一種藥物微球及其製備方法
2023-05-01 00:43:36
一種藥物微球及其製備方法【專利摘要】本發明屬於醫藥製劑【
技術領域：
】，具體涉及一種藥物微球及其製備方法。括藥物、高分子材料、表面活性劑，所述藥物與高分子材料的比例為1:1～3，所述的藥物優選塞來昔布、酮洛芬、雙嘧達莫、尼莫地平。並採用O/W乳化溶劑擴散-揮發法得到，所述O/W乳化溶劑擴散-揮發法的步驟為：按處方量分別稱取藥物、高分子材料以及釋放調節劑，然後加入到有機溶劑中，超聲或者機械攪拌溶解，作為分散相；表面活性劑溶液作為連續相；在攪拌的狀態下，低溫乳化之後升溫攪拌除去有機溶劑，然後分離固體，蒸餾水洗滌，乾燥即得藥物微球。所製備的微球包封率高、收率高。【專利說明】一種藥物微球及其製備方法【
技術領域：
】[0001]本發明屬於醫藥製劑【
技術領域：
】，具體涉及一種藥物微球及其製備方法。【
背景技術：
】[0002]微型成球技術是20世紀60年代應用於藥學領域，是一種新型的藥物緩、控釋載體，藥物微球化後可進一步製成其它不同常規劑型，被認為是藥物達到緩、控釋及提高靶向性的有效手段之一。藥物微球化後能改善藥物的物理狀態、掩蓋藥物的氣味、降低藥物的毒副作用、提高藥物的穩定性以及調節控制藥物的釋放速度等特點。總之，藥物微球化後對改善藥物的給藥方式，降低藥物不良反應等方面有重要意義。[0003]微球屬多單元給藥系統，具有以下優點:(I)藥物可以均勻地分散在胃內，從而減少個體差異；(2)避免給藥後在胃中出現「全有」或「全無」的現象；(3)分散後減小弱酸性藥物對胃局部的刺激；(4)將不同釋藥速率的藥物一起服用，可以快速達到治療濃度，並且維持這一水平。因此具有更好的發展前景。[0004]漂浮型胃內滯留系統是一種口服後自身密度小於胃內容物密度，從而在胃中呈漂浮狀態的製劑。根據漂浮機制不同，胃漂浮製劑可分為泡騰型漂浮製劑和非泡騰型漂浮製劑。泡騰型漂浮製劑通常含有起泡劑，常為碳酸鹽，當碳酸鹽與胃液接觸時發生反應產生二氧化碳使製劑漂浮。非泡騰型漂浮製劑是利用自身密度小於內容物密度而於胃液中呈漂浮狀態。中空微球屬於多單元非泡騰型漂浮製劑。中空微球由於其內部的空腔結構而具有良好的漂浮性，可延長藥物在胃內的滯留時間從而提高藥物的生物利用度。[0005]目前，中空微球最常用的製備方法是溶劑擴散-揮發法，分為0/0型、Ο/ff型、W/0型及W/0/W型、0/W/0型復乳法，對於難溶性藥物常用前兩種方法製備，基本工藝流程是首先將藥物溶解或分散到含載體的易揮發的溶劑中，再將形成的溶液或混懸液加入到含有乳化劑的連續相中，然後除去溶劑，分離得到微球。整個製備工藝包括兩相之間溶劑的萃取過程和溶劑的蒸發過程，工藝設備較簡單。[0006]隨著高分子材料研究的不斷深入，大量新型的具有良好生物相容性和體內可降解的材料被用作各種給藥系統的載體，為微球製劑的研究與開發創造了更大的空間。用於藥物載體的高分子材料按照來源可分為天然高分子、半合成高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料具有性能穩定、無毒、可生物降解以及生物相容性好，且成膜性好等優點，如明膠等；半合成高分子囊材多是纖維素衍生物，具有毒性小、粘度大、成鹽後溶解度增大等特點，如甲基纖維素、乙基纖維素等。合成高分子材料如聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA—PEG)等，這些材料具有無毒、成膜性好、化學穩定性高等特點，可用於注射。乙基纖維素是一種常用的緩釋包衣材料，性質穩定，具有良好的成膜性和無毒等特點，也是常用微囊化的材料。[0007]現有技術中很多藥物均為難溶性藥物，在其應用中受到很大限制。[0008]例如:塞來昔布(Celecoxib,Cele)屬非甾體抗炎藥，由美國西爾公司開發,是第一個高選擇性C0X-2抑制劑，一般用於治療急性期或慢性期的骨性關節炎和類風溼關節炎。塞來昔布有膠囊和片劑兩種劑型，但存在生物利用度較低且吸收差異性較大的問題，上市膠囊在beagle犬體內的生物利用度為20~40%，給藥劑量較大。[0009]塞來昔布屬於難溶性藥物，增加溶解度是提高藥物生物利用度的保證。為提高塞來昔布的生物利用度，國內外有將塞來昔布製備成固體分散體、環糊精包合物[CinziaAnnaVentura:,IgnazioGiannone，DonatellaPaolino，etal.PreparationofcelecoXib-dimethyl-b-cyclodextrininclusioncomplex:characterizationandinvitropermeationstudy.EuropeanJournalofMedicinalChemistry.2005，40:624-631]、納米混懸劑[AndrejDolencjJulijanaKristi,Sa"saBaumgartner,etal.Advantagesofcelecoxibnanosuspensionformulationandtransformationintotablets.1nternationalJournalofPharmaceutics.2009，376:204-212]等技術研究的報導，這些新技術的應用，均在一定程度上改善了塞來昔布溶解度問題，但有的同時會帶來頻繁的血藥濃度波動，進而會加劇藥物對胃腸道的剌激等。[0010]現有技術中沒有塞來昔布緩釋中空微球及速釋微球的相關報導。【
發明內容】[0011]本發明的目的在於提供一種藥物微球及其製備方法。[0012]本發明是通過如下技術方案實現的:[0013]一種藥物微球，包括藥物、高分子材料、表面活性劑、釋放調節劑，所述藥物與高分子材料的比例為1:1~3，所述高分子材料是聚乳酸乙酸醇、聚乳酸、乙基纖維素等。優選乙基纖維素，所述乙基纖維素粘度選自7~lOOcps，優選7~45cps，如EC7，EC20或者EC45中的一種或者兩種混合物，更優選EC7、EC20。表面活性劑選自下列之一:Tween-80、Tween-20、PVA-124、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆，優選泊洛沙姆，所述泊洛沙姆溶於水中配成質量分數為0.5~10%，優選0.5~2%。釋放調節劑為PVP-K30、HPMC、PPVP、微粉矽膠、PEG中的一種或組合。優選HPMC或PPVP，更優選PPVP，其用量為處方總量的0.5~30%，優選0.5~10%，更優選I~5%。所述的藥物選自:(I)從胃部吸收的許多酸性藥物；(2)因腸道倡導pH升高而溶解度降低的藥物；(3)主要在胃或十二指腸中發揮作用的藥物；(4)僅在胃或十二指腸吸收的藥物；(5)在腸道高pH環境中不穩定的藥物。所述藥物選自酮洛芬、布洛芬、非洛地平、克拉黴素、灰黃黴素、紅黴素、阿奇黴素、阿莫西林、氨苄西林、諾氟沙星、尼莫地平、硝苯地平、替硝唑、雙嘧達莫，優選塞來昔布、酮洛芬、雙嘧達莫、尼莫地平以及適合製成胃漂浮製劑的其他脂溶性藥物。優選塞來昔布、酮洛芬、雙嘧達莫、尼莫地平。[0014]本發明還提供了一種製備中空微球的方法，可以通過調節有機溶劑的比例使其實現漂浮的性能。[0015]本發明所述藥物微球採用0/W乳化溶劑擴散-揮發法得到，所述0/W乳化溶劑擴散-揮發法的步驟為:按處方量分別稱取藥物、高分子材料以及釋放調節劑，然後加入到有機溶劑中，超聲或者機械攪拌溶解，作為分散相；表面活性劑溶液作為連續相；在攪拌的狀態下，乳化之後升溫至30°C攪拌除去有機溶劑，然後分離固體，蒸餾水洗滌，乾燥即得藥物微球。[0016]本發明所製藥物微球的粒徑為:0.I~700μm,優選粒徑為:3~200μm,更優選2~50μm0[0017]所述有機溶劑為乙酸乙酯與乙醚的混合物，其比例為2~50:1，優選比例為3~10:1。[0018]本發明中分散相與連續相的體積比為1:1~1:20，優選1:1~1:15，更優選1:6~1:10。[0019]本發明中的攪拌混合裝置可以採用高壓勻質機、磁力攪拌、機械攪拌的方式。[0020]本發明所述藥物微球可製成不同劑型的藥物製劑，如:膠囊、片劑、混懸劑、幹混懸劑，注射劑等。[0021]與現有技術相比，本發明的有益效果在於:[0022](I)本發明提出利用乙酸乙酯和乙醚混合溶劑，通過0/W乳化溶劑擴散-揮發法製得難溶藥物微球，即可製成緩釋微球，還可製成速釋微球，也可製成中空微球。中空微球製備的機理是混合溶劑中乙醚快速擴散進入水相降低了乙基纖維素在液滴中的溶解度，乙基纖維素迅速在液滴表面沉澱，形成薄膜狀外殼包裹溶解有藥物的乙酸乙酯，同時乙酸乙酯蒸發造成的液滴內壓降低使微球內部逐漸裝滿了水，乾燥除去腔內的水從而製得中空微球，所制微球漂浮率兩天仍達96%，可以作為載體用於胃漂浮藥物傳遞系統。[0023](2)所制微球包封率高、收率高，製得藥物微球的包封率大於80%(W/W)，載藥量在20~55%(W/W)。本發明微球的製備方法，可以根據不同需要對微球粒徑進行控制，實施例5所制微球的粒徑小於100μm，載藥量為53.4%(W/W)，粒徑小、載藥量大。[0024](3)本發明的微球符合2010版藥典對微球的釋放要求。[0025](4)本發明製備的藥物緩釋微球具有較好的緩釋特性，其製備方法簡單、易操作，重現性好，成本低，所用有機試劑毒性極低、易揮發，幾乎無殘留有機試劑，對人體毒副作用小。【專利附圖】【附圖說明】[0026]圖1為實施例2製備的塞來昔布緩釋微球製劑體外釋放度-釋放時間曲線圖。[0027]圖2為實施例4製備的塞來昔布中空微球掃描電子顯微鏡圖。[0028]圖3為實施例4製備的塞來昔布緩釋微球製劑體外釋放度-釋放時間曲線圖。[0029]圖4為實施例5製備的塞來昔布速釋微球製劑放大500倍的掃描電子顯微鏡圖。可見微球外觀圓整，較均勻，無黏連現象。[0030]圖5為實施例5製備的塞來昔布速釋微球製劑體外釋放度-釋放時間曲線圖。【具體實施方式】[0031]下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，下面實施例僅限於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。[0032]實施例1[0033]製備:按照表1處方將塞來昔布和EC溶於乙酸乙酯與乙醚(3:1)的混合溶劑20mL中作分散相；0.5%泊洛沙姆-188溶液作連續相；將分散相在攪拌條件下加入連續相中乳化，升溫至30°C、攪拌除去有機溶劑，抽濾，蒸餾水洗滌，乾燥，得塞來昔布微球。[0034]表1製備塞來昔布微球EC粘度不同的處方【權利要求】1.一種藥物微球，包括藥物、高分子材料、表面活性劑、釋放調節劑，其特徵在於，藥物與高分子材料的比例為1:1~3，所述高分子材料是聚乳酸乙酸醇、聚乳酸或乙基纖維素，所述表面活性劑選自下列之一:Tween-80、Tween-20、PVA-124、卵磷脂,十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆，所述藥物選自酮洛芬、布洛芬、非洛地平、克拉黴素、灰黃黴素、紅黴素、阿奇黴素、阿莫西林、氨苄西林、諾氟沙星、尼莫地平、硝苯地平、替硝唑、雙嘧達莫，優選塞來昔布、酮洛芬、雙嘧達莫、尼莫地平，所述釋放調節劑為PVPP，其用量為處方總量的0.5-30%。2.根據權利要求1所述的微球，其特徵在於，所述的高分子材料為乙基纖維素，選自EC7，EC20或者EC45中的一種或者兩種混合物。3.根據權利要求1所述的微球，其特徵在於，所述表面活性劑為泊洛沙姆，所述泊洛沙姆溶於水中配成質量分數為0.5~10%，優選0.5~2%。4.根據權利要求3所述的微球，其特徵在於，所述的釋放調節劑用量為處方總量的.0.5-10%，優選1-5%。5.如權利要求1所述的微球的製備方法，其特徵在於，分別稱取藥物、高分子材料以及釋放調節劑，然後加入到有機溶劑中，超聲或者機械攪拌溶解，作為分散相；表面活性劑溶液作為連續相；在攪拌的狀態下，低溫乳化之後升溫攪拌除去有機溶劑，然後分離固體，蒸餾水洗滌，乾燥即得。6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑為乙酸乙酯與乙醚的混合物，其比例為2~50:1，優選3~10:1。7.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，分散相與連續相的體積比為1:1~1:20，優選1:1~1:15，更優選1:6~1:10。8.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述的攪拌混合裝置採用高壓勻質機、磁力攪拌、機械攪拌的方式。9.權利要求1-4任何一項所述的微球與藥學上可接受的載體製成的臨床上可接受的膠囊、片劑、混懸劑、幹混懸劑或注射劑。【文檔編號】A61K47/38GK103610649SQ201310659807【公開日】2014年3月5日申請日期:2013年12月5日優先權日:2012年12月5日【發明者】朱澄雲,冀豔豔,王思玲,李三鳴,徐峰,王中彥,代婷婷,劉鳳鳴,包志紅,萬書彤,張雨萌,姜雨萌申請人:瀋陽藥科大學