二醯基甘油醯基轉移酶2抑制劑的製作方法

2023-05-18 19:27:01

二醯基甘油醯基轉移酶2抑制劑的製作方法
【專利摘要】本文公開了抑制二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)的活性的式I的嘌呤、3H-咪唑並[4,5-b]嘧啶和1H-咪唑並[4,5-d]吡嗪的衍生物，以及它們在動物中治療與DGAT2的活性相關的疾病的用途。
【專利說明】二醯基甘油醯基轉移酶2抑制劑 發明領域
[0001 ] 本發明涉及新的藥物化合物、包含這些化合物的藥物組合物、及其用於抑制二醯 基甘油醯基轉移酶2 (DGAT2)活性的用途。
[0002] 發明背景
[0003] 甘油三酯或三醯基甘油（TAG)代表了哺乳動物中能量儲存的主要形式。通過用具 有不同鏈長和飽和度的三種脂肪酸相繼酯化甘油來形成TAG。在腸或肝中合成的TAG分別 包封在乳糜微粒或超低密度脂蛋白（VLDL)中，並且輸出至周圍組織，在周圍組織中TAG被 脂蛋白脂肪酶（LPL)水解成它們的成分脂肪酸和甘油。所得的未酯化脂肪酸（NEFA)可被 進一步代謝以產生能量或者被再酯化並儲存。
[0004] 在正常生理條件下，高能量密度（energy-dense) TAG在多種脂肪儲庫（adipose depot)中保持被隔離直至需要其釋放，在釋放時，其被水解成甘油和游離脂肪酸，隨後被釋 放進入血液。該過程由胰島素和諸如兒茶酚胺的激素的相反作用來嚴格調節，所述兒茶酚 胺促進TAG儲備在多種生理條件下的沉積和代謝。在進食後的環境中，胰島素用於抑制脂 解作用，由此遏制能量以NEFA的形式釋放並確保膳食脂質在脂肪儲庫中的適當儲存。然 而，在患有2型糖尿病的患者中，胰島素抑制脂解作用的能力減小，並且來自脂肪細胞的 NEFA通量被不適當地升高。這轉而導致脂質向諸如肌肉和肝臟的組織的遞送增加。在不存 在能量需求的情況下，TAG和其他脂質代謝物如二醯基甘油（DAG)可積聚並導致胰島素敏 感性的損失。肌肉中的胰島素抗藥性的特徵為葡萄糖攝取和糖原儲存降低，而在肝臟中，胰 島素信號轉導的損失導致葡萄糖輸出失調和富含TAG的VLDL的過度產生（即，2型糖尿病 的標誌）。富集TAG的VLDL(也稱為VLDLl顆粒）的分泌升高被認為刺激小的、稠密的低密 度脂蛋白（sdLDL)的產生，所述sdLDL是與冠心病的風險升高有關的LDL的致動脈粥樣硬 化亞級分。
[0005] 二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)催化TAG合成中的最後步驟，具體為導致TAG形成 的脂肪酸與二醯基甘油的酯化。在哺乳動物中，已經表徵了兩種DGAT酶（DGAT1和DGAT2)。 儘管這些酶催化相同的酶促反應，但它們各自的胺基酸序列是不相干的，並且它們佔據不 同的基因家族。隱藏編碼DGATl的基團的破壞的小鼠對飲食引起的肥胖有抗性，並且具有 升高的能量消耗和活性。Dgatl-/-小鼠表現出乳糜微粒的吸收後釋放（postaborpative release)失調，並且在腸細胞中積聚脂質。在這些小鼠中觀察到的代謝有利的表型被認為 通過腸中的DGATl表達損失來驅動。重要地，不管雌性Dgatl-/-小鼠的哺乳的缺陷如何， 這些動物還保留合成TAG的能力，表明額外的DGAT酶的存在。這種觀察結果和第二種DGAT 從真菌拉曼被孢黴菌（Mortierella ra_aniana)的分離得到DGAT2的確認和表徵。
[0006] DGAT2在肝臟和脂肪中是高度表達的，並且與DGATl不同，其表現出敏銳的對DAG 的底物特異性。在齧齒動物中刪除DGAT2基因導致宮內生長缺陷、嚴重的脂血症、受損的皮 膚屏障功能、以及出生後早期死亡（early post-natal death)。由於DGAT2損失所導致的致 命性，我們對DGAT2的生理學作用的許多理解源自在代謝疾病的齧齒動物模型中用反義寡 核苷酸（ASO)進行的研究。在該環境中，肝臟DGAT2的抑制導致血漿脂蛋白譜的改善（總膽 固醇和TAG降低）和肝脂質負擔的降低，伴隨著改善的胰島素敏感性和全身葡萄糖控制。盡 管還未完全闡明作為這些觀察結果的基礎的分子機制，但明確的是，DGAT2的抑制導致參與 脂肪生成（Iipogensis)的多種編碼蛋白的基因（包括固醇調節元件結合蛋白Ic(SREBPIc) 和硬脂醯CoA-去飽和酶I(SCDl))的表達下調。同時，誘導氧化途徑，如通過諸如肉毒鹼棕 櫚醯轉移酶I (CPTl)的基因的表達增加所證實的。這些變化的淨結果是降低肝DAG和TAG 脂質的水平，這轉而導致肝臟中胰島素應答性的改善。此外，DGAT2抑制使肝VLDL TAG分 泌受到抑制，並且降低循環膽固醇水平。最後，抑制血漿載脂蛋白B(APOB)水平，這可能歸 因於用於新合成的APOB蛋白的脂化的TAG供給降低。DGAT2抑制對血糖控制和血漿膽固醇 譜（profile)二者的有益作用證明，該靶標在治療代謝疾病中可能是有價值的。
[0007] 發明概沭
[0008] 本發明涉及式（I)的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥 學可接受的鹽，
[0009]
【權利要求】
1.式（I)的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的 鹽，
其中m是0、1或2; p 是 1、2、3 或 4 ; C和D各自獨立地選自N、CH、CF和C (CH3)，其中C和D中僅有一個為N ; R1是-C (O)-雜環基、-C (O) -NR4R5或雜芳基，其中所述雜環基或雜芳基任選地被1或2 個獨立地選自（C1-C4)烷基、（C3-C6)環烷基、（C 1-C4)烷氧基、（C3-C6)環烷氧基、滷代、羥基 (C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(C 3-C6)環烷基氨基、雜 環基、羥基和氰基的取代基取代； R2是（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C 3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷氧基、芳基、芳氧基、雜 芳氧基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)-雜環基、-C (O)-NR4R5或-NR4-C (0)-R5， 其中烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳基、 雜環基各自任選地被1、2或3個獨立地選自（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C3-C6)環烷基、 (C3-C6)環燒氧基、-C(O)-(C1-C4)燒基、-C(O)-(C 3-C6)環燒基、齒代、-C(O)-(C1-C4)燒氧 基、-C (O)-(C3-C6)環燒氧基、單-N-或二-N, N-(C1-C4)燒基氨基、單-N-或二-N, N-(C3-C6) 環烷基氨基、（C1-C4)烷基羰基氨基、（C3-C6)環烷基羰基氨基、（C 1-C4)烷基羰基-N-(C1-C4) 烷基氨基、（C1-C4)烷基羰基-N-(C3-C6)環烷基氨基、（C 3-C6)環烷基羰基-N-(C1-C4)烷基 氨基、（C3-C6)環烷基羰基-N-(C3-C6)環烷基氨基、氨基羰基、單-N-或二-Nj-(C 1-C4)烷 基氨基羰基、單-N-或二-N，N-(C3-C6)環氨基羰基、單-N-或二-Nj-(C 1-C4)烷基羰基、 單-N-或二-N，N-(C3-C6)環烷基羰基、單-N-或二-Nj-(C1-C 4)烷氧基羰基、單-N-或 二-N，N-(C3-C6)環烷氧基羰基、（C1-C4)烷硫基、（C 3-C6)環烷硫基、氨基磺醯基、（C1-C4)烷 基亞磺醯基、（C1-C4)烷基磺醯基、（C3-C6)環烷基亞磺醯基、（C 3-C6)環烷基磺醯基、單-N-或 二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、單-N-或二-N，N-(C3-C 6)環烷基氨基磺醯基、（C1-C4)烷基 磺醯基氨基、（C3-C6)環烷基磺醯基氨基、（C1-C4)烷基磺醯基-N-(C 1-C4)烷基氨基、（C1-C4) 烷基磺醯基-N-(C3-C6)環烷基氨基、（C3-C6)環烷基磺醯基-N-(C 1-C4)烷基氨基、（C3-C6) 環烷基磺醯基-N-(C3-C6)環烷基氨基、芳基、雜芳基、雜環基、氧代、羧基、氨基、羥基和氰基 的取代基取代，其中所述燒基、環燒基、芳基、雜芳基、雜環基、燒氧基和環燒氧基任選且獨 立地被1至9個氟或者1、2或3個選自滷代、-C(O)-OH、-C(O)-(C1-C4)烷氧基、氨基羰基、 單-N-或二-N, N-(C1-C4)燒基撰基、單-N-或二-N, N-(C3-C6)環燒基撰基、氰基、氨基和輕 基的取代基取代； R3是（C1-C4)烷基、（C3-C6)環烷基、羥基或氟，其中所述烷基任選地被1至9個氟取代， 並且所述（C3-C6)環烷基任選地被1至6個氟取代； R4和R5各自獨立地選自氫、（C1-C4)烷基、（C 3-C6)環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基、（C1-C4)烷氧基和（C3-C 6)環烷氧基，其中R4和R5各自任選地 被（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C 3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷氧基、齒代或氰基取代，其中 所述烷基、環烷基、烷氧基或環烷氧基各自任選地被1至9個氟取代； R6和R7各自獨立地是氫、（C1-C4)烷基、氟、（C 1-C4)烷氧基、羥基或氰基，其中所述烷基 任選地被1至9個氟取代； R8選自氟、甲基或三氟甲基； R9和Rltl各自獨立地選自氫、氟、（C1-C4)烷基、（C 3-C6)環烷基、芳基或雜芳基，其中所述 烷基任選地被1至9個氟取代，並且所述環烷基任選地被1至6個氟取代，並且所述芳基和 雜芳基任選地被1、2或3個獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲硫基、甲氧基、 氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氧代和三氟甲硫基的取代基取代；以 及 n是0、1或2。
2. 如權利要求1所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學 可接受的鹽， 其中 #是-(：(0)-雜環基、-(：(0)-順41?5、吡啶基、6,7-二氫-511-吡咯並[2，1-(3][1，2,4]三 唑基、6, 7-二氫-5H-吡咯並[1，2-c]咪唑基，其中R1任選地被1或2個獨立地選自氟、甲 基、羥基或-CH2OH的取代基取代； D 是 CH、N 或 CF ;
其中P是1或2 ; R3是氟或甲基； R6和R7各自獨立地是氫、氟或甲基； R8選自氟或甲基；以及 R9和Rltl各自獨立地選自氫、氟或甲基。
3. 如權利要求2所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學 可接受的鹽， 其中 R1是-C (0)-雜環基或-C (0) -NR4R5,其中所述雜環基任選地被1或2個獨立地選自氟 和甲基的取代基取代；
其中P是1或2 ; R2選自苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批唑基、1，2, 3-三唑基、 1，2，4-三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、吡啶-2 (IH)-酮基、噠嗪-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、吡嗪-2 (IH)-酮基、 咪唑並[l，2-a]吡啶基、吡唑並[l，5-a]吡啶基、2H-苯並[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮基、 2, 3-二氫-IH-茚基、1，2, 3, 4-四氫萘基、5, 6, 7, 8-四氫異喹啉基、5, 6, 7, 8-四氫喹啉基、 6,7-二氫-511-環戊二烯並[13]吡啶基、6,7-二氫-511-環戊二烯並[(3]吡啶基、1，4,5,6-四 氫環戊二烯並[c]吡唑基、2, 4, 5, 6-四氫環戊二烯並[c]吡唑基、5, 6-二氫-4H-吡咯並 [1，2-b]吡唑基、6, 7-二氫-5H-吡咯並[1，2-b] [1，2, 4]三唑基、5, 6, 7, 8-四氫-[1，2, 4] 三唑並[1，5-a]吡啶基、4, 5, 6, 7-四氫吡唑並[1，5-a]吡啶基、4, 5, 6, 7-四氫-IH-吲唑 基、4, 5, 6, 7-四氫-2H-吲唑基、苯氧基、吡啶基氧基、苄基、吡啶基-(CH2)-、吡唑基-(CH2)-、 環丙基和環丁基；其中所述R2任選地被1、2或3個獨立地選自（C1-C4)烷基、（C 1-C4)烷氧 基、（C3-C6)環燒氧基、環丙基、齒代、輕基、氣基、_甲基氣基、甲基氣基、環丙基氣基、氣基撰 基、甲基氣基撰基、（C1-C4)燒硫基、（C3-C6)環燒硫基、氣基橫醜基、甲基氣基橫醜基、苯基和 雜芳基的取代基取代，其中所述雜芳基選自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑 基、三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、批 啶-2 (IH)-酮基、噠嗪-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、吡嗪-2 (IH)-酮基、氧雜環丁基、 氣雜環丁基和批略燒基，其中所述燒基、環丙基、氣雜環丁基、批略燒基、燒氧基和環燒氧基 任選地被氧代、氰基、或至多3個氟或羥基取代，並且所述苯基或雜芳基任選地且獨立地被 至多3個選自滷代、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、環 丙基、甲硫基、氧代和三氟甲硫基的基團取代；以及 R9和Rltl各自獨立地選自氫和甲基。
4.如權利要求3所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學 可接受的鹽， 其中 R1是-C (O)-雜環基或-C (O) -NR4R5,其中所述雜環基選自吡咯烷基、2, 5-二氫-IH-吡 咯基、氮雜環丁基、哌啶基和嗎啉基，並且所述雜環基任選地被1或2個獨立地選自氟和甲 基的取代基取代； C 是 CH、N 或 CF ; A是CH2或0 ; R2是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑 基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2 (IH)-酮基、噠 嗪-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、吡嗪-2 (IH)-酮基、苯氧基、吡啶基氧基、苄基、吡啶 基-(CH2)-或吡唑基-(CH2)-，其中R2任選地被1、2或3個獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、異 丙基、環丙基、羥基、氨基、甲硫基、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、氧代和三氟甲硫基的取代基取代； R4是氫或甲基； R5是氫或甲基。
5. 如權利要求4所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學 可接受的鹽， 其中 R1是-C (O)-雜環基，其中所述雜環基選自吡咯烷基、2, 5-二氫-IH-吡咯基、3, 3-二氟 氮雜環丁基、3, 3-二氟吡咯烷基和嗎啉基；
其中P是1或2;以及 R2是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、異噻唑 基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基、吡啶基氧基、苄基、吡啶 基-(CH2)-或吡唑基-(CH2)-，其中R2任選地被1、2或3個獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、異 丙基、環丙基、甲硫基、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氧代和 三氟甲硫基的取代基取代。
6. 如權利要求5所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學 可接受的鹽， 其中： R2是任選地被1、2或3個獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、異丙基、環丙基、羥基、氨基、甲 硫基、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲硫基的取代基 取代的N-連接的吡唑基。
7. 如權利要求6所述的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學 可接受的鹽， 其中：
C是CH或CF ; A 是 CH2 ; n是0 ;以及 R2是在4位被氟或氯取代的N-連接的吡唑基。
8. 化合物： (1-(2-(1-(4-氟-IH-吡唑-1-基）環丙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (1-(8-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）環丙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮； (1-(2-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）環丙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]批啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- (2- (4-氯-IH-吡唑-1-基）丙-2-基）-3H-咪唑並[4, 5-b]批啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (1-{2-[1-(4_氯-IH-吡唑-1-基）環丙基]-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基} (2, 2, 6, 6-2H4)哌啶-3-基](吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((R) -1- (4-氟-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((S) -1- (4-氟-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((R) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (8- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮； (I- (8- ((R) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮；或 (1-(8-(1-(4-氟-IH-吡唑-1-基）環丙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮； 或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的鹽。
9. 化合物 ((R) -I- (2- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； ((R) -I- (2- ((R) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (⑶-I- (2- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮；或 ((S)-I-(2-((R)-1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮， 或其混合物； 或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的鹽。
10. 化合物 (R) -(1-(2-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）環丙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮，或 (S) -(1-(2-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）環丙基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮， 或其混合物； 或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的鹽。
11. 具有以下結構的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學可 接受的鹽
12. 具有以下結構的化合物或其互變異構體、或者所述化合物或互變異構體的藥學可 接受的鹽
13. 藥物組合物，其包含以治療有效量存在的權利要求1至12中任一項所述的化合物 或其互變異構體或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的鹽與至少一種藥學可接受 的賦形劑的混合物。
14. 如權利要求13所述的組合物，其還包含至少一種選自減肥藥、抗糖尿病藥和膽固 醇/脂質調節劑的其他藥劑。
15. 如權利要求14所述的組合物，其中所述減肥藥選自腸選擇性MTP抑制劑（例如，地 洛他派、米瑞他匹和英譜他派、R56918、CCKa激動劑、5HT2c激動劑、MCR4激動劑、脂肪酶抑 製劑、PYY3_36、阿片類拮抗劑、納曲酮與安非他酮的組合、油醯雌酮、奧尼匹肽、普蘭林肽、替 索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴麥角環肽、奧利司他、艾塞那肽、A0D-9604以及西布曲明。
16. 如權利要求14所述的組合物，其中所述抗糖尿病藥選自乙醯輔酶A羧化酶（ACC) 抑制劑，二醯基甘油〇-醯基轉移酶I (DGAT-I)抑制劑，AZD7687, LCQ908,單醯基甘油O-醯 基轉移酶抑制劑，磷酸二酯酶（PDE)-10抑制劑，AMPK活化劑，磺醯脲，美格列奈，a -澱粉酶 抑制劑，a-葡糖苷水解酶抑制劑，a-葡糖苷酶抑制劑，PPAR Y激動劑，PPARa/Y激動劑， 雙胍，高血糖素樣肽I (GLP-I)調節劑如激動劑，利拉糖肽，阿比魯肽，艾塞那肽，阿比魯肽， 利司那肽，度拉糖肽，司美魯肽，NN-9924，TTP-054，蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制 齊[J，SIRT-I活化劑，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素促分泌素，脂肪酸氧化抑制劑， A2拮抗劑，c-jun氨基端激酶（JNK)抑制劑，葡糖激酶活化劑（GKa)，胰島素，胰島素模擬物， 糖原磷酸化酶抑制劑，VPAC2受體激動劑，SGLT2抑制劑，胰高血糖素受體調節劑，GPRl 19調 節劑，FGF21衍生物或類似物，TGR5 (還稱為GPBAR1)受體調節劑，GPR40激動劑，GPR120調 節劑，高親和性煙酸受體（HM74A)活化劑，SGLTl抑制劑，肉毒鹼棕櫚醯轉移酶抑制劑或調 節劑，果糖1，6-二磷酸酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，鹽皮質激素受體抑制劑，T0RC2抑制 齊[J，CCR2和/或CCR5抑制劑，PKC亞型（例如，PKC a、PKC P、PKC Y )抑制劑，脂肪酸合成 酶抑制劑，絲氨酸棕櫚醯轉移酶抑制劑，GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、KvL 3、視黃 醇結合蛋白4、糖皮質激素受體、生長抑素受體（例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)調節 齊[J，roHK2或TOHK4抑制劑或調節劑，MAP4K4抑制劑，包括ILl P的ILl家族的調節劑，以及 RXRa調節劑。
17. 如權利要求14所述的組合物，其中所述膽固醇/脂質調節劑選自HMG-CoA還原酶 抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；貝特類；膽汁酸多價螯合劑；ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂肪 氧合酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；PCSK9調節劑和膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。
18. 治療糖尿病的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的如權利要求1至12中 任一項所述的化合物或其互變異構體或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的鹽。
19. 治療代謝或代謝相關疾病、病況或病症的方法，其包括向患者給藥治療有效量的如 權利要求1至12中任一項所述的化合物或其互變異構體或者所述化合物或互變異構體的 藥學可接受的鹽的步驟。
20. 治療選自以下的病況的方法：高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿 病（Ib型）、成人潛伏性自身免疫性糖尿病（LADA)、早髮型2型糖尿病（EOD)、青年發病型 非典型糖尿病（YOAD)、青春晚期糖尿病（MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心 病、缺血性發作、血管成形術後再狹窄、外周血管疾病、間歇性跛行、心肌梗死（例如壞死和 細胞凋亡）、血脂異常、餐後脂血症、糖耐量減低（IGT)的病況、空腹血糖受損的病況、代謝 性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖症、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周 動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、糖尿病腎病、腎小球硬化症、慢性腎衰 竭、糖尿病神經病變、代謝症候群、X綜合症、經前期綜合症、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈 粥樣硬化、心肌梗死、短暫性腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖症、高胰島素血症、高脂 血症、高甘油三酯血症、胰島素抗藥性、葡萄糖代謝異常、糖耐量減低的病況、空腹血糖受損 的病況、肥胖症、勃起功能障礙、皮膚和結締組織疾病、足部潰瘍和潰瘍性結腸炎、內皮功能 障礙和血管順應性受損、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿爾茨海默氏症、精神分裂症、認知障 礙、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、以及腸易激綜合症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，所述方法包括給藥有效量的如權利要求1至12中任一項所 述的化合物或其互變異構體或者所述化合物或互變異構體的藥學可接受的鹽。
21. 治療代謝或代謝相關疾病、病況或病症的方法，其包括向需要此類治療的患者給藥 兩種單獨的藥物組合物的步驟，所述兩種單獨的組合物包括： (iii) 如權利要求13所述的第一組合物；以及 (iv) 第二組合物，其包含至少一種選自減肥藥和抗糖尿病藥的其他藥劑和至少一種藥 學可接受的賦形劑。
22. 如權利要求21所述的方法，其中將所述第一組合物和所述第二組合物同時給藥。
23. 如權利要求21所述的方法，其中將所述第一組合物和所述第二組合物按序且以任 意順序給藥。
24. 在動物中治療通過抑制DGAT2來調節的疾病、病況或病症的方法，其包括向需要此 類治療的動物給藥抑制DGAT2的化合物或其藥學可接受的鹽的步驟，其中所述抑制DGAT2 的化合物是取代的5-(哌啶-1-基）-3H-咪唑並[4, 5-b]吡啶、取代的5-嗎啉代-3H-咪 唑並[4, 5-b]吡陡、取代的6-(哌啶-1-基）-IH-咪唑並[4, 5-b]吡嗪、取代的6-嗎 啉代-IH-咪唑並[4, 5-b]吡嗪、取代的2-(哌啶-1-基）-9H-嘌呤、或取代的2-嗎啉 代-9H-嘌呤化合物。
【文檔編號】C07D473/32GK104334557SQ201380029783
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年3月26日 優先權日:2012年4月6日
【發明者】K·阿恩, M·貝姆, S·卡布拉爾, P·A·卡爾皮諾, 二木建太郎, D·赫普沃斯, D·W·孔, S·奧爾, J·王 申請人:輝瑞公司