一種含有奧利司他的藥物組合物及其製備方法

2023-05-18 22:04:36

專利名稱：一種含有奧利司他的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑技術領域，具體涉及一種包含奧利司他的組合物及其製備方法。
背景技術：
肥胖症已成為全球性流行病。肥胖的主要原因是機體能量的攝入超過消耗，多餘的能量以脂肪形式貯存所致。機體能量平衡受飲食、運動、內分泌疾病及遺傳等多重因素的影響。限制能量攝入和增加運動相結合被推薦為有效的減肥方法。雖然如此，隨著國內經濟的向前發展和人民生活水平的不斷提高，肥胖患者也將繼續增加，不同年齡、地區、職業等人群中肥胖患者的數量會增加，所以減肥藥需求仍會大幅上升。奧利司他由瑞士的Roche公司開發，1998年8月在紐西蘭首次上市，同年11月在英國和法國也成功上市，商品名Xenical。迄今為止的研究表明，奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型減肥藥物。它是第一個被贊同的非食慾抑制劑的治療肥胖的藥物，為肥胖症的藥物治療開闢了新途徑。奧利司他是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活。食物中的脂肪不能分解為游離脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發揮藥效，很少經胃腸道吸收，因而其血藥濃度極低。使用本品治療劑量未見體內蓄積。本品代謝部位在胃腸道壁，消除半衰期約為1Γ19小時。約97%的本品隨糞便排洩，其中83% 以原形排出。臨床上可應用於肥胖症及高脂血症。奧利司他為白色至類白色結晶性粉末；無臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中極易溶解，在水中幾乎不溶，在0. lmol/L鹽酸溶液中幾乎不溶。熔點為40 48°C。由於奧利司他熔點較低，40°C條件下10天即發生熔化，且有關物質明顯增加，所以在製劑配方中，採用與輔料通過常規溼法制粒，流化床制粒方法製備硬膠囊劑和片劑，在製備過程可避免出現粘連和粘結現象，但溶出度下降，需添加表面活性劑來改善。原研企業羅氏申請的中國專利 《含有四氫一制胰脂菌素的組合物》(專利號98800369. 4)公開了一種含有奧利司他的組合物，將奧利司他、穩定劑(聚維酮、乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素)和藥用賦形劑(表面活性齊IJ、稀釋劑、崩解劑、滑石粉)，採用常規溼法制粒工藝制顆粒，或採用擠出滾圓法製備小丸，控制這些微粒的粒徑在0. 25mnT2mm範圍，再製備成合適的口服固體製劑一膠囊、片劑或袋裝劑型，以解決工藝過程中出現粘連和粘結問題。中國專利《含有脂酶抑制劑的分散體製劑》(專利號008U680. 1)公開了一種藥物組合物，含有至少一種脂肪酶抑制劑、至少一種表面活性劑和至少一種分散劑，以解決奧利司他膠囊的溶出度問題。這些處方中均採用了表面活性劑來增加奧利司他膠囊的溶出度。我們在奧利司他製劑生產過程中發現1、由於奧利司他的熔點低於42°C，在溼空氣或高於35°C的乾燥空氣中，易發生水解降解和熱降解，在工藝過程中易出現粘連、粘結和再聚集等問題；而且奧利司他比較蓬鬆，流動性差，甚至不能順利填充膠囊或壓片。2、所製得的製劑的溶出度低，不能滿足治療要求。

發明內容
本發明的目的是克服現有工藝過程中易出現粘連、粘結和再聚集、工藝複雜、溶出度低等問題的技術缺陷，提供一種製劑性質穩定的口服製劑，同時提供一種製備此穩定性質製劑的簡單高效的工藝，以適合工業化大生產。本發明提供了一種含奧利司他的混合顆粒，按重量份計，包含奧利司他1份，親水性輔料0. 04-0. 5份，奧利司他與親水性輔料於-45°c -15°c低溫研磨混合。其中，親水性輔料優選0. 08-0. 4份。其中親水性輔料為羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素二氧化矽、硬脂酸、乳糖、澱粉、甘露醇中的任一種或多種；優選羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、 交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化矽的任一種或多種。本發明所述的含奧利司他的混合顆粒是指奧利司他與親水性輔料於低溫研磨混合後得到小顆粒，當其顆粒很小時，可以表現為粉未狀。這種混合後的顆粒是製成最終製劑成品前的一種中間狀態，其大大地方便後序的製劑製備。本發明還提供了一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含奧利司他混合顆粒1份，藥學可接受的輔料0-100份。其中，藥學可接受的輔料優選為0. 15-8份。本發明提供的組合物，可以製成膠囊、片劑或顆粒劑。可以直接將含奧利司他混合顆粒，在不添加其他輔料的情況下，直接灌裝入膠囊殼中製得膠囊；但更優選在添加一些藥學可接受的輔料後，製成膠囊、片劑或顆粒劑。藥學可接受的輔料為藥學領域內的一切輔料，如微晶纖維素、澱粉、乳糖、低取代羥丙甲纖維素、木糖醇、甘露醇、硬脂酸鎂、二氧化矽、三氯蔗糖、安賽蜜、草莓香精、橙味香精、菠蘿香精、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、蔗糖等。本發明還提供了一種製備含奧利司他混合顆粒的方法，按重要份計，將奧利司他1 份，親水性輔料0. 04-0. 5份，於-45°c -15°c低溫研磨混合。經過實驗表明，在低溫研磨製粒時，只要低於_15°C都能完成本發明，但考慮到製備的成本及對設備的要求，優選在_45°C _15°C進行研磨混合。本發明還提供了一種製備含奧利司他的藥物組合物的方法，按重量份計，將含奧利司他混合顆粒粒1份，藥學可接受的輔料0-100份，以常規方法製備。前述專利(98800369. 4與008U680. 1)均採用與各種表面活性劑混合制粒，這種方法解決了溶出及工藝過程粘連問題，但選擇的十二烷基硫酸鈉(SDS)等表面活劑，因其特殊結構，對皮膚或消化道內壁的細胞間脂質及角質層中游離胺基酸和脂肪有溶出作用。這些成分的過度溶出將使皮膚油脂和表層受到破壞，更有甚者，表面活性劑除了對細胞有剝離作用外，還對細胞有溶解作用，如SDS就是生物膜的很有效的溶解劑。其次，表面活性劑滲入作用改變了皮膚黏膜的原始結構狀態和相鄰分子間的相容性，造成刺激作用甚至引起過敏反應，出現紅斑和水腫現象。表面活性劑對皮膚黏膜的刺激作用以陽離子最大，陰離子次之，非離子型最小。例如減肥病人需長期服用1-2年，SDS對人體胃腸道的刺激作用會累積，從而導致產品副反應增大。
本發明採用了有別於前述專利(98800369. 4與00812680. 1)公開的技術方案本發明擯棄了表面活性劑，而是採用將活性成分與親水性輔料，共同置於低溫 (_45°C -15°C )研磨混合機內，低溫研磨混合，得到親水的固體分散體，再與藥學可接受的輔料混合均勻，填充膠囊或壓片，製成口服固體藥物製劑。固體分散技術指將藥物以微粒、微晶或分子狀態等均勻分散在某一固態載體中的技術，形成的體系稱之為固體分散體。水溶性和親水性很強的物質常作為固體分散體載體， 以增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服後的生物利用度。藥物在載體中分散的狀態分為簡單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態固溶體和分子複合物等。常用於增溶作用的載體有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖類物質蔗糖、葡萄糖等，有機酸類物質枸櫞酸、琥珀酸等；或其它親水性輔料，如改性澱粉、二氧化矽寸。本發明出人意料地將活性成分與親水性輔料研磨混合，不僅增加成品後奧利司他的溶出度，而且通過增加製劑過程中活性成份的緊密度，明顯解決了工藝中活性成分引起粘連問題，取得了明顯的技術效果，從而解決了膠囊灌裝時採用衝杆預充填或者壓片時預壓引起的粘連問題，有助於膠囊的順利填充或者壓片的順利進行。本發明工藝採用低溫研磨製粒工藝在低於_15°C條件下，通過研磨機一步研磨混合制粒即可，整個低溫生產周期只要3-25分鐘即可。該制粒周期時間短，工藝簡單，操作方便，生產效率高，而且因製冷時間很短，生產成本也不高。而溼法制粒因添加粘合劑溶液，整個溼法制粒常規需要15-25分鐘，還需通過擠出制粒設備制粒，最後顆粒經沸騰床乾燥2-5 小時，整個工藝周期長，工藝相比更為步驟繁瑣，能耗也較高。而採用添加非離子表面活性劑的熱熔擠出工藝，需要特殊熱熔擠出設備，目前國內尚未有產業化設備。本發明的工藝簡單，只需添加製冷設備，即可實現產業化。本發明的技術效果主要體現在
1、採用此技術，混合顆粒的緊密度較原粉明顯增加，由原粉(如實施例1)的0. 25g/ml 增至0.5g/ml;同時大大地改善了流動性，表現在休止角由81°變為45°左右。因此解決了膠囊灌裝時採用衝杆預壓或者壓片時預壓引起的粘連問題，有助於膠囊的順利填充或者壓片的順利進行。2、改善了製劑的含量均勻性，含量測定結果的RSD由10%左右(如實施例1)變為
5%左右。3、增加了活性成分的溶出度，由7 增至90%以上，從而提高了本品的療效。4、本發明充分考慮了國產化與產業化，所提供的工藝在提高產品質量的情況下， 工業簡單且沒有增加生產成本。
具體實施例方式
通過下面給出的具體實施例，可以進一步清楚的了解本發明，但他們不是對本發明的限定。實施例1 (對比實施例，未採用本發明的技術方案) 奧利司他 120g
微晶纖維素 60g羧甲澱粉鈉 15g 二氧化矽 3g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、二氧化矽、羧甲澱粉鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均
勻；
2、填充膠囊，即得。
實施例2
奧利司他 30g 微晶纖維素 105g 羧甲澱粉鈉 15g 二氧化矽 3g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲澱粉鈉，在研磨混合機中低溫-30°C研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。 實施例3
奧利司他 30g 微晶纖維素 112g 羧甲澱粉鈉 5g 二氧化矽 5g 硬脂酸鎂 1. 5g 1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲澱粉鈉和二氧化矽，在研磨混合機中低溫-15°C研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、壓片，即得。 實施例4
奧利司他30g
甘露醇2571.8g
乳糖200g木糖醇IOOg
微晶纖維素IOOg
低取代羥丙基纖維素23g
羧甲澱粉鈉1.2g
二氧化矽40g
硬脂酸鎂22g
草莓香精16g
安賽蜜16g
1000 袋
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他和羧甲澱粉鈉，在研磨混合機中低溫-45°c研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒一起混合均勻；
3、裝袋，即得。 實施例5
奧利司他 60g 甘露醇150g
交聯聚維酮 2. 4g 二氧化矽 15g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他和交聯聚維酮，在低溫-30°c研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。
實施例6
奧利司他60g
甘露醇90g
交聯聚維酮6g
低取代羥丙基纖維素 7. 2g 二氧化矽3g
硬脂酸鎂Ig
1000 粒
製備工藝
1.稱取處方量的奧利司他、交聯聚維酮和低取代羥丙基纖維素，在低溫-30°C研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例7
奧利司他60g
乳糖80g
澱粉18g
交聯羧甲基纖維素鈉 20g 二氧化矽3g
硬脂酸鎂Ig
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、交聯羧甲基纖維素鈉和澱粉，在低溫-35°c研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。
實施例8奧利司他120g甘露醇24g交聯羧甲基纖維素鈉24g羧甲澱粉鈉20g澱粉29g二氧化矽Ig硬脂酸鎂2g1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、交聯羧甲基纖維素鈉和甘露醇，在低溫-30°C研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例9
奧利司他120g
甘露醇16g
交聯羧甲基纖維素鈉15. 4g
澱粉50.6g
二氧化矽Ig
硬脂酸鎂2g1000 粒
製備工藝
1、將輔料過80目篩；
2、稱取處方量的奧利司他、交聯羧甲基纖維素鈉和甘露醇，在低溫-30°C研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。
實施例10奧利司他120g澱粉73. 2g交聯羧甲基纖維素鈉2. 8g硬脂酸2 g硬脂酸鎂2g1000 粒
製備工藝
1、將輔料過80目篩；
2、稱取處方量的奧利司他、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸，在低溫-30°C研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述混合顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。 實施例11
奧利司他 120g 微晶纖維素 60g 羧甲澱粉鈉 15g 二氧化矽 3g 硬脂酸鎂 Ig
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲澱粉鈉，在低溫-30°c研磨混合機中研磨混合，得到預混顆粒；
3、稱取處方量的其他輔料與上述預混顆粒，混合均勻；
4、填充膠囊，即得。 實施例12
奧利司他120g
低取代羥丙基纖維素 60g 羧甲澱粉鈉15gニ氧化矽3g
1000 粒
製備エ藝
1、稱取處方量的奧利司他、低取代羥丙基纖維素、羧甲澱粉鈉和ニ氧化矽，在低 溫-30°c研磨混合機中研磨混合，得到預混顆粒；
2、將此預混顆粒填充膠囊，即得。 實施例13
奧利司他60g
羧甲澱粉鈉30g
ニ氧化矽5g
木糖醇3155g
蔗糖200g
澱粉500g
聚維酮K305g
硬脂酸鎂20g
橙味香精20g
三氯蔗糖20g
1000 袋
製備エ藝
1、稱取處方量的奧利司他、一半處方量羧甲澱粉鈉，在研磨混合機中低溫-45°c研磨混 合，得到預混顆粒；
2、稱取剩餘處方量的其他輔料與上述預混顆粒混合均勻，5%的聚維酮K30醇溶液作為 粘合剤，溼法制粒、過篩、乾燥、整粒；
3、裝袋，即得。 實施例14
奧利司他60g
羧甲澱粉鈉20g
交聯羧甲基纖維素鈉 15g ニ氧化矽5g
木糖醇2510g
乳糖IOOOg
澱粉2000g
聚維酮K306g
硬脂酸鎂28g
菠蘿香精28g
三氯蔗糖28g
1000 袋製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉，在研磨混合機中低溫-45°C研磨混合，得到預混顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述預混顆粒在流化床內混合均勻，3%的聚維酮K30醇溶液作為粘合劑，流化噴霧制粒乾燥；
3、袋裝，即得。
實施例15
奧利司他60g
羧甲澱粉鈉15g
二氧化矽5g 低取代羥丙基纖維素 50g
微晶纖維素250g
木糖醇336.4g
硬脂酸鎂3. 6g
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲澱粉鈉和二氧化矽，在研磨混合機中低溫-45°c研磨混合，得到預混顆粒；
2、稱取處方量的其他輔料與上述預混顆粒，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例16
奧利司他120g
微晶纖維素60g
羧甲基澱粉鈉35g
二氧化矽5g
硬脂酸鎂Ig
1000 粒
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、一半處方量羧甲基澱粉鈉，在低溫-30°C研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取上述混合顆粒與其他剩餘量的輔料，混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實施例17
奧利司他60g
微晶纖維素200g
羧甲基纖維素鈉30g
交聯聚維酮25g二氧化矽25g
硬脂酸鎂1. 5g
1000 片
製備工藝
1、稱取處方量的奧利司他、羧甲基纖維素鈉，在低溫-30°C研磨混合機中低溫研磨混合，得到混合顆粒；
2、稱取上述混合顆粒與其他剩餘量的輔料，混合均勻；
3、壓片，即得。實施例18
將實施例2-17裡混合顆粒進行緊密度、休止角測定，將所得製備後成品進行含量、溶出度測定，所得結果見表1。溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄)(C第二法)，以3%十二烷基硫酸鈉、 0. 5%氯化鈉溶液(調PH為6. 0)900ml為溶出介質，轉速為75轉/分鐘，經45分鐘，取樣測定。取溶液IOml濾過，照高效液相色譜法((中國藥典2010版二部附錄VD測定)。含量測定方法取藥物提取溶液濾過，照高效液相色譜法((中國藥典2010版二部附錄VD測定)。緊密度測定方法又稱最緊松密度。按照《藥劑學》第5版(供藥學類專業用)296 頁-297頁所述方法測定。休止角測定方法按照《藥劑學》第5版(供藥學類專業用)298頁所述注入方法測定。
權利要求
1.一種含奧利司他的混合顆粒，按重量份計，包含奧利司他1份，親水性輔料 0. 04-0. 5份，奧利司他與親水性輔料於-45°c -15°c低溫研磨混合。
2.如權利要求1所述的混合顆粒，其特徵在於所述的親水性輔料為0.08-0. 4份。
3.如權利要求1所述的混合顆粒，其特徵在於所述親水性輔料為羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化矽、硬脂酸、澱粉、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
4.如權利要求1所述的混合顆粒，其特徵在於所述的親水性輔料為羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、二氧化矽中的一種或多種。
5.一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含權利要求1所述的奧利司他混合顆粒1份，藥學可接受的輔料0-100份。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵是所述的藥學可接受的輔料為0.15-8份。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，製成膠囊、片劑或顆粒劑。
8.一種製備權利要求1所述混合顆粒的方法，其特徵在於，按重量份計的奧利司他1 份，親水性輔料0. 04-0. 4份，於-45°C _15°C低溫研磨混合。
9.一種製備權利要求5所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，按重量份計，將權利要求1所述的奧利司他混合顆粒1份，藥學可接受的輔料0-100份，以常規方法製備。
全文摘要
本發明涉及一種含奧利司他的藥物組合物，按重量份計，包含奧利司他1份，親水性輔料0.04-0.5份，奧利司他與親水性輔料於-45℃～-15℃低溫研磨混合，得到混合顆粒，然後再與藥學可接受的輔料0-100份混合均勻，製成膠囊、片劑或者顆粒劑。本發明公開的奧利司他組合物不含表面活性劑，通過將奧利司他與親水性輔料低溫研磨混合，解決了奧利司他製劑過程中易出現的粘連和粘結現象以及溶出度低的缺陷，保證了奧利司他製劑較好的溶出度，改善了產品質量。本發明提供的生產工藝簡單，可用於工業化大生產。
文檔編號A61P3/06GK102552168SQ20121002095
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月31日 優先權日2012年1月31日
發明者龐丹梅, 潘福生 申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司