95％乙醇在70℃下提取3小時。在仍然較熱的同時將料漿離心並分離出固體顆粒。將液體餾分在60℃下蒸發，結果產生約10公斤淡棕色油。
將該油加到含有6.25公斤矽膠(Matrex Silica Si，粒度20-45毫米，孔徑60埃，來自Amicon Corp.，USA)的不鏽鋼柱中。柱溫度為50℃，然後用30升己烷∶異丙醇＝90∶10的混合物衝洗該柱，以除去全部非極性類脂。
然後用20升己烷∶異丙醇＝60∶40的混合物從柱中洗脫半乳糖脂物質，由此產生半乳糖基二醯基甘油餾分。將該餾分蒸發產生約700克DGDG，它是主要的類脂。然後將該半乳糖脂物質分散在水中並進行凍幹，結果產生自由流動的粉末。
由半乳糖脂富集DGDG將在前面獲得的具有約70％DGDG含量的來自燕麥的50克半乳糖脂溶解在250毫升己烷∶異丙醇＝70∶30的混合物中，結果產生300毫升的總量。將所得到的溶液裝在矽膠(110克)柱上並且用1升己烷∶異丙醇＝70∶30的混合物將弱極性組分洗脫。將富集的DGDG餾分用2升丙酮洗脫。將該丙酮餾分蒸發並凍幹。總共產生17克幾乎純淨的DGDG產物。
半乳糖脂的氫化將在前面獲得的來自燕麥的200克半乳糖脂混合物溶解在2升溫熱的異丙醇中。將15克披鈀碳催化劑(Pd 15％，水分53％，Engelhard Romes.r.i.，Italy)放在壓力反應器的底部(型號4552M，Parr InstrumentCo.，USA)，該反應器在攪拌軸上帶有兩個攪拌器。然後將溶液在氮氣密封下移入該反應器中，以減小起火危險。將該反應容器密封並且首先用氫氣加壓三次以除去空氣，然後用氫氣(Plus 4.5，來自AGA Gas AB，Sweden)加壓三次。然後將氫氣壓力保持在6巴，將攪拌器設定為600rpm，並且將該混合物加熱到70℃。用14分鐘使該反應混合物達到其溫度設定點。該氫化過程進行6小時，此後將反應產物通過0.45微米過濾器過濾，以除去碳顆粒和鈀。在旋轉蒸發器上將溶劑蒸發，將殘餘的固體物質分散在1600毫升去離子水中並凍幹。
過濾和凍幹後的氫化半乳糖脂的產量為155克。通過氣相色譜對氫化性能進行評價；在氫化產物中只有飽和脂肪酸可以測出。
來自麥麩的半乳糖脂在燒杯中用4升95％乙醇在70℃下將1公斤麥麩粉(ABSkanebrannerier，Sweden)提取3小時。然後在400-500千帕的壓力下將料漿過濾並將獲得的濾餅用1升95％乙醇衝洗。將合併的乙醇溶液在最高60℃下蒸發，由此產生約60克的黃色油。
將該油加到含有45克矽膠(Matrex Silica Si，粒度20-45微米，孔徑60埃，來自Amicon Corp.，USA)的不鏽鋼柱中。然後用700毫升己烷∶異丙醇＝90∶10的混合物衝洗該柱，以除去中性類脂。
為了除去MGDG和一些其它的極性類脂，用1000毫升己烷∶異丙醇＝70∶30的混合物衝洗該柱。用1000毫升純丙酮將DGDG洗脫。蒸發以後，可以獲得約4克幾乎純淨的DGDG產物。
來自黑麥的半乳糖脂將100克黑麥片(Kungsornen AB，Sweden)在工業己烷和異丙醇，90∶10，的混合物中攪拌60分鐘。將該料漿過濾並蒸發，結果產生0.5克極性類脂。將溶解在10毫升己烷∶異丙醇＝70∶30的混合物中的殘餘物裝在三根串聯聯接的Sep-pak二氧化矽疊加柱上(Millipore Corp.，USA)，用20毫升同樣的溶劑混合物衝洗並且用15毫升丙酮進行洗脫。將洗脫物蒸發並凍幹，得到47毫克半乳糖脂。
不同的半乳糖脂物質的化學和物理特性類脂類別分析利用填充經二醇改性的二氧化矽(LiChrosphere 100 DIOL，5微米，250mm×4mm內徑；E.Merck，Germany)的柱，通過高效液相色譜，HPLC，進行類脂類別分析。將該柱密封在保持在75℃下的水浴中。分析系統由HPLC泵CM4000(LDC/Milton Roy，USA)和一個帶有20微升注射環(Rheodyne Inc.，USA)的注射器(型號7125)組成。所用的蒸發性散光檢測器為Sedex45(S.E.D.E.R.E.，France)，其上配有Sedex55霧化室，其流動管溫度和空氣進口壓力分別為97℃和2.0巴。
在分析過程中，流動相的流速為1毫升/分鐘。用保持25分鐘線性的雙組分溶劑梯度，從100％A開始，到100％B結束，其中A＝己烷∶異丙醇∶正丁醇∶四氫呋喃∶異辛烷∶水＝64∶20∶6∶4.5∶4.5∶1，B＝異丙醇∶正丁醇∶四氫呋喃∶異辛烷∶水＝75∶6∶4.5∶4.5∶10。所有的溶劑均含有乙酸銨，180毫克/升。
數據收集和處理是採用GynkoSoft Data系統，版本4.22(SoftonGmbH，Germmny)進行的。典型的用於分析的注射量為100微克。識別是基於與正規標準(Karlshamns LipidTeknik AB，Sweden)相比的保持時間。在該系統中沒有發現揮發性化合物。定量分析是基於峰值面積計算。
利用Zetasizer 4測試儀(Malvern Instrument Ltd.，UK)測定稀半乳糖脂水分散液的ζ電勢。
表1不同半乳糖脂物質的特性

在表1以及下表2中，採用下列縮寫o-GL＝來自燕麥的半乳糖脂o-h-GL ＝來自燕麥的氫化半乳糖脂o-DGDG ＝來自燕麥的富集半乳糖脂w-GL＝來自小麥的半乳糖脂w-DGDG ＝來自小麥的富集半乳糖脂
r-GL＝來自黑麥的半乳糖脂脂肪酸分析在將類脂轉酯化成脂肪酸甲酯之後，採用氣相色譜對脂肪酸的特性進行分析。在配有毛細管柱(30米×0.25毫米內徑)(DB-WAX；JWScientific，USA)、一個柱上注射器和一個火焰電離檢測器的Varian 3500Capillary Gas Chromatograph上，通過毛細管柱氣相色譜將這些物質分離並定量分析。用氦作為載帶氣體。利用Gynkosoft Data系統，版本4.22(Softron GmbH，Germany)進行積分。通過將一毫克類脂試樣加入到2毫升碳酸二甲酯∶異辛烷＝1∶1中對其進行轉酯化。然後將1毫升含有2.3克溶解在200毫升甲醇中的鈉的溶液加入，並且將試管劇烈搖動30秒，並在室溫下放置15分鐘以確保反應完成。加入3毫升水並搖動試管，然後在2×g下離心。將0.5微升有機層在下列分離條件下注射到色譜上。將爐子的溫度設定在130℃下開始(2分鐘)，增加到150℃(30℃/分鐘)和220℃(3.2℃/分鐘)，保持10分鐘。注射器的溫度為130℃，檢測器的溫度為250℃。開始時，氣體流速為2.7毫升/分鐘。其結果以採用外部標準法的標準重量百分比表示。對於沒有標準或沒有達到可接受純度的次要成分不採用校準因子。
表2脂肪酸組合物的特性

二半乳糖基二醯基甘油的NMR光譜在13C頻率100.614MHz下，在Bruker AM-400核磁譜儀(BrukerAnalytische Messtechnik GmbH.，Germany)上記錄一維質子-去偶自然豐度13C NMR光譜。脈衝角度為36°，脈衝保持時間為1.0秒，解析度為1.526Hz/數據點。在操作過程中施加3Hz寬線。將試樣(10-40毫克)在730微升DMSO-d6(Aldrich Chemical Comp.，Inc.，USA)和20微升D2O(AldrichChemical Comp.，Inc.，USA)的混合物中稀釋並轉移到NMR管(5毫米內徑)中。
表3來自小麥和燕麥的二半乳糖基二醯基甘油的13C化學位移(ppm)


實施例1.親脂載體(含有20％γ-亞麻酸(GLA)的富集晚櫻草油)的製備採用下列成分製備親脂載體組分％半乳糖脂物質50.0富集的晚櫻草油，20％GLA 50.0在以22000rpm的轉速高剪切混合下，將半乳糖脂分散在油中3分鐘。將油相在50℃下保持40分鐘，由此可以獲得澄清的高粘性的親脂載體，該載體在冷卻到室溫時將保持清澈。
實施例2.含有5％環孢菌素A的親脂載體(含有20％GLA的富集晚櫻草油)的製備採用下列成分製備含有藥物活性化合物的親脂載體組分 ％半乳糖脂物質 19.0富集的晚櫻草油，20％GLA 75.9環孢菌素A5.1在以22000rpm的轉速高剪切混合下，將半乳糖脂分散在油中2分鐘。將親脂載體加熱到50℃下並且變得清澈。然後將環孢菌素A加入到該清澈的油相中。將該環孢菌素/油混合物保持在50℃，偶爾搖晃，直到獲得清澈的液體。
實施例3.含有抗壞血基-6-GLA的親脂載體的製備採用下列組分製備一種凝膠組分 ％抗壞血基-6-GLA6.25半乳糖脂物質 40.72MCT油 53.03將抗壞血基-6-GLA，抗壞血酸的γ-亞麻酸脂(來自Callanish Ltd.，Scotland)分散在油中。向該分散液中加入半乳糖脂物質並且將該混合物加熱到約50℃並對其進行高剪切混合。在冷卻到室溫以後，可以獲得粘性、淡乳白穩定的分散液。
實施例4.不含水的戒酒硫(disulfiram)藥劑的製備採用下列組分製備含有戒酒硫(一種抗酒精物)的腸胃外藥劑組分 ％來自燕麥的半乳糖脂 20.0戒酒硫 32.0MCT油 48.0採用在2000rpm下的超混均化器將這些組分混合15分鐘並且在3000rpm下將其混合5分鐘。
由此製得一種懸浮液，它含有較高含量的細分散戒酒硫顆粒，具有平滑和均勻的稠度。該懸浮液具有特別好的物理穩定性，在室溫下貯存時看不到有沉澱物。該懸浮液的粘度相當低，可以通過帶有細針頭(1.0毫米內徑)的注射器輸送該藥劑。
該藥劑適用於滴注到人體的十二指腸內，在那兒它可以作為戒酒硫貯存，從而產生增強的酒精抑制作用。
實施例5.反向囊泡的製備採用下列組分製備反向囊泡組合物A組合物B組分 ％ ％來自燕麥的半乳糖脂 1.65 1.56來自大豆的溶血磷脂醯膽鹼 0.40 -來自大豆的磷脂醯肌醇 - 0.38水 0.56 0.64MCT油97.39 97.42在將這些組分稱重以後，在30-40℃下將該混合物在超聲浴中聲處理1小時。所得到的細分散液能夠穩定1周以上。利用配有視頻增強系統(Argus 10；Hamamatsu Photonics Co.，Japan)的差示介面相對比顯微鏡(X2F-NTF-21；Nikon，Japan)對大反向囊泡的存在情況進行評價。
在該實施例中的反向囊泡是基於類脂組分的，這些組分適用於藥物和化妝品應用中。以前，反向囊泡可以通過採用磷脂或烴油中的合成表面活性劑而製備，後兩種組分通常對於人類使用來說毒性太大。此外，本發明的反向囊泡比以前所說的基於合成表面活性劑和烴油的系統具有更好的穩定性。
反向囊泡分散液是可以引入生物活性物質，例如蛋白質藥物，如幹擾素，和肽激素，如降鈣素或胰島素的有機溶液的一個例子。通過反向囊泡將水溶性蛋白質藥物或激素引入到甘油三酯油中可以使藥物很容易地透過親脂細胞膜傳送。藥物分子位於對藥物具有穩定作用的反向囊泡的雙層上。尤其是，該藥物在口服時可以免於在腸中被降解。
實施例6.反向微團的製備以下列方式可以製備高粘性的反向微團凝膠(有機凝膠，微乳化液凝膠)組分 ％來自燕麥的半乳糖脂17.9MCT油 81.3水0.8將半乳糖脂物質和MCT油一起混合以形成一種均勻分散液。將水在連續磁攪拌下滴加到該分散液中。幾乎隨即就產生了透明凝膠並且保持高粘度超過一個月。
實施例7.微乳化液的製備採用下列組分製備微乳化液組分 ％抗壞血基-6-GLA 7.49半乳糖脂物質 17.66MCT油63.53水 11.32
將抗壞血基-6-GLA分散在油中。將半乳糖脂物質加入到該分散液中。在高剪切混合下將經過膜過濾的溫水加入到該油相中。由此得到一種透明的淡黃色低粘度液體。
實施例8.製備油包水乳液採用下列組分製備油包水乳液組分 ％來自燕麥的半乳糖脂20.0MCT油 49.91.0％角叉菜膠凝膠水溶液 30.1將半乳糖脂與MCT油混合形成均勻的透明分散液。在高剪切混合下，將在60℃下熔融的角叉菜膠慢慢加入到該油相中。在冷卻到室溫以後，可以獲得一種高粘度乳白油狀連續的乳液。
權利要求
1.具有連續類脂相的親脂載體製劑，該製劑含有與非極性類脂以及任選的一種極性溶劑相組合的極性類脂物質，其特徵在於該極性類脂物質是半乳糖脂，該物質的組成至少50％為二半乳糖基二醯基甘油，其餘為其它的極性類脂。
2.根據權利要求1的親脂載體製劑，其中該半乳糖脂物質由約70-80％的二半乳糖基二醯基甘油和20-30％其它的極性類脂組成。
3.根據權利要求1或2的親脂載體製劑，其中該半乳糖脂物質由最多為100％的二半乳糖基二醯基甘油組成。
4.根據權利要求1-3中任一權項的親脂載體製劑，它由1-50％重量的半乳糖脂物質和佔製劑總重量最多為100％的非極性類脂組成。
5.根據權利要求1-3中任一權項的親脂載體製劑，它是反向囊泡的形式，它含有佔製劑總重量-0.5-3.0％的半乳糖脂物質和任選的其它的兩親物；-0.1-1.0％的水溶液；和-最多為100％的非極性類脂。
6.根據權利要求1-3中任一權項的親脂載體製劑，它是反向微團的形式，它含有佔製劑總重量-1-50％的半乳糖脂物質；-0.1-5.0％的水溶液；和-最多為100％的非極性類脂。
7.根據權利要求1-3中任一權項的親脂載體製劑，它是油包水乳液的形式，它含有佔製劑總重量-1-30％的半乳糖脂物質；-1-80％的水溶液；-最多為100％非極性類脂。
8.權利要求1-7中任一權項所說的親脂製劑作為藥物、化妝品和食品中活性成分的載體的應用。
9.一種藥物組合物，它含有權利要求1-7中任一權項的親脂載體製劑和生物活性物質。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其中非極性類脂是三醯基甘油油，優選地為中鏈三醯基甘油(MCT)油、晚櫻草油、棕櫚油餾分或生物活性物質。
11.根據權利要求9或10的藥物組合物，用於經口、腸道、腸胃外、直腸、陰道、局部、眼內、鼻內、或耳部給藥。
12.由至少50％的二半乳糖基二醯基甘油、其餘為其它的極性類脂組成的半乳糖脂物質作為用於製備具有連續類脂相的親脂載體製劑的極性類脂的應用，其中所說的製劑含有非極性類脂和極性類脂物質。
13.權利要求12所說的半乳糖脂物質的用途，該半乳糖脂物質由約70-80％二半乳糖基二醯基甘油和20-30％其它的極性類脂組成。
14.權利要求11或12所說的半乳糖脂物質的用途，該半乳糖脂物質由最多達100％的二半乳糖基二醯基甘油組成。
15.由至少50％的二半乳糖基二醯基甘油、其餘為其它的極性類脂，任選地與磷脂或其它的兩親物組合而成的半乳糖脂物質在製備反向囊泡中的用途。
16.權利要求15所說的半乳糖脂物質的用途，該半乳糖脂物質由約70-80％二半乳糖基二醯基甘油和20-30％其它的極性類脂組成。
17.權利要求15或16所說的半乳糖脂物質的用途，該半乳糖脂物質由最多達100％的二半乳糖基二醯基甘油組成。
全文摘要
本發明涉及具有連續類脂相的親脂載體製劑，該製劑含有與非極性類脂以及任選的一種極性溶劑相組合的極性類脂物質，其中的極性類脂物質是半乳糖脂。本發明還涉及所述的親脂載體製劑用作藥物組合物以及營養品、化妝品和食品中活性物質的載體的應用並且涉及藥物組合物。
文檔編號A23L1/30GK1140405SQ9519148
公開日1997年1月15日 申請日期1995年2月6日 優先權日1994年2月4日
發明者A·卡爾森, B·赫斯勒夫 申請人:施科舍裡皮技術有限公司