苯磺醯胺噁唑和噻唑激酶抑制劑的製作方法
2023-05-01 00:43:56 1
苯磺醯胺噁唑和噻唑激酶抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及通式(Ⅰ)所示的苯磺醯胺噁唑和噻唑激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中環A、R1、R2、R3、X、m、n和p如說明書中所定義。本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物製劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備治療和/或預防由b-RAF突變引起的癌症相關或非癌症相關疾病的藥物中的應用。
【專利說明】苯磺醯胺噁唑和噻唑激酶抑制劑
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及苯磺醯胺噁唑和噻唑激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物製劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備治療和/或預防由b-RAF突變引起的癌症相關疾病或非癌症相關疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]受體酪氨酸激酶(RTKs)參與細胞的生長、分化、發育、增殖、分裂以及粘附等過程，同時還與細胞的轉錄調節、血管生成、內皮細胞增生等過程相關，在細胞信號傳遞過程中具有廣泛的作用。針對這些激酶的調節，可以控制細胞增殖與分化，調節細胞周期，特別對一些發生變異的腫瘤細胞，通過調節過表達的激酶的活性，可以顯著的抑制癌症細胞的增長，達到治療腫瘤的效果。
[0003]具有靶向性的激酶小分子抑制劑已經成為癌症治療領域的熱點，已經上市的伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，給全世界的癌症患者帶來了福音，臨床研究表明，這些小分子能夠顯著的延長非小細胞肺癌、腎癌、肝癌、胃癌、結腸癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命質量，顯示出了小分子藥物的獨特優勢。但這些藥物也存在不同程度的問題，其中選擇性較差、易出現耐藥都是他們面臨的主要問題，t匕如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF和TOGF，埃羅替尼抑制EGFR和ERBB2，伊馬替尼除了抑制TOGFR，還抑制c-kt、Bcr-Abl等。因此，提高選擇性是小分子抑制研究的重要內容。
[0004]RAF 是 Ras/RAF/MEK/ERK 通路中的一個關鍵激酶，也是 MAPK (mitogen-activatedprotein kinase)信號通路中重要的成員，RAF可通過依賴或不依賴Ras的方式發揮其信號傳導調節作用，在細胞增殖、分化及凋亡中有著重要的調控作用。RAF激酶的3種亞型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，與細胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調節密切相關。a-RAF主要分布在腎、睪丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神經組織表達，RAF-1廣泛分布於機體多種組織，且具有不通過Ras/RAF/MEK/ERK通路即可調節細胞的功能。
[0005]RAF突變在臨床上可以引起多種癌症，以黑色素瘤發病率最高，次之為甲狀腺癌和結腸癌，還包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突變中，尤以b-RAF V599E突變最多，因此，針對b-RAF突變抑制劑的研究，對於上述癌症患者具有重要的意義。
[0006]目前已經上市的b-RAF抑制劑包括了索拉菲尼，它是一個多靶點抑制劑，其它具有一定選擇性的 b-RAF 抑制劑包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766等。這些化合物都存在選擇性較差或者活性不夠好等問題，由此有必要開展相應的研究工作，尋找到針對b-RAF突變並且具有很好活性的小分子抑制劑。
【發明內容】
[0007]本發明以開發針對b-RAF突變具有優異活性和選擇性的小分子抑制劑為目標，發明了具有b-RAF抑制作用的苯磺醯胺噁唑和噻唑激酶抑制劑。具體的技術方案為如下:
[0008]本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體:
[0009]
【權利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體:
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 環A選自: (1)3-8元環烷基、5-10元雜環基、5-10元雜芳基、8-10元橋雜環基或8_10元螺雜環基，上述基團可以被氧代， (2)6-8元芳基; R1選自氫，滷素原子，羥基，CV6烷基，滷代Cu烷基，羧基Cu烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C1-S烷氧基，C1^烷基硫基，C1^烷基脈基，氣基甲酸基，滷代CV6烷氧基，氣基，Cu烷基氣基，(C1-S烷基)2氣基，氰1基，硝基，C1^烷基擬基，橫酸氣基，氣基橫酸基或Ci_6烷基橫酸氣基；R2和R3分別獨立地選自氫，滷素原子，羧基，羥基，氨基，氰基，硝基，C1^6烷氧基，C1^6烷基，滷代(V6烷基，氨基CV6烷基，磺醯基C^6烷基，氧代，氨基甲醯基，C1^6烷基磺醯氨基，(V6烷基氨基磺醯基，磺醯氨基，氨基磺醯基，3-8元環烷基或5-10元雜環基； X選自O或S ; m，η和P分別獨立地選自0，1，2或3。
3.如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中， 環A選自: (1)5-6元環烷基、5-6元雜環基或5-6元雜芳基，上述基團可以被氧代， (2)6-8元芳基;R1選自氫，滷素原子，羥基，CV6烷基，滷代Cu烷基，羧基CV6烷基，C1^6烷氧基，滷代CV6烷氧基，氣基，C1^烷基氣基，(C^6烷基)2氣基或氛基； R2和R3分別獨立地選自氫，滷素原子，羧基，羥基，氨基，氰基，硝基，C1^6烷氧基，C1^6烷基或滷代Cu烷基； X選自O或S ; m，η和P分別獨立地選自O，1，2或3。
4.如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中， 環A選自: (1)5-6元雜環基或5-6元雜芳基， (2)6-8元芳基; R1選自氫*，滷素原子，羥基，C^4烷基，氣基或氛基； R2和R3分別獨立地選自氫，滷素原子，羧基，羥基，氨基，氰基，硝基，C1^4烷氧基，C1^4烷基或滷代Cu烷基； X選自O或S ; m，η和P分別獨立地選自O，1，2或3。
5.如權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中 環A選自
6.如權利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體: 其中， 環A選自
7.如權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自:
8.如權利要求1-7任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以製成藥學上可接受的任一劑型。
9.如權利要求8所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物組合物，其特徵在於還可含有一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，選自甲氨蝶呤，卡培他濱，吉西他濱，去氧氟尿苷，帕唑帕尼，伊馬替尼，吉非替尼，赫賽汀，貝伐單抗，利妥昔單抗，曲妥珠單抗，紫杉醇，長春瑞濱，多西他賽，多柔比星，羥基喜樹鹼，絲裂黴素，表柔比星，吡柔比星，博來黴素，來曲唑，他莫西芬，氟維司群，曲譜瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，阿那曲唑，異環磷醯胺，白消安，環磷醯胺，卡莫司汀，尼莫司汀，司莫司汀，卡鉬，順鉬，奧沙利鉬，絡鉬，拓撲特肯或依維莫司。
10.如權利要求1-7任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備治療和/或預防由激酶異常激活或紊亂引起的癌症相關疾病或非癌症相關疾病的藥物中的應用，所述癌症相關的疾病選自腦瘤，肺癌，非小細胞性肺癌，鱗狀上皮細胞癌，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，頭頸癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，直腸癌，肝癌，腎癌，食管腺癌，食管鱗狀細胞癌，實體瘤，非霍奇金淋巴瘤，神經膠質瘤，多形性膠質母細胞瘤，膠質肉瘤，前列腺癌，甲狀腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，組織細胞淋巴瘤，神經纖維瘤病，骨癌，皮膚癌，腦癌，結腸癌，睪丸癌，小細胞肺癌，胃腸道間質瘤，前列腺腫瘤，肥大細胞腫瘤，多發性骨髓瘤，黑色素瘤，膠質瘤，膠質母細胞瘤，星形細胞瘤，神經母細胞瘤或肉瘤；非癌症相關疾病，選自皮膚或前列腺的良性增生。
【文檔編號】C07D417/04GK103965180SQ201310028201
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年1月24日 優先權日:2013年1月24日
【發明者】吳永謙 申請人:通化濟達醫藥有限公司