一種新路線的克林黴素磷酸酯化合物的製作方法

2023-05-19 02:35:11

專利名稱：一種新路線的克林黴素磷酸酯化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新路線的克林黴素磷酸酯化合物，屬於藥物合成領域。
背景技術：
克林黴素(Clindamycin)，化學名為7 (s)-氯-7-脫氧林可黴素，和林可黴素具有相同的抗菌機制和抗菌譜，但抗菌效果可提高4-8倍。對革蘭氏陽性菌尤其是厭氧菌的作用突出是本品的一大特點。克林黴素以鹽酸鹽形式口服後吸收良好，胃和十二指腸中的食物不影響它的吸收；血漿半衰期為2-5h，大部分在體內已代謝，只有約10%從尿中排出；血漿半衰期在腎功能不全的病人中略有延長，但不需調整劑量，使用前不需進行過敏性試驗，對青黴素、紅黴素、林可黴素耐藥的細菌有效。 克林黴素磷酸酯(Clindamycin phosphate)作為克林黴素的酯化物給藥後很快水解為克林黴素，它可通過胃腸外途徑如肌注、靜注給藥以減少口服給藥時對胃腸產生的副作用。克林黴素磷酸酯具有良好的脂溶性和滲透性，骨中含藥濃度高，研究表明，克林黴素磷酸酯水解為克林黴素後大部分被吸收，幾乎很少從尿中排出，比鹽酸克林黴素的生物利用度高，適用於敏感細菌所致的各種感染，尤其對骨髓炎和各種厭氧菌引起的感染效果明顯。 克林黴素磷酸酯，其化學名稱為(2S-反式)-6-(卜甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代_甲基_7-氯-6， 7， 8-三脫氧-L-蘇式-a _D_半乳糖吡喃糖苷_2_ 二氫磷酸酯，分子式(^HmC1N208PS，分子量504. 97，結構式為
OPO(OH)2
(I) 文獻報導的克林黴素磷酸酯合成工藝中，對3、4位羥基進行保護，通常用形成亞芳基和亞丙基的方法。但由於亞芳基難於脫除，在生產中不被採用；亞丙基保護具有易於操作，脫保護條件溫和、成本低等優點，在生產中被廣泛採用。但由於後者為一可逆反應，反應不完全而導致最終產物中相關物質過高不符合藥典標準要求。同時，保護後的克林黴素磷醯化須在大量無水吡啶溶劑中進行，由於吡啶價格昂貴，毒性大，回收純化困難，導致生產成本過高，缺乏市場競爭力。隨著原料藥市場競爭的加劇 質量標準的提高，開展克林黴素磷酸酯合成新工藝的研究，對提高產品質量，保證用藥安全、降低生產成本，參與國際市場競爭具有重要的實際意義。

發明內容
本發明的目的在於提供一種克林黴素磷酸酯化合物的合成方法，解決了現有技術 存在的問題，從一定程度上提高了產品質量，降低了生產成本，保障了臨床應用的安全性。
本發明提供的技術方案如下 本發明提供一種式(I)所示的克林黴素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所 示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素和磷醯化劑三氯氧磷(P0C13)在催化劑存在下進行磷 醯化反應製得式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯的步驟，
an) (ii)formula see original document page 6 其特徵在於所述的催化劑為N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
其中，上述所述的合成方法，其中所述的催化劑N， N-二異丙基乙胺和3，4-氧 代-異亞丙基克林黴素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異 亞丙基克林黴素重量比為O. 1 : 1。 上述所述的合成方法，其中所述的磷醯化反應的溫度控制在-10 5°C 、優選0
5°C。 上升所述的合成方法，其中所述的磷醯化反應的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、四氫 呋喃、氯仿，優選所述的溶劑為四氯化碳。 優選地，上述所說的合成方法，其還包括由式(IV)所示的克林黴素和丙酮反應生 成式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素的步驟，和由式(II)所示的3，4-氧代-異
亞丙基克林黴素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林黴素磷酸酯的步驟，
formula see original document page 7CH3
(II) (I) 其中，所述的合成方法，其特徵在於 (1)將式(IV)的克林黴素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫攪拌反應，生成 式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素； (2)將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素加入到四氯化碳中，通入氮氣保 護，然後加入N， N-二異丙基乙胺和N， N-二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到Ot:，緩慢滴加
三氯氧磷，維持反應溫度不超過5t:，反應生成式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷
酸酯； (3)將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯加入到乙酸和水中，然後加 熱，生成式(I)的克林黴素磷酸酯。 最優選地，上述所述的合成方法，其特徵在於 (1)將式(IV)的克林黴素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫攪拌反應，減壓 蒸餾，然後加入碳酸氫鈉溶液和乙醚，攪拌，靜置，分層，洗滌，乾燥，減壓蒸餾得粘稠物，用 乙酸乙酯重結晶，得式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素； (2)將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素加入到四氯化碳中，通入氮氣保 護，然後加入N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到(TC ，緩慢滴加三 氯氧磷，維持反應溫度不超過5°C ，攪拌反應，靜置，分層，洗滌，乾燥，減壓濃縮，得式(II) 的3， 4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯。
(3)將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯加入到乙酸和水中，然後加 熱到85°C ，反應，再減壓蒸除乙酸，然後加入水和無水乙醇，冷卻到5°C ，攪拌，析出固體，過 濾，用乙醇洗滌，乾燥，得式(I)的克林黴素磷酸酯。 優選地，上述所述的合成方法，步驟(1)和步驟(2)中靜置分層後，有機相用水分 多次洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥。 作為本發明另一目的，還提供一種式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素 磷酸酯的合成方法，包括由式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素和磷醯化劑三氯 氧磷(P0C13)在催化劑存在下進行磷醯化反應製得的步驟，
formula see original document page 8 其特徵在於所述的催化劑為N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
其中，所述的合成方法，其中所述的催化劑N， N- 二異丙基乙胺和3， 4-氧代-異亞 丙基克林黴素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異亞丙基克 林黴素重量比為0. 1 : 1。 其中，所述的合成方法，其中所述的磷醯化反應的溫度控制在-10 5°C 、優選0 5°C ;所述的磷醯化反應的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿，優選所述的溶劑為 四氯化碳。 文獻採用三氯氧磷作為反應試劑，使用量比較大，且需要大量吡啶，且反應溫度比 較低_40°C，比較難工業化，本合成方法採用適當的羥基保護後，然後選用特定的催化劑，用 三氯氧磷作為磷醯化劑，且使用量只有1. 5倍，取得了很好效果，特別是大大降低三氯氧磷 和吡啶類催化劑的用量，提高產品純度和質量，工藝更適於工業化生產，為工業化改進奠定 了基礎。
具體實施例方式
以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。但所提供的實施例不應被理解 為對本發明保護範圍構成限制。 實施例1 3， 4-氧代_異亞丙基克林黴素的合成 將100克(0. 24mol)的克林黴素加入到1500ml的丙酮中，然後加入35克 (0. 26mol)氯化鋅粉末，在室溫攪拌反應12小時，減壓蒸餾回收大部分丙酮，然後加入5% 的碳酸氫鈉溶液500ml和500ml乙醚，攪拌，靜置，分層，有機相分別用300ml的蒸餾水洗 滌，再用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾得粘稠物，用乙酸乙酯重結晶，得產品99.2克，收率 89%，純度為99. 9%。 實施例2 3， 4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯的合成
將50克(0. 11mol)3，4-氧代-異亞丙基克林黴素加入到300ml的四氯化碳中，通 入氮氣保護，然後加入N， N- 二異丙基乙胺100ml和N， N- 二甲氨基吡啶5克，將此混合物
冷卻到ot:，緩慢滴加23克的三氯氧磷，維持反應溫度不超過5t:，然後在ot:反應l小時，
靜置，分層，有機相分別用200ml的水洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，在5(TC減壓濃縮，得產品 54. 5克，收率92%，純度為99. 7%。
實施例3克林黴素磷酸酯的合成 將40克的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯加入到200ml乙酸和40ml水中， 然後加熱到85t:，反應1. 5小時，然後減壓蒸餾出去大部分乙酸，再加入100ml水和300ml 無水乙醇，冷卻到5t:，攪拌，析出固體，過濾，用乙醇洗滌，6(rC乾燥，得產品33.3克，收率 90%，純度為99. 7%， Mp :209。C。
元素分析C18H34C1N208PS 分子量504. 97 理論值C :42. 8%， H :6. 8%， N :5. 5%， 0 :25. 4%， P :6. 1%， Cl :7. 0%， S :6. 4% ;
實測值C :42. 7%， H :6. 9%， N :5. 6%， 0 :25. 3%， P :6. 0%， Cl :7. 2%， S :6. 3%
iHNMR(CD30D) S 7. 2—7. 45 (5H， m， Ph—H) ， 5. 47 (1H， d， CONH) ， 5. 11 (2H， m， ArCH20)， 4. 1-4. 8 (5H， m， 50CH—) ， 3. 89 (1H， m， R-CHC1) ， 3. 76 (2H， m， 2NCH—) ， 2. 2—2. 5 (3H， m， N_CH3)， 2. 18 (3H， S， S-CH3) ， 0. 8 (3H， T， CH2CH3) ， 1. 24 (3H， m， CH3CHC1) ， 1. 45 (6H， m， 3HCH2)。
權利要求
一種式(I)所示的克林黴素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素和磷醯化劑三氯氧磷(POCl3)在催化劑存在下進行磷醯化反應製得式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯的步驟，其特徵在於所述的催化劑為N，N-二異丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶。F2009102298828C0000011.tif
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其中所述的催化劑N，N-二異丙基乙胺和3，4-氧 代-異亞丙基克林黴素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異 亞丙基克林黴素重量比為0. 1 : 1。
3. 根據權利要求1-2所述的合成方法，其中所述的磷醯化反應的溫度控制在-10 5"、優選0 5°C。
4. 根據權利要求1-3所述的合成方法，其中所述的磷醯化反應的溶劑為四氯化碳、二 氯甲烷、四氫呋喃、氯仿，優選所述的溶劑為四氯化碳。
5. 根據權利要求l-4所說的合成方法，其還包括由式(IV)所示的克林黴素和丙酮反 應生成式(III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素的步驟，和由式(II)所示的3，4-氧 代_異亞丙基克林黴素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林黴素磷酸酯的步驟，formula see original document page 3
6. 根據權利要求5所述的合成方法，其特徵在於(1) 將式(IV)的克林黴素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫攪拌反應，生成式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素；(2) 將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素加入到四氯化碳中，通入氮氣保護，然 後加入N，N- 二異丙基乙胺和N，N- 二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到Ot:，緩慢滴加三氯氧 磷，維持反應溫度不超過5t:，反應生成式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯；(3) 將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯加入到乙酸和水中，然後加熱， 生成式(I)的克林黴素磷酸酯。
7. 根據權利要求6所述的合成方法，其特徵在於(1) 將式(IV)的克林黴素加入到丙酮中，再加入氯化鋅粉末，室溫攪拌反應，減壓蒸 餾，然後加入碳酸氫鈉溶液和乙醚，攪拌，靜置，分層，洗滌，乾燥，減壓蒸餾得粘稠物，用乙 酸乙酯重結晶，得式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素；(2) 將式(III)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素加入到四氯化碳中，通入氮氣保護，然 後加入N，N- 二異丙基乙胺和N，N- 二甲氨基吡啶，將此混合物冷卻到Ot:，緩慢滴加三氯氧 磷，維持反應溫度不超過5t:，攪拌反應，靜置，分層，洗滌，乾燥，減壓濃縮，得式(II)的3， 4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯。(3)將式(II)的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸 酯加入到乙酸和水中，然後加熱到85°C ，反應，再減壓蒸除乙酸，然後加入水和無水乙醇，冷formula see original document page 3卻到5t:，攪拌，析出固體，過濾，用乙醇洗滌，乾燥，得式(i)的克林黴素磷酸酯。
8. —種式(II)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素磷酸酯的合成方法，包括由式 (III)所示的3，4-氧代-異亞丙基克林黴素和磷醯化劑三氯氧磷(P0C13)在催化劑存在下 進行磷醯化反應製得的步驟，(III) (II)其特徵在於所述的催化劑為N， N- 二異丙基乙胺和N， N- 二甲氨基吡啶。
9. 根據權利要求9所述的合成方法，其中所述的催化劑N，N-二異丙基乙胺和3，4-氧 代-異亞丙基克林黴素體積重量比為2 : l，催化劑N， N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-異 亞丙基克林黴素重量比為0. 1 : 1。
10. 根據權利要求8或9所述的合成方法，其中所述的磷醯化反應的溫度控制在-10 5t:、優選o 5t:;所述的磷醯化反應的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿，優選所述的溶劑為四氯化碳。
全文摘要
一種新路線的克林黴素磷酸酯化合物，具體地說，採用克林黴素作為起始反應原料，經羥基保護後，再經磷醯化和水解反應得到克林黴素磷酸酯化合物。本發明方法選用特定的催化劑，用三氯氧磷作為磷醯化劑，相對於現有技術，大大降低三氯氧磷量，降低生產成本，工藝更適於工業化。
文檔編號C07H15/16GK101704852SQ20091022988
公開日2010年5月12日 申請日期2009年11月17日 優先權日2009年11月17日
發明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克製藥有限公司