一種噴腦皂甙元的化學合成方法
2023-05-19 03:46:36 2
專利名稱：一種噴腦皂甙元的化學合成方法
技術領域：
本發明涉及一種噴腦皂甙元的新的化學合成方法。這一合成方法的實現為以重樓為原料的藥品生產及質量管理提供了有效的新技術，也為甾體皂甙元降解產物的有效利用提供了新的機會。
背景技術：
偏諾皂甙元(pennogenin)首先是由R.E.Marker等從延齡草(trillium)中分離得到的(參見J.Arm.Chem.Soc.，1943，65，1248)，後來發現許多百合科(Liliaceae)植物中均含有該皂甙元，重樓屬(Paris)植物中的含量更為可觀。重樓藥用歷史悠久，具有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚、止血強心、抗生育、抗微生物等功效(參見藥物分析雜誌，1997，17，153；CN 85108520A 16，Jul，1986；Yakugaku Zasshi，1982，102，495；中國藥科大學學報，1989，20，251)，藥理學研究表明甾體皂甙是其活性成分，其中薯芋皂甙和偏諾皂甙是主要存在形式，近年來的研究表明，偏諾皂甙是其主要活性成分(參見藥物分析雜誌，1991，11，90)。重樓是雲南白藥等中成藥產品的原料之一。由於市場對以重樓為原料的藥品需求量的不斷增加，使重樓資源日趨匱乏。重樓植物生長周期長，人工栽培困難。通過化學合成重樓屬植物的藥用活性成分噴腦皂甙是解決重樓植物資源日趨匱乏的重要策略之一。人工合成噴腦皂甙不僅可以解決重樓植物資源匱乏問題，還有助於提高以重樓為原料的藥品質量管理。我們已經實現了利用豐產的薯蕷皂甙元(diosgenin)或其降解產物甾體內酯合成噴腦皂甙元的方法(參見CN 02150907.7，2001；CN200410024930.7，2004)，在此基礎上，發展了另外一種利用甾體皂甙元降解產物合成噴腦皂甙元的方法。
發明內容
本發明的目的是提供一種化學合成噴腦皂甙元的方法。
本發明所述的噴腦皂甙元的合成路線如下圖所示
本發明涉及的起始原料化合物I可以參照文獻A(參見田偉生等CN00127974.2，2000)和文獻B製備(參見田偉生等CN 200310108534.8，2003)。得到化合物IV後，參照文獻C的方法進行轉化，就得到目標產物噴腦皂甙元(pennogenin)。
上述結構式中，TBDPS是叔丁基二苯基矽基。
本發明所述的合成的噴腦皂甙元的方法如下(1)在乾燥的非質子性溶劑中，化合物I與金屬試劑在-100～25℃反應1-24h，然後滴加溶解在非質子性溶劑中的化合物II的溶液，繼續在-100～25℃反應1-24h，得到化合物III；化合物I、金屬試劑和化合物II的摩爾比是1∶1-10∶1-10；其中所述的金屬試劑為一價金屬的氫化物、金屬氨基鹽或烷基金屬化合物，推薦為氫化鉀(KH)、氫化鈉(NaH)、氨基鈉(NaNH2)、氨基鋰(NaNH2)、六甲基二矽基氨基鉀(KHMDS)、六甲基二矽基氨基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽基氨基鋰(LiHMDS)、二異丙基氨基鋰(LDA)、甲基鋰(MeLi)、正丁基鋰(n-BuLi)、仲丁基鋰(s-BuLi)或者叔丁基鋰(t-BuLi)。
(2)在極性溶劑中，化合物III與金屬汞的化合物在-10～100℃反應1-24h，得到化合物IV；化合物III和金屬汞化合物的摩爾比是1∶1-20；其中所述的金屬汞的化合物為氯化汞(HgCl2)、溴化汞(HgBr2)、氰化汞(Hg(CN)2)、氧化汞(HgO)、硫酸汞(HgSO4)、高氯酸汞(Hg(ClO4)2或者它們的混合物。
上述反應中所述的非質子性溶劑為四氯化碳(CCl4)、三氯甲烷(CHCl3)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、苯、甲苯、四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷醯三胺(HMPA)、正己烷(hexane)、二氧六環(dioxane)或者它們組成的混合溶劑；所述的極性溶劑是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、THF、二氧六環、乙腈或者它們組成的混合溶劑。
上述化合物I、II、III、IV和噴腦皂甙元的結構式如下所示 本發明的方法是直接以天然的薯蕷皂甙元為基本原料，通過降解和E環開環得到原料22-硫縮酮，從22-硫縮酮出發，通過邊鏈的引入和後續轉化，有效地完成了天然產物pennogenin的全合成，為pennogenin的合成提供了一條新的路線。
具體實施方法通過以下具體實施方法將有助於理解本發明，但並不限制本發明的內容。
實施例1化合物III的合成在一10ml反應瓶上通上氬氣，用2.7ml THF，0.3ml HMPA將63mg(0.096mmol)化合物I完全溶解，乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃左右，慢慢滴加入0.1ml(0.16mmol)叔丁基鋰，維持低溫下攪拌3h，得到紅色的溶液。慢慢用鋼管將100mg(0.248mmol，2.6eq.)化合物II溶解在2.7ml THF，0.3ml HMPA溶液。冷卻至-78℃慢慢滴加入反應體系中，滴加完畢後，反應液變為淺黃色，攪拌反應3小時，反應基本完成。在反應體系中加入水淬滅反應，乙酸乙酯提取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，旋幹。快速柱層析法提純，得到產品94mg，收率100％。
化合物I分子式C62H84O2S2Si21H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.69(m，20H)，6.12(s，1H，16-H)，5.16(s，1H，J＝5.4Hz，6-H)，3.52(m，3H，3-H，26-H)，2.92(m，1H)，2.64(m，1H)，2.47(q，1H，J＝7.2Hz，20-H)，1.64(s，18H)，0.997(d，3H，，J＝7.2Hz，21-CH3)，1.05(s，9H)，1.03(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.903(d，3H，J＝6.6Hz，27-CH3)；IR(KBr)3072，2959，2932，2901，2857，1590，1428，1112，1086，701，505；質譜(m/z，％)981.4(M++1)，1004.3(M++Na+).
高分辨質譜C62H84O2S2Si2+Na+計算值1003.53740測定值1003.53675.
實施例2化合物IV的合成在一25ml蛋形瓶中，用10ml丙酮，2ml水將369mg(0.415mmol)化合物III溶解，加入815mg(3mmol)氯化汞，648mg(3mmol)氧化汞加熱回流反應。跟蹤至反應結束。抽濾，母液旋幹。快速柱層析，得純品泡沫狀固體293毫克，收率87.5％。
化合物IV分子式C62H78O3Si21H-NMR(300Hz，CDCl3)δ7.27-7.62(m，20H)，5.24(s，1H，16-H)，5.06(s，1H，J＝5.1Hz，6-H)，3.44(m，1H，3-H)，3.392(t，2H，J＝8.7Hz，26-H)，0.985(s，9H)，0.965(s，9H)，1.046(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.79(s，3H，18-CH3)，0.69(s，3H，19-CH3)，0.822(d，3H，J＝6.9Hz，27-CH3)；IR(KBr)3072，3049，1715，1428，1112，1087，702，505.
實施例3本發明合成的pennogenin的數據Pennogenin分子式C27H42O4mp 236℃[α]D20＝-111°(C＝0.234，CHCl3)1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ5.36(1H，d，J＝5.4Hz，6-H)，3.98(1H，t like，J＝7.5Hz，16-H)，3.52(2H，m，26α-H and 3-H)，3.41(1H，t like，J＝10.8Hz，26β-H)，1.03(3H，s，19-Me)，0.92(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.82(3H，s，18-Me)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz，27-Me)；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ140.74，121.17，109.97，90.73，90.05，71.45，66.70，52.71，49.49，44.44，43.64，42.07，37.08，36.48，31.87，31.52，31.44，31.42，31.08，30.66，29.93，27.94，20.54，19.31，17.02，16.93，8.02；MS(EI)430(M+，4.0％)，412(M+-18，1.1％)，153(65.2％)，126(100％)；高分辨質譜計算值C27H42O4Na453.2976；測定值453.2975；IR3533，3489，1059，977。
權利要求
1.一種合成噴腦皂甙元的方法，其特徵是通過(1)邊鏈引入和(2)脫除硫縮酮保護基兩步反應得到關鍵中間體(1)邊鏈引入在乾燥的非質子性溶劑中，化合物I與金屬試劑在-100～25℃反應1-24h，然後滴加溶解在非質子性溶劑中的化合物II的溶液，繼續在-100～25℃反應1-24h，得到化合物III；化合物I、金屬試劑和化合物II的摩爾比是1∶1-10∶1-10；(2)脫除硫縮酮保護基在極性溶劑中，化合物III與金屬汞的化合物在-10～100℃反應1-24h，得到化合物IV；化合物III和金屬汞化合物的摩爾比是1∶1-20；上述化合物I、II、III、IV和噴腦皂甙元的結構式如下所示 其中，TBDPS是叔丁基二苯基矽基。
2.一種如權利要求1所述的噴腦皂甙元的合成方法，其特徵是所述方法(1)中所述的金屬試劑為一價金屬的氫化物、金屬氨基鹽或烷基金屬化合物。
3.一種如權利要求1所述的噴腦皂甙元的合成方法，其特徵是所述方法(1)中所述的金屬試劑為氫化鉀、氫化鈉、氨基鈉、氨基鋰、六甲基二矽基氨基鉀、六甲基二矽基氨基鈉、六甲基二矽基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或者叔丁基鋰。
4.如權利要求1所述的噴腦皂甙元的合成方法，其特徵是所述方法(2)中所述的金屬汞的化合物為氯化汞、溴化汞、氰化汞、氧化汞、硫酸汞、高氯酸汞或者它們的混合物。
5.如權利要求1所述的噴腦皂甙元的合成方法，其特徵是所述的非質子性溶劑為四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、四氫呋喃、乙醚、苯、甲苯、四甲基乙二胺、六甲基磷醯三胺、正己烷、二氧六環或者它們組成的混合溶劑。
6.如權利要求1所述的噴腦皂甙元的合成方法，其特徵是所述的極性溶劑是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、二氧六環、乙腈或者它們組成的混合溶劑。
全文摘要
本發明涉及一種合成中藥重樓藥用活性成分之一的噴腦皂甙元的方法，包括(1)邊鏈引入和(2)脫除硫縮酮保護基兩步反應得到關鍵中間體後，參照已知方法進一步轉化，成功地得到了噴腦皂甙元見上圖，本發明提供的合成噴腦皂甙元的方法，方法簡便，適合工業化生產。化學合成噴腦皂甙元的方法不僅有助於解決中藥重樓等植物資源匱乏問題，也有利於中藥重樓系列產品的現代化標準制定和產品質量控制。
文檔編號C07J33/00GK1763070SQ20051003049
公開日2006年4月26日 申請日期2005年10月13日 優先權日2005年10月13日
發明者田偉生, 王濤, 楊志, 許啟海 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 雲南白藥集團股份有限公司