一種包含含鈣包衣和乾燥植物提取物的藥物製劑的製作方法

2023-05-19 07:04:56 1

專利名稱：：一種包含含鈣包衣和乾燥植物提取物的藥物製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種與權利要求1前序部分相一致的藥物製劑，與權利要求11相一致的該藥物製劑的用途，以及與權利要求13相一致的製備方法。17β-雌二醇正常形成於卵巢中[也被稱作E2]，其在人類和動物有機體中一般具有增強生殖的作用。除了能控制雌性經期外，其還具有維持骨代謝體內平衡的作用，以及阻止血管內皮形成動脈粥樣斑塊的作用。在更年期期間，由於卵巢功能停止而使雌二醇水平降低。血液中缺乏足夠高水平的雌二醇，破骨細胞的活性使骨質降低-所謂的骨質疏鬆症-控制著骨組織，其伴隨著骨折危險的增加。最近發現由缺乏性激素而引起的骨質疏鬆症並不限制於女性，而發生在一些老年人中。骨質疏鬆在男性中也會由於缺乏性激素而形成，尤其是患有前列腺疾病的男性。典型的預防和治療女性患者的方法在於通過施用天然和合成的雌激素以替代缺乏的天然雌激素。尤其是出於預防目的，男性和女性每天服用大約1克鈣的鈣劑量。然而，施用雌激素，如17β-雌二醇或其化學衍生物會伴隨已知嚴重的對於子宮的副作用，及增加血栓形成的機率，增加體重等副作用。因此，為了找到既能產生雌激素樣作用，又沒有不利的副作用或使副作用大大降低的藥物，現有技術中已經進行了很多嘗試。其中使用了很多植物提取物，這些提取物顯示了預防骨質疏鬆的作用，卻不具有對子宮的不利作用。例如，本申請人的WO99/47149(＝EP1064009A1)公開了從iridaceae，尤其是從Cimicifugaracemosa和Belamcandachinensis得到的提取物，其中含有異類黃銅鳶尾黃素(isoflavonoidtectorigenin)，對於子宮沒有雌激素樣作用，而作用於下丘腦-腦垂體軸，心血管系統和骨骼，因此，這些植物提取物可用於預防和治療骨質疏鬆症。將鈣製劑用於預防骨質疏鬆症，這在現有技術中是已知的。最終作為考慮的藥物製劑除了注射溶液外，優選為口服泡騰片。例如，泡騰片類可以具有以下組分含有500mgCa2+的片劑1250mg的碳酸鈣，2050mg的檸檬酸，其它成份乳糖1H2O，大分子醇6000，聚乙烯吡咯酮(povidon)，甜精鈉，糖精鈉2H2O，二甲矽油(Dimeticon)350，高分散矽土，硬脂酸大分子醇400，山梨酸，矯味劑。含有1000mgCa2+的片劑4954mg的乳糖葡萄糖酸鈣，900mg的碳酸鈣，其它成份檸檬酸，甜精鈉，糖精鈉，甘露醇，大分子醇4000，碳酸氫鈉，矯味劑。為了給患者提供多種用途，也出於降低成本的原因，具有抗骨質疏鬆作用的、含有乾燥植物提取物的高含量鈣的聯合鈣製劑更受到人們的歡迎。直接將乾燥的提取物混合到鈣泡騰片是不可行的，一方面是由於乾燥的提取物對於水媒介中的酸高度敏感，另一方面是由於乾燥的提取物在酸性介質中的水溶性差。而且，對於潮氣敏感的泡騰片會由於乾燥提取物的強吸溼性而受到破壞。裝入常用的凝膠膠囊的做法也同樣被排除，因為這種膠囊一般是不防水汽的，因此會使乾燥的植物提取物發生降解和/或聚合，因為生物利用度、釋放和/或功效的不確定而使藥品質量無法的得到保證。而且，這種凝膠膠囊的穩定性也不能得到保證，在文獻中有類似的實例報導，如當植物提取物被裝入凝膠膠囊中，提取物與凝膠發生交聯，而且乾燥的提取物吸水會導致成份的顯著變化。因此，如含有鈣和乾燥的植物提取物混合物的糖衣片、糖衣丸的製劑為較佳。正如上所述，鈣含量為500mgCa2+和更高，加上用於製造糖衣丸所需的較大量的輔助劑，會得到大小、重量都不會被患者接受的大糖衣丸。已知的固體製劑是鈣與維生素D3的聯合製劑，其形式是咀嚼片，例如，Sellhopsweg1，D-22459Hamburg，StrathmannAG+Co.公司的Ossofortinforte咀嚼片。用於治療骨質疏鬆症的這種咀嚼片具有如下成份1500.3mg的碳酸鈣(相當於600mgCa++)，維生素D3幹濃度(100,000I.U./g)400I.U.，其它成份木糖醇，玉米澱粉，糖精鈉，矯味劑，硬脂酸鎂。由於上述原因，截至目前，現有技術中還沒有能用於上述預防和/或治療骨質疏鬆症的鈣製劑與植物提取物的聯合製劑。本發明的一個目的是提供一種藥物製劑，其結合了各優勢即，既是鈣製劑的替代品，在需要的時候，也是維生素D3的替代品，還具有乾燥植物提取物預防和/或治療上述骨質疏鬆症的優勢。本發明的目的通過權利要求1的特徵而實現。關於用途目的，其通過權利要求14的特徵實現，而方法目的是通過權利要求16的特徵而實現。本發明尤其涉及一種含有鈣鹽和乾燥植物提取物的藥物製劑，其中，該藥物製劑包括至少一種植物提取物的內部壓體(innerpressedbody)，該壓體被至少一層包衣包覆，包衣至少由一種鈣鹽組成。本發明的藥物製劑可能是首次提供有效抑制骨質疏鬆症的乾燥植物提取物如Cimicifugaracemosa，Belamcandachinensis，Vitexagnuscastus或者Urticadioicaradix及其混合物與鈣的聯合製劑，該製劑的各含量適宜。該製劑尤其具有的優點是其包衣不是現有技術中常用的由輔料所組成的包衣，而基本上只含有活性物質鈣。關於乾燥植物提取物的製備，本申請人的PCT申請WO99/47149在此作為參考而全文引用。除其中所述溶劑外，還有可能用有機-水溶劑的混合物，僅用水，或用超臨界CO2(如，提取Serenoarepens時)的方法提取植物。本發明的藥物製劑通過將例如結合水的輔料添加至糖衣丸或膜衣片劑中的方法製備了強吸水的植物提取物製劑，植物提取物製劑質量低、體積小，被包裹在惰性包衣內，該包衣為鈣鹽形式並具有防止潮氣的作用。結果，乾燥植物提取物與鈣、輔料的最佳比例即可獲得，有時甚至除少量的潤滑劑外，可能完全沒有輔料。因此，本發明可能是首次提供乾燥植物提取物，鈣鹽以及在需要時可能還有維生素D3的聯合製劑，其含有的鈣含量約為每天1000mgCa2+離子，該含量是無需施用其它鈣製劑即可達到預防和/或治療的所需量。本發明的優選實施方案的特徵在於在含鈣的包衣中和/或在內部乾燥的植物提取物壓體(pressedbody)中還含有cholecalciferols，尤其是Colecalciferol(維生素D3)。此外，藥物製劑中含有至少一種氟化鹽，尤其是氟化鈉，氟化鈉優選存在於內部壓體中。優選的藥物製劑的特徵在於，乾燥的植物提取物選自下列植物的提取物Vitexagnuscastus(chastetree)；Belamcandachinensis(leopardlily/blackberrylily)；Cimicifugaracemosa(blackcohosh)；TrifoliumpratenseL.(purpletrefoil)；Oenotherabiennishom.(primrose)；Glycinesoja(soybean)；Serenoarepens(saw-palmetto)；Urticadioica(stingingnettle)，尤其是其根部；Cucurbitapepo(pumpkin)，尤其是其種子；Pygeumafricanum；及上述植物的適宜混合物。本發明的藥物製劑的優選實施方案在於鈣鹽選自碳酸鈣；碳酸氫鈣；滷化鈣，尤其是氯化鈣、碘化鈣；磷酸鈣；磷酸氫鈣，尤其是磷酸一氫鈣；磷酸氫二鈣，乳酸鈣；乳糖酸鈣(calciumlactonate)；琥珀酸鈣；酒石酸鈣；葡糖酸鈣；其它鈣鹽；以及適宜的上述鹽的混合物。本發明優選的藥物製劑是包衣片劑，其中，包衣是至少一種鈣鹽的壓體，晶片是至少一種上述乾燥植物提取物的壓體，晶片也可以含有維生素D3。然而，藥物製劑也可以是dot片劑(bull-eyetablet)，儘管其晶片仍完全被包衣包覆，但無須在包衣內的中央。本發明的藥物製劑還可能由多個含鈣層構成包衣，其中優選每一層含有不同的鈣鹽。優選的藥物製劑具有的含量，如每個包衣片中鈣含量約為50-1000mg，乾燥的植物提取物含量約為0.5-100mg。因此，可通過每天服用一至三次即可完全達到建議患者每天服用的約1000mgCa2+的Ca2+離子劑量，及同時服用的具有抗骨質疏鬆症作用的必要植物提取物和維生素D3的劑量。一種優選的藥物製劑可用聚合物薄膜作為最外層包衣(externalenvelopeaufweisen)，以改進吞咽特性和在食道滑行的特性，而且，該聚合物薄膜還可阻止灰塵磨損及潮氣進入包衣層。然而，這種聚合物外衣不是通常製備中所必需的。本發明的藥物製劑需要很少的輔料或甚至不含輔料。然而，如果需要，也可以使用常用的製劑輔料，如崩解劑，尤其是基於澱粉和/或其衍生物類；粘合劑，尤其是微晶纖維素，阿拉伯膠；潤滑劑，尤其是硬脂酸和/或硬脂酸鎂；以及增滑劑，尤其是聚乙二醇及類似物。本發明優選的藥物製劑適用作治療多種病因的骨質疏鬆的藥物，尤其優選用於預防和/或治療女性和男性老年人中由於缺乏性激素而導致的骨質疏鬆症。本發明的藥物製劑的製備按如下原則進行首先利用乾燥的植物提取物製備壓體晶片，其中，乾燥的植物提取物選自Vitexagnuscastus(chastetree)；Belamcandachinensis(leopardlily)；Cimicifugaracemosa(blackcohosh)；TrifoliumpratenseL.(purpletrefoil)；Oenotherabiennishom.(primrose)；Glycinesoja(soybean)；Serenoarepens(saw-palmetto)；Urticadioica(stingingnettle)，尤其是其根部；Cucurbitapepo(pumpkin)，尤其是其種子；Pygeumafricanum；及上述植物的適宜混合物。該晶片被傳送到至少含一種鈣鹽的包衣混合物的第一部分含量上，然後用包衣混合物的第二部分含量進行填充；將得到的由晶片和兩部分含量的含鈣鹽的包衣混合物組成的完整配料進行壓片，從而製備成藥物製劑。鈣鹽選自碳酸鈣；碳酸氫鈣；滷化鈣，尤其是氯化鈣和碘化鈣；磷酸鈣；磷酸氫鈣，尤其是磷酸一氫鈣；磷酸氫二鈣，乳酸鈣；乳糖酸鈣(calciumlactonate)；琥珀酸鈣；酒石酸鈣；葡糖酸鈣；其它鈣鹽；以及適宜的上述鹽的混合物。優選的晶片是在包衣混合物的第一部分含量的中央，從而得到所謂的包衣片。然而，也可以製備所謂的bull-eye-片(dot片)，其晶片雖被包覆，但不在包衣內的中央。可使用商業途徑可獲得的壓片機進行壓片，如FETTE，KORSCH和KILIAN公司的產品。尤其適用的是諸如MANESTY公司的能同時運行的雙層旋轉壓片機。使用雙層旋轉壓片機時，在旋轉壓片機上的一層壓制晶片，再由中間傳送裝置傳送至旋轉壓片機第二層的中央位置，然後壓制包衣。本發明的藥物製劑也可以用兩個旋轉壓片機進行壓片，在其中一個壓片機上壓制晶片，而在第二個壓片機上壓制包衣。用雙層旋轉壓片機製造本發明藥物製劑的包衣片劑的優點是可在壓片機的第一層預先壓制晶片，因此所得晶片比較軟。在雙層旋轉壓片機的第二層最終壓制時，則乾燥的植物提取物晶片和鈣包衣能很好地粘合起來。例如，用這種方法製備的包衣片劑具有以下組成包衣CaCO31250mg(相當於500mg的Ca2+)維生素D3200I.U.晶片Cimicifugaracemosa20mg(乾燥的提取物)輔料硬脂酸鎂8mg硬脂酸4mg微晶纖維素40mg阿拉伯膠50mg包衣片劑實例具有的優點是既可為口服鈣和維生素D3的替代品，又具有Cimicfiugaracemosa乾燥提取物的必需劑量。通過每天口服不超過2片的劑量即可達到預防和/或治療骨質疏鬆症的推薦劑量，即每天1000mg的Ca2+，或400I.U.的維生素D3以及同時所需的40mg的Cimicifugaracemosa乾燥提取物。當然，根據一系列適應症，也可以製備其它種類植物的乾燥提取物或不同種提取物混合物的晶片。例如，如適用於治療前列腺疾病的本發明的包衣片劑的晶片可以包含Serenoarepens的提取物。權利要求1.含鈣鹽和乾燥植物提取物的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑包括至少一種乾燥的植物提取物的內部壓體，其由至少一層包衣包裹，該包衣至少為一種鈣鹽。2.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於，乾燥的植物提取物選自下述植物提取物Vitexagnuscastus(chastetree)；Belamcandachinensis(leopardlily)；Cimicifugaracemosa(blackcohosh)；TrifoliumpratenseL.(purpletrefoil)；Oenotherabiennishom.(primrose)；Glycinesoja(soybean)；Serenoarepens(saw-palmetto)；Urticadioica(stingingnettle)，尤其是其根部；Cucurbitapepo(pumpkin)，尤其是其種子；Pygeumafricanum；及上述植物提取物的適宜混合物。3.根據權利要求1或2的藥物製劑，其特徵在於，所述鈣鹽選自碳酸鈣；碳酸氫鈣；滷化鈣，尤其是尤其是氯化鈣和碘化鈣；磷酸鈣；磷酸氫鈣，尤其是磷酸一氫鈣；磷酸氫二鈣，乳酸鈣；乳糖酸鈣(calciumlactonate)；琥珀酸鈣；酒石酸鈣；葡糖酸鈣；以及適宜的上述鹽的混合物。4.根據權利要求1至3中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑是包衣片劑，其中包衣是至少一種鈣鹽的壓體，晶片是至少一種乾燥的植物提取物的壓體。5.根據權利要求1至4中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑是dot片劑(bull-eye片劑)。6.根據權利要求1至5中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，所述包衣包括多個鈣層，其中優選每一層含有不同的鈣鹽。7.根據權利要求1至6中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑每片包衣片的鈣含量約為50-1000mg，乾燥的植物提取物含量約為0.5-100mg。8.根據權利要求1至7中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑還具有聚合物薄膜作為外層包膜。9.根據權利要求1至8中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑的包衣片劑的包衣含有約1250mg的碳酸鈣(相當於500mg的Ca2+)和約200I.U.的維生素D3，包衣片劑的晶片含約20mg的Cimicifugaracemosa的乾燥提取物。10.根據權利要求1至9中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該含鈣的包衣和/或乾燥植物提取物的內部壓體中還含有cholecalciferoles，尤其是Colecalciferol(維生素D3)。11.根據權利要求1至10中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑還包含至少一種氟化鹽，尤其是氟化鈉。12.根據權利要求1至11中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，氟化鹽存在於內部壓體中。13.根據權利要求1至12中任意一項的藥物製劑，其特徵在於，該藥物製劑的輔料包括崩解劑，尤其是基於澱粉和/或其衍生物類；粘合劑，尤其是微晶纖維素，阿拉伯膠；潤滑劑，尤其是硬脂酸和/或硬脂酸鎂；以及增滑劑，尤其是聚乙二醇。14.權利要求1-13中任意一項的藥物製劑作為藥物在治療多種病因的骨質疏鬆症中的應用。15.根據權利要求14的應用，其特徵在於所述藥物製劑被用作治療由缺乏性激素而引起的骨質疏鬆症，用於預防和治療激素相關的老年病，尤其是更年期疾病，前列腺疾病；和相伴隨的心血管疾病以及脂代謝紊亂，尤其是相伴隨的鈣缺乏病症。16.製備權利要求1-13中任意一項的藥物製劑的方法，其特徵在於壓體晶片由乾燥的植物提取物製備，其中乾燥的植物提取物選自下述植物提取物Vitexagnuscastus(chastetree)；Belamcandachinensis(leopardlily)；Cimicifugaracemosa(blackcohosh)；TrifoliumpratenseL.(purpletrefoil)；Oenotherabiennishom.(primrose)；Glycinesoja(soybean)；Serenoarepens(saw-palmetto)；Urticadioica(stingingnettle)，尤其是其根部；Cucurbitapepo(pumpkin)，尤其是其種子；Pygeumafricanum；及上述植物提取物的適宜混合物；所得晶片被傳送至到至少含一種鈣鹽的包衣混合物的第一部分含量上，然後用包衣混合物的第二部分含量進行填充；然後將晶片和兩部分含量的含鈣鹽的包衣混合物組成的完整配料進行壓片，從而製備成藥物製劑；其中鈣鹽選自碳酸鈣；碳酸氫鈣；滷化鈣，尤其是氯化鈣和碘化鈣；磷酸鈣；磷酸氫鈣，尤其是磷酸一氫鈣；磷酸氫二鈣，乳酸鈣；乳糖酸鈣(calciumlactonate)；琥珀酸鈣；酒石酸鈣；葡糖酸鈣；以及適宜的上述鹽的混合物。17.根據權利要求16的方法，其特徵在於，晶片在包衣混合物的第一部分含量的中央。18.根據權利要求16或17的方法，其特徵在於，所用輔料是崩解劑，尤其是基於澱粉和/或其衍生物類；粘合劑，尤其是微晶纖維素，阿拉伯膠；潤滑劑，尤其是硬脂酸和/或硬脂酸鎂；以及增滑劑，尤其是聚乙二醇。全文摘要本發明涉及一種含鈣鹽和乾燥植物提取物的藥物製劑，其形式是包衣片劑，其中晶片至少為一種乾燥的植物提取物，被至少一層含至少一種鈣鹽的包衣包覆。晶片的植物提取物選自Vitexagnuscastus(chastetree)；Belamcandachinensis(leopardlily)；Cimicifugaracemosa(blackcohosh)；TrifoliumpratenseL.(purpletrefoil)；Oenotherabiennishom.(primrose)；Glycinesoja(soybean)；Serenoarepens(saw－palmetto)；Urticadioica(stingingnettle)，尤其是其根部；Cucurbitapepo(pumpkin)，尤其是其種子；Pygeumafricanum；及上述植物提取物的適宜混合物。文檔編號A61K47/38GK1514732SQ02811462公開日2004年7月21日申請日期2002年4月10日優先權日2001年6月8日發明者米夏埃爾·A·波普,米夏埃爾A波普申請人:白奧諾裡卡製藥股份公司