一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法
2023-05-01 13:49:51
專利名稱：一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及ー種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法。
背景技術：
乾眼症是眼科臨床常見的，以淚液分泌減少、淚膜穩定性降低並進而導致眼表損害為特徵的ー組疾病的總稱。乾眼症角膜上皮點狀脫落，螢光素染色呈陽性，由於淚膜不再能承擔其屏障、免疫調節和機械性清除碎屑及抗微生物作用，感覺神經非常豐富的角膜直接暴露於外界，加上沉積在結膜囊的粘性碎屑和捲成絲狀的角膜剝脫上皮的刺激，導致患者出現眼乾澀、畏光、異物感及視疲勞等症狀。淚膜是角膜的屏障，角結膜上皮是淚膜附著的基床，完整的上皮結構有利於淚膜張カ的維持；淚膜的不完整，可引起角結膜上皮的損害，而角結膜上皮的不完整性反過來加大了淚膜附著的難度。因此，對於乾眼症的病人，設法儘快恢復其角膜上皮的完整性，是延緩淚膜破裂、減輕症狀的一條重要途徑。玻璃酸鈉又稱透明質酸鈉，是透明質酸的鈉鹽形式，是葡糖醛酸-N-こ醯氨基葡糖為雙糖單位組成的直鏈高分子多糖，廣泛分布於動物和人體結締組織細胞外基質中，具有非常好的生物相容性。其溶液具有高度的黏彈性，分子鏈越長，黏彈性越高，黏度隨切變的增大而明顯減小，即使藥液的黏度很高，眼瞼仍然可眨眼自如沒有黏糊感。另外對眼具有潤滑和保溼作用。國家食品藥品監瞀管理局發布醫用玻璃酸鈉產品管理類別公告，公告明確了用於治療關節炎、乾眼症、皮膚潰瘍等具有確定藥理作用的玻璃酸鈉產品。玻璃酸鈉具有非牛頓液體的特性和極好的生物相容性，玻璃酸鈉滴眼液可改善乾眼病患者的角膜表面規性。補充玻璃酸鈉滴眼液是治療乾眼病患者最常用的治療手段。玻璃酸鈉滴眼液可以潤滑眼表面，改善其刺激症狀，如乾澀感和異物感。在許多患者中，玻璃酸鈉滴眼液還可改善其視功能並減輕畏光現象。在臨床上，病情嚴重的乾眼病患者在滴用玻璃酸鈉滴眼液之後其視カ可立即得到改善，玻璃酸鈉滴眼液可以降低此類患者角膜標明規則指數(SRI)、表面不對稱指數(SAI)及提高角膜預測視力(PVA)。由於乾眼病患者主訴眼不適的頻率和嚴重程度可能與其角膜表面的不規則性有關，在DICON — CT200角膜地形圖檢查系統中，反映角膜表面規則性的檢測乾眼病患者角膜表面的SRI及SAI可定量地評價藥物對於眼病的治療效果，滴玻璃酸鈉滴眼液前乾眼病患者的角膜地形圖43. 8%為不規則形，應用玻璃酸鈉滴眼液後不規則形降為29. 7%。因此，我們推測本研究使用的玻璃酸鈉滴眼液鈉可能具有類粘蛋白樣的作用。從而改善角膜表面不規則的患者視功能。玻璃酸鈉能夠在治療青光眼濾過手術後降低眼壓，防止術後濾過道瘢痕形成，維持功能性濾過泡，使術後早、遠期正常眼壓控制率增高；並且明顯降低了術後淺前房等併發症的發生率，從而避免淺前房造成的嚴重後果，提高了青光眼濾過手術的安全性，同時也提高了手術成功率。市面上已有很多含有玻璃酸鈉滴眼液產品，比如日本參天製藥生產的愛麗滴眼液，其主要成分是玻璃酸鈉，常用濃度0. I %，是高分子多糖類，無色澄清的粘稠性滅菌水性滴眼液，具有吸溼性，可潤滑眼表。除此之外，透明質酸還與纖維連接蛋白結合，通過後者的作用促進角膜上皮細胞的連接和伸展，從而促進角膜上皮細胞創傷修復。資料表明， 愛麗滴眼液對角膜上皮缺損癒合有顯著促進作用，總有效率為92. 88%，明顯高於生理鹽水 25.0% (P〈0.01)。臨床觀察中沒有出現明顯的藥物反應。所以，愛麗滴眼液角膜上皮再生， 促進角膜上皮細胞修復的作用，並且能在一定程度上延緩和減輕角膜上皮的再脫落損傷， 是一種較為安全有效的治療角膜上皮缺損的藥物。小牛血去蛋白提取物是德國學者Jaeger教授研究發明的一種生物活性物質，它是從新生六個月的健康且發育旺盛的小牛血液中，用膜過濾技術製成分子量小於6000的去蛋白血液提取物，包括的有機成分有胺基酸類、低分子多肽、核酸類、低聚糖、糖脂類和有機酸等物質，組分比較複雜，但分子量較小。小牛血去蛋白提取物能夠在細胞水平上促進細胞線粒體對葡萄糖和氧的攝取和利用(不依賴胰島素)，使ATP合成增加，細胞能力提高，激活多種酶活力。在低血氧以及能量需增加等情況下，迅速改善組織細胞缺氧狀態，抑制乳酸合成，改善微循環，激活組織細胞增生，延長細胞生存時間，是一種高效細胞營養素及促細胞生長因子。小牛血去蛋白提取物不含抗原，安全無毒，作為一種促進細胞能量代謝的藥物，臨床上應用效果較好，主要用於創傷性、炎症性和營養性角膜、結膜病變及乾眼症等的治療。 目前，含有小牛血蛋白提取物的代表性產品有丹麥奈科明製藥生產的愛維治(Actovegin) 和瑞士素高製藥生產的素高捷療眼膏(Solcoseryl)。但至今未有小牛血去蛋白提取物和玻璃酸鈉聯合治療的報導。市場上的滴眼液多為多劑量包裝。製劑一旦開封後，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物汙染，進而產生安全性隱患。為了防止眼用製劑在開封後重複使用過程中被微生物二次汙染，眼用製劑大多添加了抑菌劑。抑菌劑雖然在防止微生物汙染方面有一定的積極意義，但抑菌劑的存在對眼表細胞會產生刺激性。滴眼液中的抑菌成分可直接影響淚液的成分，改變眼球表面的微環境，嚴重者出現角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛， 可發生角膜潰瘍，甚至角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌濫用引發的問題越來越受到關注，尤其對於需要經常使用的滴眼液，其潛在的危險性更大。目前尚未研究出對眼表上皮細胞完全無毒的防腐劑，由於人工淚液需連續使用，所以研究乾眼症這類眼用製劑時應儘量避免添加抑菌劑，或是採用單劑量包裝，供一次性使用。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種用於治療角膜損傷及乾眼症、能夠促進角膜細胞對能量的攝取和利用、提高角膜損傷修復率的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案
本發明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸鈉、輔料及注射用水，所述小牛血去蛋白提取物的體積百分濃度為1_50%，玻璃酸鈉的質量濃度為 0. l-10g/L。本發明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液包含如下組分
小牛血去蛋白提取物10-500 ml ；
4玻璃酸鈉0.1-10 gPH緩衝劑 1. 0-20. 0 g金屬螯合劑 0. 05-2. 0 g滲透壓調節劑 1. 0-12. Og ； 注射用水 IOOOml ；
上述PH緩衝劑、金屬螯合劑、滲透壓調節劑混合為輔料。所述pH緩衝劑為e-氨基己酸、Y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、氨丁三醇、碳酸氫鈉中的ー種或多種復配。所述金屬螯合劑為依地酸ニ鈉、EDTA、氨基三こ酸、ニ亞こ基三胺五こ酸、檸檬酸中的ー種或多種復配。所述滲透壓調節劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、葡萄糖中的ー種或多種復配。本發明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的製備方法，採用如下步驟
(1)稱取0.1-10 g玻璃酸鈉，加入注射用水總體積的20%-40%溶解，過夜溶脹後得到玻璃酸鈉溶液；
(2)取小牛血去蛋白提取物10-500ml、pH緩衝劑I.0-20. 0 g、金屬螯合劑0. 05-2. 0 g、滲透壓調節劑I. 0-12. 0g，加入注射用水總體積的20%-40%溶解後與玻璃酸鈉溶液混合， 補充注射用水至全量後攪拌均勻；
(3)調節步驟(2)所得溶液的pH至6.0-7. 0，過濾滅菌，測定合格後灌封至單劑量包裝容器中，封ロ得到產品。所述經過步驟(3)後的製劑產品不含抑菌劑且單劑量包裝容器的容量規格為 0. 3ml0本發明的積極效果如下
本發明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液中添加了小牛血去蛋白提取物，其和玻璃酸鈉作為主要成分，更好地用於治療角膜損傷、乾眼症，可以促進角膜細胞對能量的攝取和利用，提高對角膜損傷修復率，同時減少青光眼濾過術後併發症的出現機率，穩定手術後眼壓，應用前景廣闊。本發明滴眼液製備過程中不添加抑菌劑，避免對眼表細胞產生刺激，採用單劑量包裝，避免了在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物汙染，使本發明滴眼液更加安全可靠。
具體實施例方式下面通過臨床試驗說明本發明玻璃酸鈉滴眼液的積極效果。(I)受試者選擇
選擇對角膜上皮損傷的患者共44例，均無糖尿病、高血壓等全身疾病，其中男26例， 女18例，年齡18-71歲。其中應用本發明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的治療者共22例為A組，其中男12例，女10例，年齡18-65歲，平均(46. 52± 12. 14)歲；應用普通玻璃酸鈉滴眼液的治療者22例為B組，其中男14例，女8例，年齡18-71歲，平均 (44. 98±13. 65)歲；兩組之間性別構成比差異無統計學意義(P > 0. 05)，年齡差異亦無統計學意義(P > 0.05)。
(2)治療方法
對以上A、B兩組患者分別給藥，給藥方法相同，均為4次/天，每次I支滴入結膜囊中，並囑患者於就診後3 d天隨訪，根據症狀及體徵制定評分標準分別進行記錄，評價不同時間點角膜上皮損傷及修復的情況，對按期隨訪記錄的44例進行統計分析。(3)評分標準
依據患者主訴及應用裂隙燈顯微鏡觀察到的角膜上皮損傷的客觀體徵制定評分標準。 見表I。表I角膜上皮機械性損傷評分標準
權利要求
1.一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於，所述滴眼液包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸鈉、輔料及注射用水，所述小牛血去蛋白提取物的體積百分濃度為1-50%，玻璃酸鈉的質量濃度為O. l-10g/L。
2.根據權利要求I所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於，其包含如下組分小牛血去蛋白提取物10-500 ml ；玻璃酸鈉O. 1-10 g ；PH 緩衝劑I. 0-20. O g ；金屬螯合劑O. 05-2. O g ；滲透壓調節劑I. 0-12. Og ；注射用水IOOOml ；上述PH緩衝劑、金屬螯合劑、滲透壓調節劑混合為輔料。
3.根據權利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於，所述PH緩衝劑為ε-氨基己酸、Y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、氨丁三醇、碳酸氫鈉中的一種或多種復配。
4.根據權利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於，所述金屬螯合劑為依地酸二鈉、EDTA、氨基三乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、檸檬酸中的一種或多種復配。
5.根據權利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於，所述滲透壓調節劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、葡萄糖中的一種或多種復配。
6.一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的製備方法，其特徵在於，採用如下步驟(1)稱取O.1-10 g玻璃酸鈉，加入注射用水總體積的20%-40%溶解，過夜溶脹後得到玻璃酸鈉溶液；(2)取小牛血去蛋白提取物10-500ml、pH緩衝劑I.0-20. O g、金屬螯合劑O. 05-2. O g、滲透壓調節劑I. 0-12. 0g，加入注射用水總體積的20%-40%溶解後與玻璃酸鈉溶液混合， 補充注射用水至全量後攪拌均勻；(3)調節步驟(2)所得溶液的pH至6.0-7. 0，過濾滅菌，測定合格後灌封至單劑量包裝容器中，封口得到產品。
7.根據權利要求6所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的製備方法，其特徵在於，經過步驟(3)後的製劑產品不含抑菌劑且單劑量包裝容器的容量規格為O. 3ml。
全文摘要
本發明公開了一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其組分包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸鈉、pH緩衝劑、金屬螯合劑、滲透壓調節劑和注射用水，其製備方法步驟如下稱取玻璃酸鈉，加入注射用水溶解，過夜溶脹後得到玻璃酸鈉溶液；取小牛血去蛋白提取物、pH緩衝劑、金屬螯合劑、滲透壓調節劑，加入注射用水溶解後與玻璃酸鈉溶液混合，補充注射用水至全量後攪拌均勻；調節所得溶液的pH後過濾滅菌，測定合格後灌封至單劑量包裝容器中，封口得到產品。本發明滴眼液用於治療角膜損傷、乾眼症，可以促進角膜細胞對能量的攝取和利用，提高對角膜損傷修復率。本發明滴眼液的製備方法避免對眼表細胞產生刺激以及在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物汙染。
文檔編號A61P27/06GK102579492SQ20121005482
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月5日 優先權日2012年3月5日
發明者凌娟, 吳豔, 周小豔, 張國輝, 戴向榮, 李小羿, 林騰 申請人:兆科藥業(廣州)有限公司