一種用具有異喹啉結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法
2023-04-30 22:30:31 1
專利名稱：一種用具有異喹啉結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法
技術領域：
本發明涉及一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法。
背景技術：
黃連混合生物總鹼是從黃連中提取分離得到的一類具有相同結構特徵的生物鹼。 黃連混合生物總鹼以小檗鹼含量最高，尚含巴馬汀、藥根鹼、黃連鹼、表小檗鹼等。巴馬汀具有廣譜抗菌作用，尤其是對於抗白色念珠菌，臨床上可用於治療婦科炎症、菌痢、腸炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及結膜炎等[1]。巴馬汀也可增強人體的去甲腎上腺素平滑肌舒張的作用。目前巴馬汀資源匱乏、供應短缺，市售的巴馬汀單體標準品很少，而其在黃連中含量非常少，提取分離出來後價格非常昂貴。國內外對天然藥物的結構修飾研究做了大量工作，通過文獻檢索，近十年來，已經有上千篇國內外文獻報導了黃連混合生物總鹼的臨床藥效、藥理機制、吸收代謝、構效關係等研究結果。楊小良[2]等人從防己科植物黃藤(Caulis Fibraurear)的乾燥藤莖中提取精製得到巴馬汀，目前資源匱乏、供應短缺。朱任宏[3]等人以2-甲氧基苯酚為原料，經甲基化、氯甲基化、氰化、加氫胺化、縮合及環合等反應全合成製得巴馬汀，操作繁瑣，總收率僅10%。Charles Μ, Alain W, Cedric C. Benjamin L.等人以小檗鹼經五氯化磷/ 二氯甲烷體系M或鹽酸/乙酸體系[5]脫去亞基，製得5，6- 二氫-2，3- 二羥基-9，10- 二甲氧基二苯並喹嗪內鐺鹽，再經硫酸二甲酯進行二甲基化反應得到巴馬汀，總收率約80%。但實際操作中發現按文獻操作製備反應選擇性較差，亞甲基並不能完全脫除，而且純度僅約73%，影響後續反應得到的產物純度。(參考文獻，[1]陳太傑，夏文品，周金雁.巴馬亭的合成[J].中國醫藥工業雜誌，2010,41(7) :494-495 ;[2]楊小良，謝麗莎，龔志強.黃藤素的研究綜述[J].中國醫藥指南，2009，7(17) 42-44； [3]朱任宏，陳銳群，方聖鼎.中藥黃藤化學成份的研究[J].化學學報，1962， ⑵89-95; [4]周桂華，王文廣.一類異喹啉衍生物、製備方法及用途中國，1827618 [P]. 2006-09-06 ； [5]金偉平.巴馬汀的製備方法中國， 100999522 [P],2007-07-18)。
發明內容
為了解決已有技術存在的問題，本發明提供一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法。通過化學修飾手段直接將具有異喹啉類結構的黃連混合生物總鹼中的小檗鹼、黃連鹼和藥根鹼轉化為巴馬汀，不用經過複雜的提取與純化，大大提高了巴馬汀的產量。所述的黃連混合生物總鹼包括具有共同異喹啉環結構的黃連鹼、巴馬汀，小檗鹼和藥根鹼。所述的黃連混合生物總鹼具有相同的異喹啉結構，在2-，3-，9_，10-位上分別被甲氧基，亞甲二氧基，羥基取代，分別稱作黃連鹼、藥根鹼、小檗鹼和巴馬汀。
黃連混合生物總鹼的結構通式⑴如下
權利要求
1. 一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法，其特徵在於，其步驟和條件如下1)用黃連混合生物總鹼經去甲氧基，亞甲二氧基羥基化製備四羥基黃連總鹼；2)用四羥基黃連總鹼經還原加氫製備四氫四羥基黃連總鹼；3)用四氫四羥基黃連總鹼經甲基化製備四氫巴馬汀；
2.根據權利要求1所述的一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法，其特徵在於，其步驟和條件如下1)四羥基黃連總鹼的製備將黃連混合生物總鹼用色譜級的二氯甲烷溶解，黃連混合生物總鹼在二氯甲烷中的濃度為0. 02-0. 04g/mL,在_40°C向體系中以0. 17毫升/分鐘的速度，滴加濃度為lmol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼與黃連混合生物總鹼的摩爾比為5-10 1;待室溫攪拌反應12-20 h後，加入甲醇淬滅，抽濾，濾餅經丙酮進行重結晶，得到四羥基黃連總鹼；2)四氫四羥基黃連總鹼的製備將步驟1)得到的四羥基黃連總鹼用質量分數為80% -90%的乙醇水溶液進行溶解，加入催化劑無水碳酸鉀，在80°C回流，所述的催化劑無水碳酸鉀與四羥基黃連總鹼的質量比為1.8-4 1 ；然後，共三次每次間隔IOmin分別加入等量的硼氫化鈉，所述的硼氫化鈉總量與四羥基黃連總鹼的質量比為0.16-0. 80 1 ；於室溫反應5- 後，冷卻，抽濾，濾餅經 95%的乙醇水溶液進行重結晶，得四氫四羥基黃連總鹼；3)四氫巴馬汀的製備將驟幻得到的四氫四羥基黃連總鹼用甲醛溶液進行溶解，四氫四羥基黃連總鹼在甲醛溶液中的濃度為0. 02-0. 05g/mL,向體系中滴加碘甲烷進行反應，所述的碘甲烷與四氫四羥基黃連總鹼的摩爾比為1.5-6 1 ；室溫反應半小時後，將溫度提高到80°C回流反應證； 然後將體系冷卻至室溫，抽濾，濾液進行減壓旋幹，用乙醚進行重結晶，得到綠色固體四氫巴馬汀；4)巴馬汀的製備將驟3)得到的四氫巴馬汀用體積比為2 1的乙醇和乙酸的沸騰的混合溶液溶解，四氫巴馬汀在混合溶液中的濃度0. 02-0. 04g/mL，加入催化劑醋酸鈉，所述的催化劑醋酸鈉與四氫巴馬汀的質量比為1.2-3 1，將體系加熱到50°C，向反應液中滴加有碘的乙醇溶液， 所述的碘與四氫巴馬汀的摩爾比為3-5 1，混合物室溫攪拌過夜，濾出沉澱物，經95%乙醇水溶液進行重結晶，固體物質經矽膠柱層析，分離得到巴馬汀；矽膠柱層析條件為洗脫劑 A甲醇氯仿的體積比為1 10。
全文摘要
本發明公開了一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總鹼製備巴馬汀的方法。黃連混合生物總鹼是由具有共同異喹啉環結構成分的黃連鹼、巴馬汀，小檗鹼和藥根鹼等四種主要成分所組成的。採用黃連混合生物總鹼，脫亞甲二氧基、甲氧基，加氫，甲基化及氧化四步反應來製備巴馬汀，總收率可達12％。本發明通過化學修飾手段將黃連混合生物總鹼轉化為巴馬汀單鹼，與傳統方法相比，操作方法簡便，成本較低，不用複雜的提純和分離，適合巴馬汀的批量生產。本發明的方法有利於提高中藥黃連的藥用價值和其系列產品的開發和應用，並為其他中草藥的利用提供可借鑑的思路。
文檔編號C07D455/03GK102408424SQ20111029527
公開日2012年4月11日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者張龍, 王道武, 鄭金龍 申請人:長春工業大學