2-氰基亞氨基-1,3-噻唑烷的製備方法

2023-05-01 01:04:01

專利名稱：2-氰基亞氨基-1,3-噻唑烷的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用作用於藥物和農業化學品的中間體物質的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的工業生產方法。更具體而言，涉及在鹼金屬氫氧化物的存在下，由N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇之間的環化反應製備高純度2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的高收率製備方法。
背景技術：
由N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇之間的環化反應製備2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的方法是在Arch.Pharm.(Weiheim，Ger.)，305(10)，371頁(1972)、日本未審查專利公開(Kokai)No.48-91064、Gazz.Chim.Ital.，110(5-6)，345頁以及WO92-17462(1992)中描述的那些。該反應被認為是按照以下反應式進行 發明的公開但是，在已有的上述方案中，所得的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的收率低，所以不足以作為工業生產方法。
因此，本發明的目的在於解決現有技術的上述問題，並提供一種能夠以高收率製備高純度2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的工業生產方法。
根據本發明，提供了一種以高收率製備高純度2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的方法，包括在鹼金屬氫氧化物的存在下N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其鹽之間的環化反應。
發明的實施方式下面將詳細描述本發明的實施方案。
本發明的反應據信是按照以下反應式進行的 在本發明製備方法的優選實施方案中，首先將鹼金屬氫氧化物溶於水。對鹼金屬氫氧化物的濃度沒有特殊限制，但從攪拌效率等的角度而言優選低濃度，這是因為N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯不溶於水並形成淤漿狀態。特定的濃度是反應混合物總重量的5-20重量％，優選15-18重量％。
用於本發明的鹼金屬氫氧化物的具體例子是氫氧化鈉、氫氧化鉀等。但從經濟和反應性的角度而言，優選使用氫氧化鈉。這些鹼金屬氫氧化物的用量優選基於1摩爾2-氨基乙硫醇計為0.01-0.25摩爾，更優選0.04-0.12摩爾，基於1摩爾2-氨基乙硫醇的酸式鹽計為1.01-1.25摩爾，更優選1.04-1.12摩爾。如果對應於2-氨基乙硫醇或其酸式鹽的鹼金屬氫氧化物的量過少，則收率的提高變得難以預計，而反之，如果用量過大，則收率趨於下降，因此是不利的。
根據本發明，將2-氨基乙硫醇或其酸式鹽(即2-氨基乙硫醇的酸式鹽)加入鹼金屬氫氧化物的水溶液中，但2-氨基乙硫醇容易在空氣中氧化並且貯存穩定性差，此外，因其在水中的溶解度低，所以優選使用2-氨基乙硫醇的酸式鹽。
作為2-氨基乙硫醇的酸式鹽，可以單獨使用鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽等或其任意混合物，但從反應性的角度而言，優選使用無機酸鹽，從溶解度、經濟等角度而言，更優選鹽酸鹽。優選按照下述用量，將2-氨基乙硫醇或其酸式鹽加入鹼金屬氫氧化物的水溶液，使得其與鹼金屬氫氧化物的摩爾比在上述範圍內，並溶解，隨後冷卻混合物至0-5℃，優選0℃。
根據本發明，在反應時逐漸加入N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯，使得反應混合物的溫度不變為5℃或更高。在加完N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯後，優選在0℃-5℃進行環化反應。
N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其酸式鹽的反應摩爾比優選為1∶0.95-1.05，更優選1∶0.99-1.01。如果2-氨基乙硫醇的量過少，則收率趨於不利地降低，反之，如果量過多，更容易發生不希望的聚合反應。
對環化反應的反應時間沒有特殊限制，但例如為10分鐘至5小時，優選1-3小時。如果環化反應的時間過短，則環化反應不能充分進行，而如果過長，則反應將不能進一步進行，所以這也是不經濟的。
在反應結束後，反應混合物的溫度上升至10-30℃，優選約20℃，隨後使用適合的酸將體系的pH調節至3-10，優選3-6。在pH調節後，進行(熟化)操作，將體系中的溫度升高至約40℃並從體系中除去副產物，即甲硫醇。注意，當從體系中除去甲硫醇時，溫度的快速升高將導致劇烈鼓泡等，因此這不是優選的。此外，對溫度沒有特殊限制，但在從體系中除去甲硫醇之後，將體系約冷卻至室溫，考慮到操作時間，不優選在高溫下進行該步驟。優選的溫度為約35-45℃。
用於控制反應混合物pH的酸的具體例子是鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，但從經濟的角度出發，優選使用鹽酸或硫酸。
對上述熟化時間也沒有特殊限制，但該處理優選進行1-5小時，更優選2-3小時。通過在熟化過程中，於真空下從反應體系除去甲硫醇副產物，可以減少產物和周圍環境的氣味。
根據本發明，接著將得到的含所得2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的反應混合物再次冷卻至約15℃-約25℃，優選約20℃，隨後將得到的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷過濾並接著洗滌。該洗滌可以使用水或其它溶劑(例如甲醇、乙醇等)進行，但從經濟和環境的角度考慮，優選用水洗滌。
由此製備的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的乾燥條件也沒有特殊限制，並根據乾燥器的類型而有所不同，當使用箱式乾燥器時，優選在60-120℃、更優選80-100℃的乾燥溫度下進行乾燥，乾燥時間優選為30分鐘-24小時，更優選3-6小時，真空度優選為20mmHg(即2666Pa)或更低，更優選10mmHg(即1333Pa)或更低。
實施例以下實施例具體描述本發明，但顯然，這些實施例並不限制本發明。
實施例1在一個帶有溫度計和攪拌器的300ml四頸燒瓶中加入150g水(8.3摩爾)，隨後加入11.2g的99重量％氫氧化鈉(0.28摩爾，基於1摩爾2-氨基乙硫醇鹽酸鹽為1.12摩爾)，同時冷卻並攪拌至溶於水中，隨後向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.25摩爾)並溶於其中，隨後將反應混合物冷卻至0℃。
向該反應混合物中加入36.9g的99.5重量％N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩爾)，體系中的溫度因此變為5℃或更低。在添加結束後，使混合物在0-5℃反應2小時。
接著，將反應混合物加熱至20℃，使用36重量％鹽酸水溶液調節pH至4.0，隨後進一步加熱至40℃並熟化2小時。
在熟化後，將反應混合物冷卻至20℃，隨後抽濾結晶並用100g水(5.6摩爾)洗滌，得到36.6g的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷。
在6.7×10-4MPa下，於80℃真空乾燥溼結晶5小時，得到28.6g純度為99.7％的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷(收率89.8％＝轉化為純度的值，基於加入的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯)。注意，純度是通過高壓液相色譜(HPLC)分析的。
實施例2在一個帶有溫度計和攪拌器的300ml四頸燒瓶中加入150g水(8.3摩爾)，隨後加入12.3g的99重量％氫氧化鈉(0.31摩爾，基於1摩爾2-氨基乙硫醇鹽酸鹽為1.24摩爾)，同時冷卻並攪拌至溶於水中，隨後向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.25摩爾)並溶於其中。隨後將反應混合物冷卻至0℃，隨後逐漸加入36.9g的99.5重量％N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩爾)，體系中的溫度因此變為5℃或更低。在添加結束後，使混合物在0-5℃進一步反應2小時。
接著，將反應混合物加熱至20℃，使用4.56g(0.045摩爾)36重量％鹽酸水溶液調節pH至3.9，隨後進一步加熱至40℃並熟化2小時。
在熟化後，將反應混合物冷卻至20℃，隨後抽濾並用200g水(11.1摩爾)洗滌，得到34.7g的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷溼結晶。
在6.7×10-4MPa下，於80℃真空乾燥上述得到的溼結晶5小時，得到27.9g純度為100％的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷(收率87.9％＝轉化為純度的值，基於加入的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯)。
此外，濾液合併洗液的總重量是371.5g。濾液含有0.98％2-氰基亞氨基噻唑烷(轉化為收率的值11.5％)。
實施例3在一個帶有溫度計和攪拌器的300ml四頸燒瓶中加入150g水(8.3摩爾)，隨後加入10.6g的99重量％氫氧化鈉(0.26摩爾，基於1摩爾2-氨基乙硫醇鹽酸鹽計為1.04摩爾)，同時冷卻並攪拌至溶於水中，隨後向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.25摩爾)並溶於其中。隨後將反應混合物冷卻至0℃，然後逐漸加入36.9g的99.5重量％N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩爾)，體系中的溫度因此變為5℃或更低，然後反應2小時。
接著，將反應混合物加熱至20℃，使用0.25g的36重量％鹽酸水溶液(0.0025摩爾)調節pH至9.2，隨後進一步加熱至40℃並熟化2小時。
在熟化後，將反應混合物冷卻至20℃，隨後抽濾並用200g水(11.1摩爾)洗滌，得到36.33g的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷溼結晶。
在6.7×10-4MPa下，於80℃真空乾燥上述得到的溼結晶5小時，得到27.2g純度為95.2％的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷(收率81.6％＝轉化為純度的值，基於加入的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯)。
此外，濾液合併洗液的總重量是361.5g。濾液含有0.95％2-氰基亞氨基噻唑烷(轉化為收率的值10.8％)。
對比實施例1在一個帶有溫度計和攪拌器的300ml四頸燒瓶中加入100g水(5.6摩爾)，隨後加入10.1g的99重量％氫氧化鈉(0.25摩爾)，同時冷卻並攪拌至溶解。隨後向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.25摩爾)並溶於其中，隨後加入36.9g的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩爾)，並在攪拌下將反應混合物加熱並回流3小時。反應結束後，將反應混合物冷卻至室溫，隨後抽濾結晶並用甲醇洗滌，並在6.7×10-4MPa下，於80℃真空乾燥5小時，得到15.2g純度為99.7％的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷(收率47.7％＝轉化為純度的值，基於加入的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯)。
參考實施例1向500ml乙醇中加入146.24g的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(1摩爾)和77.15g的2-氨基乙硫醇(1摩爾)。混合物在攪拌下加熱並回流3小時。反應結束後，反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾沉澱的結晶。用乙醇洗滌由此得到的結晶，隨後乾燥得到85.25g上述化合物(假設上述產物的純度為100％，N-氰基亞氨基噻唑烷的收率變為67.1％)。
對比實施例2在一個帶有溫度計和攪拌器的300ml四頸燒瓶中加入114g水(6.3摩爾)，隨後加入20.9g的99重量％氫氧化鈉(0.50摩爾)，同時冷卻並攪拌至溶於其中，隨後向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.25摩爾)並溶於其中。隨後將反應混合物冷卻至0℃，然後逐漸加入36.9g的99.5重量％N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩爾)，同時將溫度保持為5℃或更低，然後混合物反應2小時。
接著，加入30.9g的36重量％鹽酸水溶液(0.29摩爾)以調節pH，但混合物在約pH9.0時開始劇烈鼓泡，最終pH變為9.5。隨後，抽濾反應混合物並用200g水(11.1摩爾)洗滌，得到28.6g的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷溼結晶。
在6.7×10-4MPa下，於80℃真空乾燥溼結晶5小時，得到18.9g純度為100％的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷(收率59.4％＝轉化為純度的值，基於加入的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯)。
對比實施例3在一個帶有溫度計和攪拌器的300ml四頸燒瓶中加入150g水(8.3摩爾)，隨後加入20.9g的99重量％氫氧化鈉(0.50摩爾)，同時冷卻並攪拌至溶解，隨後向其中加入28.8g的99.5重量％2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.25摩爾)並溶於其中。隨後將反應混合物冷卻至0℃，然後逐漸加入36.9g的99.5重量％N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(0.25摩爾)，同時將溫度保持為5℃或更低，然後混合物反應2小時。
接著，加入31.7g的36重量％鹽酸水溶液(0.31摩爾)以調節pH，但混合物在約pH9.0時開始劇烈鼓泡，最終pH變為1.7。隨後，抽濾反應混合物並用200g 水(11.1摩爾)洗滌，得到34.8g的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷溼結晶。
在6.7×10-4MPa下，於80℃真空乾燥溼結晶5小時，得到20.7g純度為100％的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷(收率65.2％＝轉化為純度的值，基於加入的N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯)。
工業應用性根據本發明的方法，以工業規模生產2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷，能夠解決現有技術方法引起的各種問題、特別是高成本和收率不充分的問題，並以高收率生產高純度的2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷。
權利要求
1.一種製備2-氰基亞氨基-1，3-噻唑烷的方法，包括在鹼金屬氫氧化物的存在下進行N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和2-氨基乙硫醇或其鹽之間的環化反應。
2.權利要求1所述的製備方法，其中2-氨基乙硫醇和鹼金屬氫氧化物的摩爾比為1∶0.01-0.25。
3.權利要求1所述的製備方法，其中2-氨基乙硫醇的鹽和鹼金屬氫氧化物的摩爾比為1∶1.01-1.25。
4.權利要求1-3任一項所述的製備方法，其中所述環化反應在水溶液中進行。
5.權利要求1-4任一項所述的製備方法，其中在所述環化反應之後，在pH 3-10下處理副產物。
6.權利要求1、2-5任一項所述的製備方法，其中2-氨基乙硫醇以酸式鹽的形式使用。
7.權利要求6所述的製備方法，其中2-氨基乙硫醇的酸式鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽和乙酸鹽中的至少一種。
全文摘要
本發明公開了一種通過在鹼金屬氫氧化物的存在下進行N－氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和2－氨基乙硫醇或其鹽之間的環化反應而以高收率製備高純度2－氰基亞氨基－1，3－噻唑烷的方法。
文檔編號C07D277/18GK1487926SQ02804122
公開日2004年4月7日 申請日期2002年10月24日 優先權日2001年12月28日
發明者三田真哉, 室谷昌宏, 石井謙一, 一, 宏 申請人:日本電石工業株式會社