一種鹽酸溴己新注射液及其製備方法和用途的製作方法
2023-05-19 15:00:56
專利名稱：一種鹽酸溴己新注射液及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於製藥技術領域。具體而言，本發明涉及一種鹽酸溴己新注射液及其製備方法。
背景技術：
鹽酸溴己新(BromhexineHydrochloride, N-氨基-3，5_ 二溴苄基)-N-甲基環己胺鹽酸鹽)為半合成的鴨嘴花鹼衍生物的鹽酸鹽，最早為印度民間祛痰止咳藥鴨嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市。1973年在中國上市，用於急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適用於白色粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急症等，屬於粘痰溶解藥，該藥能改變粘痰的粘性成分，降低痰的粘稠度，使痰易於咳出。該藥已成為國內外臨床首選的祛痰藥。鹽酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中極微溶解，因此製備液體製劑存在諸多技術困難。現有製備鹽酸溴己新液體製劑的方法主要使用乙醇為溶劑製備鹽酸溴己新濃溶液，之後與藥用載體(氯化鈉、氯化鎂、乳糖鈉、葡萄糖等)濃溶液混合，用水稀釋後脫色過濾，得到相應的鹽酸溴己新液體製劑。目前在鹽酸溴己新液體製劑、特別是注射液的應用方面存在很大缺陷，主要體現在以下幾個方面第一，鹽酸溴己新作為經典祛痰藥，臨床上經常用於治療呼吸道疾病，甚至在外科手術後也用於常規排痰以保持呼吸道暢通，這兩種用途均決定了其必然會與抗生素(如頭孢類、咪唑類抗生素)聯合應用。然而，臨床上已發現，在抗生素類藥物用藥期間接觸乙醇或者在停藥後一段時間接觸乙醇，患者很可能會出現雙硫侖樣反應，表現為胸悶、氣短、 喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗、失眠、頭痛、噁心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至發生過敏性休克，血壓下降至60 70/30 40mmHg，並伴有意識喪失；甚至誤診為急性冠脈症候群、心力衰竭等。這些抗生素類藥物主要包括頭孢類和咪唑衍生物，如頭孢曲松鈉、頭孢哌酮、頭孢噻肟等；另外甲硝唑、替硝唑、 酮康唑、呋喃唑酮、氯黴素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等等均可引起雙硫侖樣反應。 如患者在應用頭孢哌酮期間飲酒或停藥後7天內飲酒(包括白酒、啤酒、含酒精的飲料及糖果)，口服或靜脈應用含乙醇的藥品，或者甚至用乙醇進行皮膚消毒或擦洗降溫，均可產生雙硫侖樣反應，該症狀出現於接觸酒精後5至40分鐘。雖然輕者可自行緩解，但較重者甚至需吸氧及對症治療。然而，在製備鹽酸溴己新濃溶液的過程中需使用乙醇為溶劑，但即使在加熱狀態下，乙醇對鹽酸溴己新的溶解度亦有限，因此在注射劑中需要引入大量乙醇，這使得鹽酸溴己新注射液與抗生素類藥物聯用時很可能使患者產生雙硫侖樣反應，對患者健康存在較大危害性。第二，同樣由於鹽酸溴己新注射液中乙醇的存在，高溫滅菌過程中水與乙醇形成共沸物降低了滅菌溫度，對滅菌效果產生不利影響。第三，鹽酸溴己新濃溶液稍放冷、與其他載體濃溶液混合或在用水稀釋過程中均可能析出鹽酸溴己新結晶且結晶量不固定，脫色過濾後造成注射液原料藥含量不穩定。因此，目前存在對於鹽酸溴己新溶解工藝技術的變革需求，特別是對於不含乙醇的鹽酸溴己新注射液的需求。
發明內容
為了克服上述現有技術缺陷，本發明的目的在於提供一種鹽酸溴己新的注射液， 該注射液中不包含乙醇。本發明的另一個目的在於提供所述鹽酸溴己新注射液的製備方法。本發明的又一個目的在於提供所述鹽酸溴己新注射液的製藥用途。本發明採用的技術方案為一方面，本發明提供一種鹽酸溴己新注射液，所述鹽酸溴己新注射液包含鹽酸溴己新和葡萄糖，並且不包含乙醇。優選地，所述鹽酸溴己新注射液中葡萄糖的濃度為50g/L ；所述鹽酸溴己新注射液中鹽酸溴己新的濃度優選為0. 04g/L 0. 16g/L。另一方面，本發明提供所述鹽酸溴己新注射液的製備方法，其包括製備葡萄糖的等滲水溶液，然後將鹽酸溴己新溶解於所述等滲水溶液中。優選地，將鹽酸溴已新通過超聲處理溶解於所述等滲水溶液中。優選地，所述製備方法包括以下步驟1)將葡萄糖溶於水中，然後加入活性炭吸附後過濾，將濾液用水稀釋至等滲濃度， 從而得到葡萄糖的等滲水溶液；優選地，所述水為注射用水；2)向經步驟1)得到的等滲水溶液中加入鹽酸溴己新，超聲使鹽酸溴己新溶解，然後加入活性炭吸附後過濾，調節PH值，微孔濾膜過濾。根據本發明的具體實施方式
，所述方法包括1)將5000g注射用葡萄糖溶於25L注射用水中，然後加入活性炭25至50g，煮沸 30分鐘吸附後過濾脫炭，然後將濾液用注射用水稀釋至100L，從而得到葡萄糖的等滲水溶液；2)向經步驟1)得到的等滲水溶液中加入4g 16g鹽酸溴己新，30 40°C下25 至60kHz (優選60kHz)超聲50分鐘使鹽酸溴己新溶解，然後加入IOOg至400g活性炭(優選加入150g活性炭)，攪拌10分鐘吸附後過濾，調節pH值至4. 0 4. 5，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，分裝，滅菌。又一方面，本發明提供所述鹽酸溴己新注射液在製備祛痰藥中的用途。目前在製備鹽酸溴己新液體製劑時，都採用大量乙醇作為溶劑來溶解鹽酸溴己新，這給液體製劑的使用帶來了極大缺陷。和現有技術相比，本發明提出了一種新的鹽酸溴己新注射液及其製備方法，其具有以下優點第一，本發明人經過大量實驗發現，葡萄糖對鹽酸溴己新具有較強的助溶作用，可以將鹽酸溴己新直接溶解於葡萄糖的等滲溶液中；而以超聲處理，除直接對鹽酸溴已新具有很強的助溶作用外，更能使鹽酸溴己新葡萄糖溶液趨於完全穩定。據此我們提出了一種鹽酸溴己新注射液的新製備方法，該方法採用先配置好葡萄糖等滲溶液，再溶解鹽酸溴己新的步驟，再進行超聲處理，成功避免了現有方法在鹽酸溴己新液體製劑製備過程中乙醇的使用，提高了注射液的穩定性，且製備工藝操作簡單；第二、採用本發明的方法成功製備了鹽酸溴己新的新注射液，該注射液不含有乙醇，實驗證明該製劑穩定性良好，符合國家藥品製劑規定，產品質量穩定可靠，因此使用安全、無副作用。因此，本發明提供的鹽酸溴己新注射液及其製備方法克服了現有技術缺陷，可以安全有效地在臨床上使用，特別是可安全地與抗生素類藥物聯用，具有很大的應用前景。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均可自常規中藥、生化、藥物試劑商店購買得到。實施例1鹽酸溴己新在灃射用水中溶解件研究精密稱取鹽酸溴己新樣品3g，加入注射用水1000ml，振搖20min後，未見溶解，室溫下放置，分別於3011^11、601^11、1201^11、2411、4811、7211在150011日光燈下，觀察鹽酸溴己新
溶解情況，結果如下表1鹽酸溴己新在注射用水中的溶解性(1)
權利要求
1.一種鹽酸溴己新注射液，其特徵在於，所述鹽酸溴己新注射液包含鹽酸溴己新和葡萄糖，並且不包含乙醇。
2.根據權利要求1所述的鹽酸溴己新注射液，其特徵在於，所述鹽酸溴己新注射液中葡萄糖的濃度為50g/L。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸溴己新注射液，其特徵在於，所述鹽酸溴己新注射液中鹽酸溴己新的濃度為0. 04g/L 0. 16g/L。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的鹽酸溴己新注射液的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括製備葡萄糖的等滲水溶液，然後將鹽酸溴己新溶解於所述等滲水溶液中。
5.根據權利要求4所述的鹽酸溴己新注射液的製備方法，其特徵在於，所述製備方法中將鹽酸溴已新通過超聲處理溶解於所述等滲水溶液中。
6.根據權利要求4或5所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟1)將葡萄糖溶於水中，然後加入活性炭吸附後過濾，將濾液用水稀釋至等滲濃度，從而得到葡萄糖的等滲水溶液；優選地，所述水為注射用水；2)向經步驟1)得到的等滲水溶液中加入鹽酸溴己新，超聲使鹽酸溴己酸溶解，然後加入活性炭吸附後過濾，調節PH值，微孔濾膜過濾。
7.根據權利要求4至6中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述方法包括1)將5000g注射用葡萄糖溶於25L注射用水中，加入活性炭25至50g，煮沸30分鐘吸附後過濾脫炭，然後將濾液用注射用水稀釋至100L，從而得到葡萄糖的等滲水溶液；2)向經步驟1)得到的等滲水溶液中加入4g 16g鹽酸溴己新，30 40°C下25至 60kHz超聲50分鐘使鹽酸溴己酸溶解，然後加入IOOg至400活性炭，攪拌10分鐘吸附後過濾，調節pH值至4. 0 4. 5，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，分裝，滅菌。
8.根據權利要求4至7中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟幻中在30 40°C下60kHz超聲50分鐘使鹽酸溴己酸溶解。
9.根據權利要求4至8中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟幻中加入 150g活性炭。
10.根據權利要求1至3中任一項所述的鹽酸溴己新注射液在製備祛痰藥中的用途。
全文摘要
本發明提供了一種鹽酸溴己新注射液，其包含鹽酸溴己新和葡萄糖，並且不包含乙醇。該注射液不含有乙醇，可安全地與抗生素類藥物聯用；並且穩定性良好，符合國家藥品製劑規定，產品質量穩定可靠，因此使用安全。本發明還提供了所述鹽酸溴己新注射液的製備方法，其包括製備葡萄糖的等滲水溶液，然後將鹽酸溴己新預溶解於所述等滲水溶液中，再以超聲處理。該製備方法成功避免了在鹽酸溴己新液體製劑製備過程中乙醇的使用，避免了臨床使用過程中可能發生的不良反應；提高了注射液的穩定性，且製備工藝操作簡單。
文檔編號A61K9/08GK102293741SQ20111024684
公開日2011年12月28日 申請日期2011年8月24日 優先權日2011年8月24日
發明者張凱, 杜玉民, 薛娜, 韓豐年, 馬旭偉 申請人:石家莊東方藥業有限公司