作為抗菌劑的7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮唑烷酮的製作方法

2023-05-19 15:24:56 2

專利名稱：：作為抗菌劑的7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮唑烷酮的製作方法
技術領域：
：本發明涉及7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮唑烷酮衍生物、它們作為抗菌劑的用途、含有這些化合物的藥物組合物及它們的製備方法。
背景技術：
：抗菌抗藥性為一個近年來以驚人的快速浮現且在不遠的未來肯定會增加的全球性臨床及公共健康問題。抗藥性是細菌的傳播大幅增加的社區和健康護理環境內的問題。由於多重藥物抗藥性是一個成長中的問題，所以目前醫師面臨尚無有效療法的感染。因此，具有新穎作用模式的結構新穎的抗菌劑在細菌感染的治療中變得越來越重要。在較新的抗菌劑中，唑烷酮化合物為最近合成的抗微生物劑種類。本發明提供7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮唑烷酮衍生物作為細菌蛋白質合成的抑制劑，用於治療由多種人類和動物病原體，包括細菌的多重抗藥性菌株所引起的嚴重感染。信息公開WO2003072553公開了N-芳基-2-唑烷酮-5-甲醯胺類，其具有可用於治療微生物感染的抗菌活性。WO200281470公開了可用於治療細菌感染的唑烷酮化合物。WO200073301公開了可作為抗微生物劑的雙環唑烷酮衍生物。WO200032599公開了可用於治療微生物感染的唑烷酮衍生物。WO200029396公開了可作為抗菌劑的3-苯基-5-氨基甲基-唑烷酮衍生物。WO9937630公開了唑烷酮衍生物，包括組合的化合物庫。DE19604223公開了可作為抗菌劑的新穎經取代的唑烷酮化合物。DE19649095公開了可作為抗菌劑的5-(醯基-氨基甲基)-3-雜-芳基-唑烷酮化合物。EP694543公開了可作為抗菌劑的經雜-芳基取代的唑烷酮衍生物。EP693491公開了可作為抗菌劑的3-雜-芳基-2-唑烷酮衍生物。EP609905公開了可作為抗菌劑的吲唑基、苯並咪唑基和苯並菲唑基(benzofrizxolyl)唑烷酮衍生物。US5164510公開了可作為抗菌劑的5-吲哚啉唑烷-2-酮(類)。WO04/074282公開了吲哚啉唑烷酮類及其衍生物。美國臨時專利申請案60/599822公開了作為抗菌劑的含有2-羥基吲哚的唑烷酮類。發明概述本發明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為C1-4烷基，其任選被氟原子取代；或R1為環丙基或環丙基甲基；且R2為甲基或乙基。另一方面，本發明還提供包含一種藥學上可接受的載體和式I化合物的藥物組合物、通過對需要的哺乳動物給予治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽以治療哺乳動物的微生物感染的方法，以及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽製備用於治療微生物感染的藥物的用途。發明詳述除非另有說明，本說明書及權利要求中使用的下列術語具有下文所給出的含義各種含烴部分的碳原子含量以指定該部分中最小和最大碳原子數的前綴表示，即前綴Ci-j表示整數「i」至整數「j」個碳原子(含端值)的部分。因此，例如，C1-6烷基是指一至七個碳原子(含端值)的烷基。術語烷基是指直鏈和有分枝的基團二者，但提到個別基團，例如「丙基」，則其僅包括直鏈基團，支鏈異構體例如「異丙基」將會特別指明。術語「C3-5環烷基」是指三至五個碳原子的環狀飽和單價烴基團，例如，環丙基等。術語「藥學上可接受的載體」是指一種載體，其可用於製備一般為安全、無毒且不為生物學上或其它方面所不需要的藥物組合物，且包括獸醫用途或人類藥物用途可接受的載體。本說明書及權利要求中所使用的「藥學上可接受的載體」包括一種和多種這樣的載體。術語「哺乳動物」是指人類或溫血動物，包括家畜和陪伴動物。家畜是指適合於人類肉類消費的動物。實例包括豬、牛、雞、魚、火雞、兔等。陪伴動物是指作為寵物的動物，例如狗、貓等。術語「任選的」或「任選地」是指隨後描述的事件或事情可以，但非必需發生，且該描述包括該事件或事情發生的情況和不發生的情況。術語疾病的「治療」包括(1)預防疾病，即使疾病的臨床徵狀不在可暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯現該疾病的徵狀的哺乳動物中發生；(2)抑制疾病，即遏止或減少疾病或其臨床徵狀的發展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床徵狀消退。術語「治療有效量」意指化合物的量，當將該化合物給予哺乳動物以治療疾病時，該量足以實現對該疾病的治療。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重度和被治療的哺乳動物的年齡、體重等而改變。具有相同的分子式但其性質或其原子結合的順序不同或其原子的空間排列不同的化合物被稱為「異構體」。其原子的空間排列不同的異構體被稱為「立體異構體」。本領域的技術人員將明白，本發明的化合物具有手性中心且可以任選光學活性及外消旋形式被分離。其也可以表現出多晶型。應該理解，本發明涵蓋本發明化合物的任何外消旋、光學活性、多晶型、互變異構或立體異構的形式，或其混合物，其具有本文中描述的有用性質，本領域中熟知如何製備光學活性形式(例如，通過再結晶技術將外消旋形式拆分、通過由光學活性原料合成、通過手性合成、或通過使用手性固定相的色譜分離)以及如何使用本文中描述的標準試驗，或使用本領域中熟知的其它類似試驗測定抗病毒活性。一般根據IUPAC或CAS命名系統命名本發明的化合物。可能使用本領域的普通技術人員所熟知的縮寫(例如「Ph」為苯基，「Me」為甲基，「Et」為乙基，「h」為小時且「rt」為室溫)。方案I和II說明本發明化合物的製備。原料是通過這些方案中描述的步驟或通過本領域的普通技術人員已知的步驟製備的。方案I根據方案I，在適當的溫度下，於適當的溶劑例如乙腈中，在路易斯酸例如三氟甲磺酸鋰存在下，使N-取代的-5-氨基-7-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮(A)與(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯反應。(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯可方便地根據WO02/32857和WO02/85849中描述的方法進行製備。然後在適宜溫度下在溶劑例如乙腈或四氫呋喃中使用1，1-羰基咪唑，或在適宜溫度下在溶劑如二氯甲烷或甲苯中使用碳醯氯，使氨基醇(B)閉環。(C)中的Boc基團可在酸性條件(使用酸例如三氟乙酸或鹽酸；參照T.W.Greene和P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，1999，JohnWiley&Sons)於適當的溶劑例如二氯甲烷或二烷中進行脫保護。通過在適當的鹼例如三乙胺或吡啶存在下，用氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯處理，可將(D)的胺進一步轉化成相對應的氨基甲酸甲酯，成為化合物(E)。方案II在可替代的方案(方案II)中，可如EP99/00097中所述，使化合物(A)與(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸甲酯(WO99/52855；US6417403)反應。然後在適當的溫度下，在溶劑例如乙腈或四氫呋喃中使用1，1-羰基咪唑，或在適當的溫度下，在溶劑例如二氯甲烷或甲苯中使用光氣，可以使氨基醇(F)閉環以得到唑烷酮(E)。可以使用J.A.Joule，ScienceofSynthesis，2001，10.13，361-653頁中所述的任何合成程序，製備N-取代的-5-氨基-1，3-二氫吲哚-2-酮(A)中間體。本發明還可提供可用於製備式I化合物的新穎中間體和新穎方法。醫學和獸醫學用途已知作為化學化合物類別，唑烷酮類通常抑制單胺氧化酶(MAO，負責防止內源性和飲食性胺(酪胺)所引起的急性血壓升高的酶)。因此，對於發現具有最小的MAO抑制活性以降低可能的藥物-藥物相互作用的風險的唑烷酮抗生素存在需求。現已發現本發明的化合物具有預料之外的弱MAO抑制活性，這表明本發明的化合物具有最小化或消除可能的藥物-藥物相互作用的能力，因為單胺氧化酶的強抑制作用可導致由其正常代謝的其它化合物(包括數種藥物)的清除速率的改變。本發明的化合物可用於治療感染，由多種細菌生物引起的革蘭氏陽性菌感染，包括需要長期治療(＞28天)的那些。細菌生物的實例包括革蘭氏陽性菌，例如多重抗藥性葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；多重抗藥性鏈球菌，例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)和化膿性鏈球菌(S.pyogenes)；以及多重抗藥性腸球菌，例如糞腸球菌(E.faecalis)；革蘭氏陰性需氧細菌，例如嗜血菌，例如流感嗜血菌(H.influenzae)和莫拉氏菌，例如黏膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)；以及厭氧性生物例如類細菌和梭菌物種，和抗酸性生物例如分枝桿菌，例如結核分枝桿菌(M.tuberculosis)；和/或鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)。其它實例包括埃希桿菌，例如大腸桿菌(E.coli.)細胞間的微生物，例如衣原體和立克次體。可用本發明的化合物治療的感染實例包括中樞神經系統感染、外耳感染、中耳的感染(例如急性中耳炎)、顱竇的感染、眼感染、口腔的感染(例如牙齒、齦和黏膜的感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染、婦科感染、敗血症、骨和關節感染、皮膚和皮膚構造感染、細菌性心內膜炎、灼傷、外科手術的抗菌性預防和免疫抑制的患者(例如接受癌症化療的患者或器官移植的患者)的抗菌性預防。具體來說，可用本發明的化合物治療的感染性疾病為革蘭氏陽性菌感染，例如骨髓炎、心內膜炎和糖尿病性腳。抗菌和單胺氧化酶抑制活性可通過下列文獻中推薦的下列程序評估本發明化合物的活體外抗菌活性(1)國家臨床實驗室標準委員會(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards)(2003年1月)，Methodsfordilutionantimicrobialtestsforbacteriathatgrowaerobically，ApprovedStandard(第6版)，M7-A6，NCCLS，Wayne，PA；(2)國家臨床實驗室標準委員會(2001年3月)，Methodsforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria，ApprovedStandard(第5版)，M11-A4，NCCLS，Wayne，PA；(3)國家臨床實驗室標準委員會(2003年1月)，MICtestingsupplementaltables，M100-S13(forusewithM7-A6)，NCCLS，Wayne，PA；和(4)MurrayPR，BaronEJ，JorgensenJH，等人，ManualofClinicalMicrobiology(第8版)Washington，DCAmericanSocietyforMicrobiologyPress，2003。抗菌活性可以MIC值的形式呈現。MIC值是在試驗條件下防止肉眼可見的成長的藥物的最低濃度。下列程序可評估本發明化合物的單胺氧化酶抑制活性通過測定MAO底物(1-甲基-4-(1-甲基-2-吡咯基)-1，2，3，6-四氫吡啶轉化成其二氫吡啶代謝物)(λ＝421nm)的抑制來分析MAO-A和B抑制。底物濃度等於Km(對於MAO-A為64μM和對於MAO-B為43μM)。MAO-A的濃度為0.01mg/mL，且MAO-B的濃度為0.008mg/mL。各抑制劑均以七種濃度測試。相對於未受抑制的對照速率建立各個濃度的百分比抑制，並計算出IC50和Ki值。低Ki值表示受試的抑制劑具有對MAO酶的緊密結合能力，因此其為強MAO抑制劑。實施例1和2的抗菌和單胺氧化酶抑制活性測試的結果顯示於表1中。抗菌活性顯示於表2中。表1表2活體外的抗菌活性MIC90(μg/mL)結果藥物鹽式I的化合物可以其自然形式或鹽的形式加以使用。在形成穩定的非毒性的酸或鹼鹽是期望的情況下，給予該化合物的藥學上可接受的鹽可能是適當的。本發明的藥學上可接受的鹽的實例包括無機鹽(例如鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽)和有機鹽(例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、依託戊二酸鹽(etoglutarate)及甘油磷酸鹽)。利用本領域中熟知的標準方法可得到藥學上可接受的鹽，例如使足夠鹼性的化合物(例如胺)與適當的酸反應以得到生理學上可接受的陰離子。還可製備羧酸的鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。給藥途徑在治療或對抗哺乳動物(即人和動物)中細菌感染的治療用途中，可口服、腸胃外、局部、經直腸、透黏膜或經腸給予本發明的化合物或其藥物組合物。腸胃外給藥包括間接注射以產生全身作用或直接注射至受傷害的區域。腸胃外給藥的實例是皮下、靜脈內、肌內、皮內、鞘內、眼內、鼻內、心室內注射或輸注技術。局部給藥包括對通過局部施用而易於接近的感染區域或器官的治療，例如眼、耳(包括外耳和中耳感染)、陰道、開放性傷口、皮膚(包括表麵皮膚和真皮下結構)或其它下腸道。它還包括透皮給藥以產生全身作用。直腸給藥包括栓劑形式。透黏膜給藥包括鼻氣溶膠或吸入應用。優選的給藥途徑是口服和腸胃外。組合物/製劑通過本領域中熟知的方法，例如使用常規的混合、溶解、粒化、製成糖衣丸、研磨、乳化、裝入膠囊、陷入(entrapping)、冷凍乾燥方法或噴霧乾燥，可製備本發明的藥物組合物。以常規的方式，利用一種或多種生理學上可接受的載體(包含賦形劑和助劑)，可配製根據本發明使用的藥物組合物，該載體促進活性化合物加工成可藥物使用的製劑。適宜的製劑取決於所選擇的給藥途徑。對於口服給藥，可通過使活性化合物與本領域中熟知的藥學上可接受的載體結合，配製所述化合物。這樣的載體能夠使本發明的化合物被配製成供患者口攝食的片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠囊、液體、溶液、乳劑、凝膠劑、糖漿劑、於漿、懸浮液及類似物。載體可為至少一種物質，其還可作為稀釋劑、嬌味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑及膠囊化劑起作用。這樣的載體或賦形劑的實例包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、明膠、纖維素材料、低熔蠟、可可脂或粉、聚合物(例如聚乙二醇)及其它藥學上可接受的材料。糖衣丸核可提供有適當的包衣。為此目的，可使用濃糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、及適當的有機溶劑或溶劑混合物。還可向片劑或糖衣丸包衣中加入染料或顏料以用於鑑別或表徵不同活性化合物劑量的組合。可口服使用的藥物組合物包括由明膠製成的卡口式(push-fit)膠囊及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)製成的軟、密封膠囊。該卡口式膠囊可含有與填料(例如乳糖)、粘合劑(例如澱粉)、和/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及任選與穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可將該活性化合物溶解或懸浮在適當的液體(例如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)、甘油單辛酸酯(capmul)、中鏈或長鏈單-、二-或三甘油酯)中。還可將穩定劑加入至這些製劑中。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液及乳劑。例如，可提供溶於水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系統中的本發明化合物的溶液，其任選含有適當的常規著色劑、嬌味劑、穩定劑及增稠劑。還可將所述化合物配製用於腸胃外給藥(例如通過注射、一次性大劑量(bolus)注射或連續輸注)。用於腸胃外給藥的製劑可以單位劑型，例如安瓿或多劑量容器呈現，並可添加防腐劑。該組合物可採用懸浮液、溶液或在油性或水性介質中的乳劑的形式，且可含有配製物質(例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑)。對於注射，可將本發明的化合物配製成水溶液，優選在生理學上可相容的緩衝液或生理鹽水緩衝液中。適當的緩衝劑包括正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸及L(+)-精氨酸。腸胃外給藥還包括活性化合物的水可溶形式(例如，不限制於，鹽)的水溶液。此外，可製備活性化合物在親脂性介質中的懸浮液。適當的親脂性介質包括脂肪油(例如芝麻油)、合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯和甘油三酸酯)或其它材料(例如脂質體)。含水注射懸浮液可含有增加該懸浮液的粘度的材料，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，該懸浮液還可含有適當的穩定劑和/或增加該化合物溶解度的試劑以允許製備高度濃縮的溶液。可替代地，活性成分可為粉末的形式，用於在使用前與適當的介質(例如無菌、無熱原的水)構成。對於栓劑給藥，還可通過使藥劑與適當的非刺激性賦形劑混合來配製所述化合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化以釋出該藥物。該材料包括可可脂、蜂蠟及其它甘油酯。對於吸入給藥，可以通過溶液、乾粉或懸浮液形式的氣溶膠噴霧，方便地給予本發明的化合物。氣溶膠可使用加壓的包裝或噴霧器及適當的推進劑。對於加壓的氣溶膠，可通過提供閥以給予計量的量來控制劑量單位。可以配製吸入器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒，其含有粉末基質，例如乳糖或澱粉。對於局部施用，可將藥物組合物配製成適當的軟膏，其含有懸浮或溶解於一種或多種載體中的活性成分。用於局部給予本發明化合物的載體包括但不限於礦物油、液狀石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。可替代地，可將藥物組合物配製成適當的洗劑(例如懸浮液、乳劑或乳膏)，其含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性成分。適當的載體包括但不限於礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。對於眼用和耳用，可將藥物組合物配製成等滲、pH經調整的無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或優選，在等滲、pH經調整的無菌鹽水中的溶液，其含有或不含有防腐劑，例如氯化苄基烷(benzylalkoniumchloride)。可替代地，對於眼用，可將藥物組合物配製成軟膏(例如凡士林)。除了前述製劑以外，還可以將所述化合物配製成貯庫製劑。該長效製劑可為植入物的形式。對於此給藥途徑，可利用適當的聚合物，疏水性材料配製本發明的化合物，或將本發明的化合物配製成微溶的衍生物，例如但不限於微溶的鹽。此外，可利用持續釋放系統給予所述化合物。不同的持續釋放材料已被確定並為本領域的技術人員所熟知。持續釋放型膠囊，根據其化學性質，可釋放該化合物持續24小時或直到數天。劑量適用於本發明的藥物組合物包括組合物，其中所包含的活性成分的量足以達到預期目的，即治療或預防感染性疾病。更具體地說，治療有效量意指有效預防、減輕或改善疾病徵狀或延長被治療的受試者的存活的化合物的量。依據給藥方式、特定化合物的效力及期望的濃度，可廣泛地改變或調整藥物組合物及其單位劑型中活性成分(即本發明化合物)的量。治療有效量的測定完全在本領域技術人員的能力範圍之內。一般而言，活性成分的量將介於該組合物重量的0.5％至90％。通常，活性成分的治療有效量的劑量介於約0.1至約400毫克/千克體重/天，更優選是約1.0至約50毫克/千克體重/天。應了解的是，該劑量可根據每個受試者的需要和被治療的細菌感染的嚴重程度而改變。平均而言，活性成分的有效量是約200毫克至800毫克/天，優選是600毫克/天。期望的劑量可方便地以每天單次劑量或以適當的間隔給予的分隔劑量，例如2、3、4或更多個次劑量提供。該次劑量本身可進一步分為例如多個分離鬆散間隔的給藥；例如從吸入器的多次吸入或將多滴滴液應用至眼中。同樣，應當了解的是，為快速地達到期望的血漿濃度，可增加給予的起始劑量超過上述的上限水平。另一方面，該起始劑量可小於最佳劑量，且依據特定情況，在治療過程期間可遞增地增加每日劑量。如有需要，還可將每日劑量分為多個劑量，用於給藥，例如每天2至4次。對於局部給藥或選擇性攝取，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關，且可以使用本領域中已知的其它方法測定期望的劑量。依據下面討論的方法中的一種或多種，可製備本發明的化合物。所有原料可購得或可通過有機化學領域的技術人員熟知的方法進行製備。同樣，在下面的製備中，下列的縮寫具有下列的意義。如果一個縮寫沒有被定義，則該縮寫具有其通常被接受的意義。bm＝寬多重峰BOC＝叔丁氧羰基bd＝寬雙峰bs＝寬單峰bt＝寬三重峰CDI＝碳二咪唑(carbodiimidazole)d＝雙峰dd＝雙峰的雙峰dq＝三重峰的雙峰dm＝多重峰的雙峰DMF＝二甲基甲醯胺DMAP＝二甲氨基吡啶DIEA＝二異丙基乙胺DMSO＝二甲亞碸eq.＝當量g＝克h＝小時HPLC＝高效液相色譜法HATU＝N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基-亞甲基]-N-甲基甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽N-氧化物LG＝離去基團m＝多重峰M＝摩爾濃度M％＝摩爾百分比max＝最大值meq＝毫當量mg＝毫克mL＝毫升mm＝毫米mmol＝毫摩爾q＝四重峰s＝單峰t或tr＝三重峰TBS＝三丁基甲矽烷基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法p-TLC＝製備性薄層色譜法μL＝微升N＝當量濃度MeOH＝甲醇DCM＝二氯甲烷HCl＝鹽酸ACN＝乙腈MS＝質譜法rt＝室溫EtOAc＝乙酸乙酯EtO＝乙氧基Ac＝乙酸酯NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮μL＝微升J＝偶合常數NMR＝核磁共振MHz＝兆赫茲Hz＝赫茲m/z＝質荷比min＝分鐘Boc＝叔丁氧羰基CBZ＝苄氧羰基DCC＝1，3-二環己基碳二亞胺PyBop＝苯並三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽實施例1(5S)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備步驟17-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)的製備方法A步驟1a7-氟-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(6)的製備將DMF(15ml)中的7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(5，根據美國專利第4,188,325號中所述的Gassman的方法製備，3.00g，0.182mol)、碘代甲烷(3.40ml，0.545mol)和碳酸鉀(4.92g，0.0363mol)在室溫下攪拌1小時。以冷水稀釋該反應混合物並將所得的沉澱物過濾並乾燥以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.01分鐘；C9H6FNO2的MSm/z180.0(M+H)+。步驟1b7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7)的製備將7-氟-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(6，2.48g，0.0138mol)與純水合肼(30ml)於130℃下加熱30分鐘。將該混合物冷卻，以冰水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取物，乾燥(Na2SO4)，並蒸發以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.07分鐘；C9H8FNO的MSm/z165.16(M+H)+。步驟1c7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)的製備在-10℃下，將7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7，2.00g，0.0119mol)分次加至70％硝酸(10ml)中。加入完成之後，使反應溫至室溫並再攪拌20小時。以冰水稀釋該混合物並將所得的沉澱物過濾，以水加以洗滌，並於真空下乾燥以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.40分鐘。方法B步驟1a7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7)的製備該步驟與G.W.Rewcastle，B.D.Palmer，E.M.Dobrusin，D.W.Fry，A.J.Kracker和W.A.Deny，JournalofMedicinalChemistry，1994，37，2033-2042中所述的步驟相似。將7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(9，1.0g，6.62mmol.)在H2O(30ml)和NaOH(0.397g，9.92mmol.，1.50eq.)中的懸浮液以硫酸二甲酯(1.24g，9.86mmol.，1.49eq.，0.933ml；全部一次加入)處理並加熱至100℃約10分鐘，然後使其冷卻至約50℃。加入另外1.0eq.的NaOH(0.265g)並再加入另外1eq.的硫酸二甲酯(0.835g，0.626ml)。再一次加熱至100℃約10分鐘。然後在冰浴中冷卻至0℃，然後將固體濾出，以水洗滌數次並在布氏漏鬥上於真空中乾燥過夜以得到固體形式的標題化合物。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm3.4(d，J＝2.5Hz，3H)3.5(s，2H)6.9(m，3H)。步驟1b7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)的製備在攪拌中的三氟乙酸(15ml)和硝酸鈉(0.381g，4.48mmol)的懸浮液中加入7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7，0.740g，4.48mmol)並於室溫下攪拌該反應。經31/2小時之後，將材料倒於冰水上，濾出所產生的沉澱物。在布氏漏鬥上於真空中乾燥過夜以得標題化合物。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm3.4(d，J＝2.7Hz，3H)3.6(s，2H)8.0(m，2H)。方法C步驟1a(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(12)的製備將(2，3-二氟-苯基)-乙酸(11，5g，0.0290mol)溶於濃硫酸(20ml)中並在劇烈攪拌下將所產生的溶液冷卻至-10℃。以使溫度保持低於-5℃的速度逐滴加入硝酸(1.88ml，69.3％，0.0290mol)和硫酸(2ml)的溶液。將該濃稠的漿狀物攪拌15分鐘並再倒至冰上。將所產生的白色沉澱物濾出並在真空下乾燥(6.3g，99％)且其由適於直接用於下一步驟中的5和6-NO2區域異構體的50/50混合物組成。步驟1b7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)的製備將粗(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(12，1.00g，0.00461mol)和40％甲胺水溶液(3eq.，1.20ml，0.0138mol)混合於DMSO(5ml)中並於45℃下攪拌1小時。一次加入2N鹽酸(20ml)並將該混合物於室溫下攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取該反應混合物並以飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該萃取物，乾燥(MgSO4)並蒸發。通過急驟柱色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)將殘留物純化以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.4分鐘。方法D步驟1a(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基-胺(14)的製備向溶於二甲亞碸(30ml)中的3，4-二氟-硝基苯(13，5.0g，31.4mmol)中分次加入40％甲胺水溶液。將該反應在室溫下攪拌30分鐘。以150ml的水稀釋該反應並將所產生的沉澱物過濾並在真空下乾燥以得到分離收率為98％的固體(5.34g)。步驟1b2-氯-N-(2-氟-4-硝基-苯基)-N-甲基-乙醯胺(15)的製備將氯乙醯氯(1.87ml，0.0235mol)加至甲苯(20ml)中的(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基-胺(14，2.00g，0.0118mol)中並將該混合物回流3小時。將混合物於真空下蒸發並以乙醇將殘留物研磨以得白色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.57分鐘；C9H8ClFN2O3的MSm/z247(M+H)+。步驟1c7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)的製備按照Hennessy和Buchwald在J.Am.Chem.Soc.，2003，125，12084-12085中所述的方法，將2-氯-N-(2-氟-4-硝基-苯基)-N-甲基-乙醯胺(15，1.00g，4.05mol)、乙酸鈀(27.3mg，0.122mmol)和2-(二-叔丁基膦基)聯苯(72.5mg，0.243mmol)置於氮氣氣氛下，並經由注射器加入甲苯(20ml)和三乙胺(0.85ml，6.08mmol)。將該反應於80℃下加熱4小時，然後蒸發至幹。以PTLC(二氯甲烷)將該深色殘留物純化以得淺棕橙色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.4分鐘。步驟25-氨基-7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1)的製備方法A在90℃下，將鐵粉(2.27g，0.0405mol)分成小部分加至乙醇(100ml)和水(50ml)中的7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(步驟1c，2.13g，0.0101mol)和氯化銨(5.30g，0.101mol)中。將該反應混合物劇烈攪拌並加熱30分鐘，冷卻至室溫，並以二氯甲烷(100ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土(celite)過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間2.17分鐘；C9H9FN2O的MSm/z181.0(M+H)+。方法B在Parr振蕩器中向溶於四氫呋喃(50ml)中的7-氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8，1g，4.76mmol)中加入阮內鎳(g)並於50psi下以氫氣將該反應容器加壓。將反應混合物於50℃下振蕩12小時。將催化劑濾出並將溶劑蒸發以得到固體形式的標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.1(s，3H)，3.4(s，2H)，5.0(s，2H)，6.2(dd，J＝13.9，2.0Hz，1H)，6.3(s，1H)。步驟3(5R)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2)的製備將乙腈(15ml)中的5-氨基-7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1，1.72g，9.54mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.66g，9.54mmol)和三氟甲磺酸鋰(1.46g，9.54mmol)於90℃下加熱2小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.75分鐘；C17H24FN3O4的MSm/z354(M+H)+。步驟4(5S)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3)的製備在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，2.70ml，0.0276mol)加至二氯甲烷(15ml)中的(5R)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2，1.30g，0.00368mol)和三乙胺(2.55ml，0.0184mol)中並攪拌30分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟柱色譜法(65至75％乙酸乙酯/己烷)將殘留物純化以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.68分鐘；C18H22FN3O5的MSm/z380(M+H)+。步驟55-(5R-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4)的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(4ml)處理(5S)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3，0.320g，0.843mmol)15分鐘。將該反應蒸發並分離出TFA鹽形式的產物。HPLC保留時間2.84分鐘；C13H14FN3O3的MSm/z280(M+H)+。步驟6(5S)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.099ml，1.25mmol)逐滴加至二氯甲烷(5ml)中的5-(5R-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4，0.330g，0.838mmol)和二異丙基乙胺(0.612mL3.35mmol)中。將該反應於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下使其回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水、檸檬酸和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。將殘留物純化以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.75分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.1，14Hz，1H)，5.14(brs，1H)，4.73-4.81(m，1H)，4.02(t，J＝9Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.40(d，J＝2.4Hz，3H)；C15H16FN3O5的MSm/z338(M+H)+。實施例2(5S)-[3-(7-氟-1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備步驟1(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(16)的製備將2，3-二氟-苯基)-乙酸(11，5g，0.0290mol)溶於濃硫酸(20ml)中並在劇烈攪拌下將所產生的溶液冷卻至-10℃。以使溫度保持低於-5℃的速度逐滴加入硝酸(1.88ml，69.3％，0.0290mol)和硫酸(2ml)的溶液。將該濃稠的漿狀物攪拌15分鐘，然後倒至冰上。將所得的沉澱物過濾並在真空下乾燥(6.3g，99％)且其由適於直接使用於下一步驟中的5和6-NO2區域異構體的50/50混合物組成。步驟27-氟-1-異丙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(17)的製備將粗(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(16，1.00g，0.00461mol)和異丙胺(6eq.，2.35ml，0.0276mol)混合於DMSO(5ml)中並於45℃下攪拌1小時。一次加入2N鹽酸(20ml)並在室溫下將該混合物攪拌1小時。將所得的沉澱物過濾，以水和乙醚洗滌，並於真空下乾燥(0.39g，35％)；HPLC保留時間5.31分鐘。步驟35-氨基-7-氟-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(18)的製備在90℃下，將鐵粉(0.854g，15.3mmol)分次加至7-氟-1-異丙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(17，0.91g，3.82mmol)和氯化銨(2.04g，38.2mmol)乙醇(50ml)和水(25ml)的混合物中。將反應劇烈攪拌並加熱30分鐘，冷卻至室溫並以二氯甲烷(150ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間2.97分鐘；C11H13FN2O的MSm/z209.1(M+H)+。步驟4(5R)-[3-(7-氟-1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(19)的製備將乙腈(20ml)中的5-氨基-7-氟-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(18，2.33g，11.2mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.94g，11.2mmol)和三氟甲磺酸鋰(1.73g，11.2mmol)於70℃下加熱2小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.32分鐘；C19H28FN3O4的MSm/z382.3(M+H)+。步驟5(5S)-[3-(7-氟-1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20)的製備在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，3.53ml，36.2mmol)加至二氯甲烷(20ml)中(5R)-[3-(7-氟-1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(19，1.84g，4.82mmol)和三乙胺(3.33ml，24.1mmol)中。使該反應溫至室溫並攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得適合直接使用於下一步驟中的標題化合物。HPLC保留時間5.28分鐘；C20H26FN3O5的MSm/z408(M+H)+。步驟65-(5R-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(21)的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(4ml)處理(5S)-[3-(7-氟-1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20，0.345g，0.665mmol)30分鐘。將該反應予以蒸發並分離出TFA鹽形式的產物。HPLC保留時間3.43分鐘；C15H18FN3O3的MSm/z308(M+H)+。步驟7(5S)-[3-(7-氟-1-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯(實施例2)的製備於0℃下，將氯甲酸甲酯(0.097ml，1.26mmol)逐滴加至二氯甲烷(4ml)中的5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(21，0.355g，0.842mmol)和二異丙基乙胺(0.616ml，3.37mmol)中。將該反應在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下使其回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水、檸檬酸和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。將殘留物純化以得到固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.42分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.1，14Hz，1H)，5.14(brs，1H)，4.80-4.92(m，1H)，4.75-4.84(m，1H)，4.05(t，J＝8.7Hz，1H)，3.81(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.57(s，2H)，3.52-3.65(m，2H)，1.44(d，J＝6.9Hz，6H)；C17H20FN3O5的MSm/z366(M+H)+。實施例3(S)-[3-(1-乙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備步驟11-乙基-7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮的製備將DMF(20ml)中的7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(根據美國專利第4,188,325號中所述的Gassman的方法製備(4.00g，24.2mmol)、碘代乙烷(3.87ml，48.5mmol)和碳酸鉀(6.61g，48.5mmol)在室溫下攪拌20小時。以冷水稀釋該反應混合物並將所產生的沉澱物過濾並乾燥以得到橙色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.48分鐘；C10H8FNO2的MSm/z193.9(M+H)+。步驟21-乙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備使1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(3.60g，18.6mmol)與純水合肼(15ml)於130℃下加熱60分鐘。將該混合物冷卻，以冰水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取物，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到橙色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.60分鐘；C10H10FNO的MSm/z198.1(M+H)+。步驟31-乙基-7-氟-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備將1-乙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(3.45g，19.3mmol)分次加至硝酸鈉(1.64g，19.3mmol)和三氟乙酸(60ml)的混合物中並在室溫下攪拌5小時。以冰水稀釋該反應並將所產生的沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空下乾燥以得到黃褐色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.88分鐘；C10H9FN2O3的MSm/z223.0(M-H)-。步驟45-氨基-1-乙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在90℃下，將鐵粉(3.84g，68.7mmol)分成小部分加至乙醇(150ml)和水(75ml)中的1-乙基-7-氟-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(3.85g，17.2mmol)和氯化銨(8.94g，171mmol)中。將該反應混合物劇烈攪拌並加熱30分鐘，冷卻至室溫，並以二氯甲烷(600ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間2.60分鐘；C10H11FN2O的MSm/z195.0(M+H)+。步驟5(R)-[3-(1-乙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的製備將乙腈(12ml)中的5-氨基-1-乙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(2.25g，11.6mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.6mmol)和三氟甲磺酸鋰(1.80g，11.6mmol)於90℃下加熱20小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化以得到黃褐色泡沫狀固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.95分鐘；C18H26FN3O4的MSm/z368.3(M+H)+。步驟6(S)-[3-(1-乙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的製備在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，3.58ml，36.7mmol)加至二氯甲烷(20ml)中的(R)-[3-(1-乙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，4.89mmol)和三乙胺(3.38ml，24.5mmol)中並攪拌30分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到淺棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.92分鐘；C19H24FN3O5的MSm/z394.1(M+H)+。步驟7(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-乙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(4ml)處理(S)-[3-(1-乙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.325g，0.826mmol)15分鐘。將該反應予以蒸發並分離出TFA鹽形式的標題化合物。HPLC保留時間3.13分鐘；C14H16FN3O3的MSm/z294.0(M+H)+。步驟8(S)-[3-(1-乙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.117ml，1.53mmol)逐滴加至二氯甲烷(5ml)中的(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-乙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.414g，1.02mmol)和二異丙基乙胺(0.709ml，4.06mmol)中。將該反應於0℃下攪拌30分鐘，然後使其在室溫下回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)將殘留物純化以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.04分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.30(s，1H)，7.23(dd，J＝2，13.2Hz，1H)，5.13(t，1H)，4.74-4.81(m，1H)，4.03(t，J＝9.2Hz，1H)，3.90(q，J＝6.8Hz，2H)，3.80(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.53-3.67(m，2H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H)；C16H18FN3O5的MSm/z352.1(M+H)+。實施例4(S)-{3-[7-氟-1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯的製備步驟17-氟-1-(2-氟-乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮的製備將DMF(20ml)中的7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(根據美國專利第4,188,325號中所述的Gassman的方法製備(2.00g，12.1mmol)、1-碘-2-氟乙烷(4.21g，24.2mmol)和碳酸鉀(3.30g，24.2mmol)在室溫下攪拌20小時。以冷水稀釋該反應混合物並將所產生的沉澱物過濾並乾燥以得到橙色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.18分鐘；C10H7F2NO2的MSm/z212.1(M+H)+。步驟27-氟-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在130℃下，將7-氟-1-(2-氟-乙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(1.04g，4.92mmol)與純水合肼(10ml)加熱20分鐘。將混合物冷卻，以冰水加稀釋並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌該萃取物，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.36分鐘；的MSC10H9F2NOm/z198.1(M+H)+。步驟37-氟-1-(2-氟-乙基)-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在-10℃下，將7-氟-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.880g，0.0119mol)分次加至70％硝酸(8ml)中。添加完成之後，使該反應溫至室溫，然後攪拌24小時。以冰水稀釋該混合物並將所產生的沉澱物過濾，以水洗滌，並於真空下乾燥以得到淺棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.65分鐘；C10H8F2N2O3的MSm/z243.3(M+H)+。步驟45-氨基-7-氟-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在90℃下，將鐵粉(0.416g，7.43mmol)分成小部分加至乙醇(40ml)和水(20ml)中的7-氟-1-(2-氟-乙基)-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(步驟3，0.45g，1.86mmol)和氯化銨(0.987g，18.6mmol)中。將該反應混合物劇烈攪拌並加熱30分鐘，冷卻至室溫，並以二氯甲烷(100ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到深棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間2.34分鐘；C10H10F2N2O的MSm/z213.2(M+H)+。步驟5(R)-{3-[7-氟-1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的製備將乙腈(4ml)中的5-氨基-7-氟-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.39g，1.84mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.319g，1.84mmol)和三氟甲磺酸鋰(0.283g，1.84mmol)在90℃下加熱6小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化以得到黃褐色泡沫狀固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.92分鐘；C18H25F2N3O4的MSm/z386.1(M+H)+。步驟6(S)-{3-[7-氟-1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的製備在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，0.414ml，4.24mmol)加至二氯甲烷(3ml)中的(R)-{3-[7-氟-1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.424mmol)和三乙胺(0.295ml，2.12mmol)中並攪拌30分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到淺棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.70分鐘；C19H23F2N3O5的MSm/z380.3(M+H)+。步驟7(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(3ml)處理(S)-{3-[7-氟-1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(步驟6，0.15g，0.395mmol)15分鐘。將該反應予以蒸發並分離出TFA鹽形式的標題化合物。HPLC保留時間2.86分鐘；C14H15F2N3O3的MSm/z280.0(M+H)+。步驟8(S)-{3-[7-氟-1-(2-氟-乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯的製備在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.022ml，0.282mmol)逐滴加至二氯甲烷(2ml)中的(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-(2-氟-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.080g，0.188mmol)和二異丙基乙胺(0.137ml，0.752mmol)中。將該反應在0℃下攪拌30分鐘，然後使其在室溫下回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)將殘留物純化以得到灰白色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.93分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，5.15(m，1H)，4.77(m，1H)，4.75(t，J＝5.1Hz，1H)，4.57(t，J＝4.8Hz，1H)，4.22(t，J＝5.1Hz，1H)，4.14(t，J＝4.8Hz，1H)，4.02(t，J＝9Hz，2H)，3.80(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，3.50-3.69(m，2H)；C16H17F2N3O5的MSm/z370.0(M+H)+。實施例5(S)-[3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備步驟17-氟-5-硝基-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備將粗(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(2.00g，9.2mmol)和正丙胺(6eq.，4.54ml，0.0553mol)混合於DMSO(10ml)中並於50℃下攪拌2小時。一次加入2N鹽酸(40ml)並在室溫下將該混合物攪拌2小時。將所產生的淺黃色沉澱物過濾，以水洗滌並於真空中乾燥。通過急驟柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)將殘留物純化以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間5.40分鐘；C11H11FN2O3的MSm/z239.1(M+H)+。步驟25-氨基-7-氟-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在90℃下，將鐵粉(0.855g，15.3mmol)分成小部分加至乙醇(60ml)和水(30ml)中的7-氟-5-硝基-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.910g，3.82mmol)和氯化銨(2.02g，38.2mmol)中。將該反應混合物劇烈攪拌並加熱60分鐘，冷卻至室溫，並以二氯甲烷(300ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到深棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.03分鐘；C11H13FN2O的MSm/z209.0(M+H)+。步驟3(R)-3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙酸甲酯的製備將乙腈(5ml)中的5-氨基-7-氟-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.300g，1.44mmol)、(2R)-縮水甘油酸甲酯(0.147g，1.44mmol)和三氟甲磺酸鋰(0.220g，1.44mmol)於90℃下加熱8小時。以乙酸乙酯稀釋該反應，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)將殘留物純化以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.03分鐘；C15H19FN2O4的MSm/z311.2(M+H)+。步驟4(R)-[3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的製備將乙腈(8ml)中的5-氨基-7-氟-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.500g，2.40mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.417g，2.40mmol)和三氟甲磺酸鋰(0.368g，2.40mmol)在90℃下加熱8小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.30分鐘；C19H28FN3O4的MSm/z382.3(M+H)+。步驟5(S)-[3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，0.770ml，7.86mmol)加至二氯甲烷(5ml)中的(R)-[3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.400g，1.05mmol)和三乙胺(0.726ml，5.24mmol)中並攪拌30分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到暗黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間5.28分鐘；C20H26FN3O5的MSm/z408.1(M+H)+。步驟6(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(4ml)處理(S)-[3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.491mmol)15分鐘。將該反應予以蒸發並分離出TFA鹽形式的標題化合物。HPLC保留時間3.43分鐘；C15H18FN3O3的MS分子量307.32m/z308.0(M+H)+。步驟7(S)-[3-(7-氟-2-氧代-1-丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.038ml，0.480mmol)逐滴加至二氯甲烷(3ml)中的(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-7-氟-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.135g，0.320mmol)和二異丙基乙胺(0.235ml，1.28mmol)中。將該反應於0℃下攪拌30分鐘並使其在室溫下回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)將殘留物純化以得到灰白色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.40分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.30(m，1H)，7.21(m，1H)，5.10(t，1H)，4.77(m，1H)，4.02(t，J＝9Hz，1H)，3.77-3.82(m，3H)，3.68(s，3H)，3.57(s，2H)，3.49-3.63(m，2H)，1.69(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；C17H20F2N3O5的MSm/z366.1(M+H)+。實施例6(S)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備步驟11-環丙基-7-氟-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備將粗(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(2.50g，11.5mmol)和環丙胺(6eq.，4.78ml，0.0691mol)混合於DMSO(10ml)中並於50℃下攪拌20小時。一次加入2N鹽酸(40ml)並在室溫下將該混合物攪拌2小時。將所得的淺黃色沉澱物過濾，以水洗滌並於真空中乾燥。通過急驟柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)將殘留物純化以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.90分鐘；C11H9FN2O3的MSm/z235.0(M-H)-。步驟25-氨基-1-環丙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在90℃下，將鐵粉(0.994g，17.8mmol)分成小部分加至乙醇(50ml)和水(25ml)中的1-環丙基-7-氟-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.05g，4.44mmol)和氯化銨(2.32g，44.5mmol)中。將該反應混合物劇烈攪拌並加熱60分鐘，冷卻至室溫，並以二氯甲烷(250ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到黃褐色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間2.62分鐘；C11H11FN2O的MSm/z207.2(M+H)+。步驟3(R)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的製備將乙腈(5ml)中的5-氨基-1-環丙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.560g，2.72mmol)，(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.472g，2.72mmol)和三氟甲磺酸鋰(0.415g，2.72mmol)於85℃下加熱4.5小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.98分鐘；C19H26FN3O4的MSm/z380.1(M+H)+。步驟4(S)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的製備在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，0.754ml，7.71mmol)加至二氯甲烷(5ml)中的(R)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.390g，1.03mmol)和三乙胺(0.711ml，5.13mmol)中並攪拌30分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.96分鐘；C20H24FN3O5的MSm/z406(M+H)+。步驟5(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(4ml)處理(S)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.493mmol)15分鐘。將該反應予以蒸發並分離出TFA鹽形式的標題化合物。HPLC保留時間3.17分鐘；C15H16FN3O3的MSm/z306.3(M+H)+。步驟6(S)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.055ml，0.715mmol)逐滴加至二氯甲烷(5ml)中的(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(實施例50，步驟5，0.200g，0.476mmol)和二異丙基乙胺(0.349ml，1.90mmol)中。將該反應於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下讓其回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過PTLC(5％MeOH/DCM)將殘留物純化以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.05分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.23(m，1H)，7.18(m，1H)，5.12(t，1H)，4.77(m，1H)，4.02(t，J＝8.7Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.6，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.51(m，2H)，2.85(m，1H)，0.97(m，2H)；C17H18FN3O5的MSm/z364.0(M+H)+。實施例7(S)-[3-(1-環丙基甲基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備步驟11-環丙基甲基-7-氟-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮將粗(2，3-二氟-5-硝基苯基)乙酸(2.50g，11.5mmol)和(氨基甲基)環丙烷(6eq.，5.98ml，0.0691mol)混合於DMSO(10ml)中並於45℃下攪拌20小時。一次加入2N鹽酸(40ml)並在室溫下將該混合物攪拌2小時。將所產生的淺黃色沉澱物過濾，以水和乙醚洗滌，並於真空下乾燥以得到黃色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.91分鐘；C12H11FN2O3的MSm/z251.2(M+H)+。步驟25-氨基-1-環丙基甲基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在90℃下，將鐵粉(0.995g，18.1mmol)分成小部分加至1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.00g，4.52mmol)和氯化銨(2.40g，45.2mmol)乙醇(20ml)和水(10ml)中的混合物中。將該反應混合物劇烈攪拌並加熱60分鐘，冷卻至室溫，並以二氯甲烷(100ml)稀釋。使該混合物通過硅藻土過濾，分離有機層並以水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發以得到深棕色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間3.13分鐘；C16H18FN3O3的MSm/z221.0(M+H)+。步驟3(R)-[3-(1-環丙基甲基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的製備在90℃下，將乙腈(20ml)中的5-氨基-1-環丙基甲基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.00g，4.55mmol)、(S)-環氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.79g，4.55mmol)和三氟甲磺酸鋰(0.618g，4.55mmol)加熱16小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)進行最後純化得到白色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.35分鐘；C20H28FN3O4的MSm/z394.1(M+H)+。步驟4(S)-[3-(1-環丙基甲基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的製備在0℃下，將光氣(20％的甲苯溶液，1.50ml，14.1mmol)加至二氯甲烷(15ml)中的(R)-[3-(1-環丙基甲基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-2-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.74g，1.88mmol)和三乙胺(0.95ml，9.41mmol)中並在0℃下攪拌20分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過急驟柱色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)將殘留物純化以得白色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間5.39分鐘；C21H26FN3O5的MSm/z420.1(M+H)+。步驟5(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基甲基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮的製備在室溫下，以50％TFA/DCM(10ml)處理(S)-[3-(1-環丙基甲基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.48g，1.14mmol)60分鐘。將該反應予以蒸發並分離出TFA鹽形式的標題化合物。HPLC保留時間3.61分鐘；C16H18FN3O3的MSm/z320.3(M+H)+。步驟6(S)-[3-(1-環丙基-7-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的製備在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.070ml，0.858mmol)逐滴加至二氯甲烷(15ml)中的(R)-5-(5-氨基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-1-環丙基甲基-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.300g，0.709mmol)和二異丙基乙胺(0.37ml，2.13mmol)中。將該反應於0℃下攪拌30分鐘，然後讓其在室溫下回溫。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發。通過PTLC(10％MeOH/DCM)將殘留物純化以得到灰白色固體形式的標題化合物。HPLC保留時間4.55分鐘；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.52(1H)，7.39(s，H)，7.35(s，1H)，4.68-4.66(m，1H)，4.09(t，J＝9.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝9,6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.59(d，J＝7.2Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.33(t，J＝5.4Hz，2H)，1.26-1.23(m，1H)，0.47-0.42(m，2H)，0.32-0.29(m，2H)；C18H20FN3O5的MSm/z378.1(M+H)+。權利要求1.式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1為C1-4烷基，其任選被氟原子取代；或R1為環丙基或環丙基甲基；且R2為甲基或乙基。2.權利要求1的化合物，其中R2為甲基。3.權利要求2的化合物，其中R1為甲基。4.權利要求2的化合物，其中R1為異丙基。5.權利要求2的化合物，其中R1為乙基、氟乙基、丙基、環丙基或環丙基甲基。6.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。7.一種治療細菌感染的方法，它包括給予被治療的哺乳動物藥學上有效量的權利要求1的化合物。8.權利要求7的方法，其中經口給予權利要求1的化合物。9.權利要求7的方法，其中通過腸胃外、局部、直腸或鼻內給予權利要求1的化合物。10.權利要求7的方法，其中以約0.1至約100mg/千克體重/天的量給予所述化合物。11.權利要求7的方法，其中以約1至約50mg/千克體重/天的量給予所述化合物。12.權利要求7的細菌感染，它是耳感染、眼感染、呼吸道感染、皮膚和皮膚構造感染、細菌性心內膜炎、骨髓炎、心內膜炎或糖尿病性腳。13.權利要求7的細菌感染，它由革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧性生物和抗酸性生物引起。14.權利要求7的細菌感染，它由細菌引起，該細菌包含葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、嗜血菌、莫拉氏菌、類細菌、梭菌、分枝桿菌或衣原體。15.權利要求14的細菌，其中葡萄球菌是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；其中鏈球菌為肺炎鏈球菌或化膿性鏈球菌；其中腸球菌為糞腸球菌；其中嗜血菌為流感嗜血菌；其中莫拉氏菌為黏膜炎莫拉氏菌；且其中該分枝桿菌為肺結核分枝桿菌或鳥分枝桿菌。16.權利要求7的細菌感染，它由多藥抗藥性的金黃色葡萄球菌引起。17.權利要求1的化合物，它為(5S)-[3-(7-氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯。18.權利要求17的化合物，其中該化合物實質上不含其相反的對映異構體。19.權利要求17的化合物，其中該化合物為至少90％對映異構體過量。全文摘要本發明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為C1-4烷基，其任選被氟原子取代；或R1為環丙基或環丙基甲基；且R2為甲基或乙基。這些化合物適用作抗菌劑。文檔編號C07D413/04GK101155805SQ200680011367公開日2008年4月2日申請日期2006年3月27日優先權日2005年4月6日發明者M·F·格羅迪夫,V·P·V·N·珠斯於拉,G·W·魯爾申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責任公司