用於治療青光眼的糖原合成酶激酶-3(gsk-3)的抑制劑的製作方法

2023-05-19 15:37:01 1

專利名稱：：用於治療青光眼的糖原合成酶激酶-3(gsk-3)的抑制劑的製作方法用於治療青光眼的糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制劑本申請是申請日為2002年9月23日的、發明名稱為"用於治療青光眼的糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制劑"的中國專利申請02819010.6(PCT/US02/30059)的分案申請。本發明涉及用於降低和控制正常或升高的眼內壓(IOP)及治療青光眼的糖原合成酶激酶-3的抑制劑。
背景技術：
：被稱之為青光眼的疾病的特徵是，由於視神經的不可逆損傷而造成的視覺功能的永久性喪失。青光眼的幾種形態學或功能上的不同類型通常是以IOP升高為特徵的，這被認為是造成這種疾病的病理學過程的原因。目艮高壓是眼內壓力升高的一種病症，但並不會明顯喪失視覺功能；這種患者被認為存在著最終發展成與青光眼有關的視覺喪失的高度危險。有些患有青光眼性梘野喪失的患者具有相對較低的眼內壓。這些所謂的壓力正常或低壓力的青光眼患者也可得益於降低和控制IOP的藥劑。如果在早期檢測到青光眼或眼壓過高並立即用可有效降低升高的眼內壓的藥物進行治療，那麼視覺功能喪失或其逐步惡化的情況一般可以得到改善。已經證實可有效降低眼內壓的藥物療法包括減少房水產生的藥劑和促進流出的藥劑。一般通過局部(直接施用於眼)或口服這兩種可能的途徑之一給予這類治療。當採用某些現有的青光眼療法治療時，有些個體的治療效果不佳。因此，仍需要找到其它控制IOP的局部治療劑。發明概述本發明涉及可用來治療包括人類在內的溫血動物的青光眼性視神經病變和/或降低和控制與正常眼壓青光眼、眼高壓和/或青光眼有關的IOP的GSK-3抑制劑。這些化合物被配製成適於對眼睛進行局部給藥的藥物組合物。優選實施方案描述眼內壓(IOP)升高通常指示患了青光眼。未加抑制的、連續和長期升高的IOP可能造成視網膜的進行性退化和視覺功能的喪失。因此，降低IOP經常是治療青光眼患者的目標，以降低青光眼性視網膜病發生的可能性或嚴重程度。業已表明，即使未表現出IOP升高的那些青光眼患者也會受益於降低和控制IOP的藥劑。但不幸的是，當採用某些現有的青光眼治療方法治療時，有些個體的治療效果不佳。Wnt蛋白包括一大家族能夠活化Wnt信號途徑的結構相關的配體。巻曲家族的蛋白為該途徑中的關鍵組分，它可以作為Wnt的膜結合受體。巻曲蛋白是一個包含七種跨膜蛋白的家族，它們具有一個N-末端細胞外半胱氨酸富集域和一個胞質羧化物末端。Wnt與巻曲蛋白的結合啟動一連串的事件，其中之一導致阻止(3-連環蛋白磷酸化的(GSK-3)抑制。P-連環蛋白的磷酸化導致其變性。Wnt途徑的激活增加了未配合的P-連環蛋白的細胞內濃度，其可活化P-連環蛋白-T細胞因子/淋巴增強因子(TCF/Lef)依賴性基因轉錄。巻曲相關蛋白(FRP)是一族分泌的蛋白，具有富含半胱氨酸的區域，這與巻曲蛋白家族的那些蛋白是類似的，但其缺乏巻曲蛋白的跨膜部分。通過與細胞外的Wnt結合併防止其與巻曲蛋白相互作用，或者通過與巻曲受體形成無功能的配合物，分泌的FRP起到對抗Wnt信號途徑的作用。Bafico等(1999)。近來發現，巻曲相關蛋白(FRP)在大量青光眼性小梁網狀組織細胞系中差異表達。將FRP1灌注通過保持在培養基中的灌注的人眼前房時導致了流速的降低並相應地減少了在睫狀體和小梁網狀組織(TM)中的|3-連環蛋白的蛋白含量水平。在培養的眼前房中流速的降低模擬了在完整眼睛中外流阻力的增加(眼內壓增加)。這些結果表明，在TM和睫狀體中存在活性Wnt信號途徑，並且提示該途徑對於通過TM保持外流並由此控制IOP至少起部分作用。由於P-連環蛋白的細胞內含量至少部分是通過GSK-3對它的磷酸化進行調節的，對GSK-3的抑制將導致與FRP含量無關的未配合的可溶性p-連環蛋白增加。GSK-3抑制劑可以防止由於FRP含量增加所引起的FRP介導的對Wnt信號途徑的拮抗作用並阻止由於在青光眼患者中FRP生產的增加所引起的流出阻力的增加。在來自患有色素性視網膜炎(RP)的人供體的視網膜中也檢測到了FRP的表達增加。RP為一類變性性疾病，該病會影響到光感受器並引起失明。由於FRP在體外可以刺激神經元的細胞凋亡，因此FRP的升高提示FRP介導的對Wnt信號傳導的破壞可能與視網膜變性有關。雖然青光眼是視網膜神經節細胞的選擇性損失，但並非由FRP表達增加或者由通過GSK-3介導的途徑所控制的其它機理介導的光感受器細胞毒性可能會引起在青光眼中視網膜神經節細胞的損失。因此，GSK-3抑制劑將可治療視網膜神經節的損失，並可通過增加房水的流出而降低眼內壓。儘管不受任何理論的P艮制，但本發明的發明W目信，抑制GSK-3將會降低和控制正常或升高的眼內壓(IOP),並治療青光眼性視神經病變。可以作為GSK-3抑制劑的化合物是公知的並顯示出各種用途，主要是用於與糖尿病、痴呆如早老性痴呆和躁狂型抑鬱症有關的疾病或病症。美國專利6,057,117公開了選擇性GSK-3抑制劑在治療包括糖尿病在內的由GSK-3活性介導的疾病中的用途。WO00/38675公開了治療需要抑制GSK-3的疾病如糖尿病、與糖尿病有關的疾病、慢性神經變性性疾病如痴呆，例如早老性痴呆、躁狂型抑鬱症、情緒疾病如精神分裂症、神經創傷性疾病如急性中風、脫髮和癌症的方法。WO00/21927公開了一些吡p本2，5-二酮衍生物，這些衍生物是GSK-3抑制劑，可用於治療糖尿病、痴呆如早老性痴呆和躁狂型抑鬱症。WO01/56567描述了2，4-二氨基鐾唑衍生物和其作為GSK-3抑制劑的用途，WO01/49709描述了GSK-3的肽抑制劑，WO01/47533描述了開發用於治療各種疾病的調節性策略。WO01/41768公開了海門地塞(hymenialdisine)或衍生物用於抑制細胞周期蛋白依賴性激酶、GSK-3P和酪蛋白激酶1，從而用於治療神經變性性疾病如早老性痴呆、糖尿病、炎性病理學和癌症的用途。WO01/37819公開了靛紅衍生物在生產用於抑制GSK-3P的藥物中的用途。已報導了一些保羅酮(paullone)類似物為GSK-3抑制劑(Leost等，2000)。已提議將這些化合物用於研究並可能用於治療神經變性性疾病和增歹直小生疾病。已報導了3-苯氨基-4-芳基馬來醯亞胺化合物為有效的和選擇性的GSK-3抑制劑(Smith等，2001)。海門地塞為GSK-3的抑制劑。有人提出其有可能用於治療神經變性性疾病(Thunnissen等，2000)。已報導了蛋白激酶C抑制劑GF1092和Ro31-8220為GSK-3的抑制劑(Tavare等，1999)。靛紅可抑制GSK-3(Garnier等，2001)。已描述了靛紅用於治療神經變性性疾病的潛在應用性。GSK-3抑制劑SB-415286和SB216763可防止在培養基中生長的中樞及外周神經元發生由於降低磷脂醯肌醇途徑的活性而引起的死亡(Cross等，2000)。目前還沒有/〉開這些化合物在降低和控制正常或升高的眼內壓(IOP)以及治療青光眼中的用途。本發明涉及通過抑制GSK-3來治療青光眼。可以預期，任一種GSK-3抑制化合物均可用於本發明的方法。本發明的發明人預期公開於下述文獻中的化合物是特別有用的WO00/38675;WO00/21927;Coglan等，2000;Leost等，2001;Smith等，2001;Garnier等，2001;Cross等，2001;Thuimissen等，2000;Tavare等，1999(如上述討論，均引入本文作為參考)。在一個優選的實施方案中，用於本發明方法中的化合物選自下述文獻中定義的化合物WO00/21927、EP4704卯、WO93/18766、WO93/18765、EP397060、WO98/11103、WO98/11102、WO98/04552、WO98/04551、DE4243321、DE4005970、DE3914764、WO96/04卯6、WO95/07910、DE4217964、US5856517、US5891卯1、WO99/42100、EP328026、EP384349、EP540956、DE4005969或EP508792。優選的化合物包括下式的化合物P6.1其中，1^和112彼此獨立地為P6.2R3=H、d—6烷基、(未)取代的苯基、d-6烷基-NR6R7、d—7環烷基、CL6烷基-OR6、d-6烷基C(0)2R5、d—6烷基C(0)NR6R7;R、H或一個或多個取代基d-6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、-SR6、滷素、(未)取代的苯氧基、-CN、-N02、C"烷基-NR6R7、-NR6R7、d-7環烷基、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、d-6烷基C(0)2R5、d-6烷基C(0)NR6R7;並且Rs、R6、R7=H、Cw烷基、(未)取代的苯基。優選地，R^A、B;R2=B、C;R3=H、d.6烷基、d.6烷基畫NR6R7、Cw烷基-OR6、d.6烷基C(0)2R5、d—6烷基C(0)NR6R7;R、H或一個或多個取代基d-6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、卣素、(未)取代的苯氧基、-N02、d-6烷基-NR6R7、-NR6R7、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、d-6烷基C(0)2R5、d-6烷基C(0)NR6R7;並且R5、R6、R7=H、Cw烷基。本發明方法中最優選採用的化合物包括3-(l-[3-氨基丙基-3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡^2，5-二酮和3-(l-3-羥基丙基-3-丐l哚基)-4-(2-氯笨基)吡^2，5-二酮。在另一個實施方案中，用於本發明中的化合物選自WO01/37819定義的靛紅類似物。通常優選的化合物包括龍紅、5-碘-靛紅-3'-單J3t、5-(羥基乙基磺醯胺)靛紅、靛紅-3'-單肟、5-(甲基)磺醯胺靛紅和5-(二甲基)磺醯胺靛紅。本發明的另一個實施方案包括選自WO01/37819中定義的2,4-二M瘞唑類似物的化合物的用途。優選的化合物包括(4-絲-2-苯基絲蓉唑-5-基)環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基絲蓬唑-5-基)-(4-氟苯基)甲酮，(4-#^-2-苯基#^嚷哇-5-基)苯基甲酮，(4-絲-2-苯基絲漆唑-5-基)吡咬-3-基曱酮，1-(4-#^-2-苯基#^瘞唑-5-基)丙-l-酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3,4-二氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲漆唑-5-基)-(3-氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)萘-2-基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)聯苯-4-基曱酮，(4-絲-2-苯基^J^瘞唑-5-基)-(3-苄氧基苯基)甲酮，[4-^-2-(4-溴苯基M)瘞峻-5-基環丙基甲酮，(4-#^-2-苯基^&瘞唑-5-基)-(3，4-二氯苯基)甲酮，(4-#^-2-苯基^^塞唑-5-基)-(3-甲基苯並[b噻吩-2-基)甲酮，(4-絲-2-苯基樣塞唑-5-基)-(2-曱氧基苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲蓬唑-5-基)-(3-曱氧基苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(4-甲緣苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲噢唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基)甲酮，(4-tJ^2-丙基JL^瘞唑-5-基)吡咬-3-基-甲酮，(4-#^-2-苯基#^虔唑-5-基)吡咬-2-基-曱酮，(4-#^-2-苯基^瘞唑-5-基)-吡咬-4-基-曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)嚷吩-2-基-曱酮，(4-絲-2-苯基絲嚷唑-5-基)噻吩-3-基甲酮，(4國絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(2，6-二氟苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(2，6-二氯苯基)甲酮，l-(4-狄-2-苯基絲瘞唑-5-基)乙酮，[4-iJ^2-(吡咬-3-基^J0噻唑-5-基曱酮，[4-絲-2-(吡啶-3-基絲)噻唑-5-基]苯基甲酮，[4-絲-2-(3-甲氧基丙基猛)噻唑-S-基吡啶-3-基甲酮，3-[4-tJ^5-(吡咬-3-iliO噻唑-2-基^J^丁酸乙酯[4-#^-2-(3,4-二氯苯基#^)噻唑-5-基]-(3-苄氧基苯基)甲酮，[4-絲-2-(4-氯苯基絲)噻唑-5-基H3-苄氧基苯基)曱酮，和乙基^J^瘞唑-5-基)苯基曱酮。在另一個實施方案中，選自WO01/09106定義的1,2，4-三唑-甲酸衍生物或類似物的化合物將用於本發明的方法中。優選的1，2，4-三唑-曱酸衍生物包括3-絲-5-^#^-2-苯甲醯基-1,2，4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(3,4-亞甲二氧基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-^J^5-g基-2-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^-1-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-1，2，4-三唑，3-feJ^5-^tjL-l，2，4-三唑-2-甲酸苯基醯胺，3-絲-5-^#^-1，2，4-三唑-2-甲酸環己基醯胺，3-#^-5-^^基-1，2，4-三唑-1-曱酸環己基醯胺，3-11&-5-(5-氯-2-甲基苯^IU0-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-feJ^-5-^^基-2-(4-氯苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-i^-5-M基-2-(2-萘甲醯基)-l，2,4-三唑，3-絲-5-^#^-2-(3-溴苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3畫絲-5-錄基-2-(4-苯基苯甲醯基)-l,2，4-三唑，3-絲-5-^#^-2-(4-三氟甲基苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3-M-5-^^基-2-((3-苯甲醯基)苯曱醯基)-l，2,4-三唑，3-tJ^5-^^基-2-(4-聯苯乙醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(2-噢吩基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^J0-2-苯硫基乙醯基-l,2，4-三唑，3-feJ^-5-(3-氯^tJ0-2-(2-萘基乙醯基)-l,2，4-三唑，3-^-5-^tJ^2-(苯氧基苯甲醯基)-l，2,4-三唑，3-絲-5-(3-氯^tJ0-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-^J^5-^J^-2-環己基絲-l，2，4-三唑，3-絲-5-絲基-2-苯基乙醯基-l,2，4-三唑，3-^J^-5-苯氨基-2-(3-煙醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-#^基-2-(3，5-二氯苯甲醯基)-1，2,4-三唑，3-#J^5-^#J^-2-(4-乙醯基苯甲醯基)-l,2,4-三唑，3-iJ^-5-^^基-2-(3-吲咮基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(4-氟苯基乙醯基)-1，2，4-三唑，3誦M-5-^H^-2-(3-溴苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^J0-2-(3-苯曱醯基丙醯基)-l，2，4-三唑，3-t^-5-M基-2-(環戊-2-烯基)乙醯基-1，2，4-三唑，3-^J^-5-(3-氯^tJ0-2-(3-苯甲醯基丁醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^tJ。-2-(3，3-二苯基丙醯基)-l，2，4-三唑，3-絲-5-^#^-1,2，4-三唑-2-曱酸4-聯苯基醯胺，3-lL^誦5陽^feJ^l，2，4-三唑畫2畫甲酸(4-苯氧基苯基)醯胺，3-絲-5-錄基-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-溴-2-曱基苯基)醯胺，3-絲-5-#^基-1，2，4-三唑-2-甲酸(l-萘基)醯胺，3畫絲-5-錄基-1，2，4-三唑-2-甲酸(3-甲錄苯基)醯胺，3-JL&-5-(4-甲氧基^^)-1，2，4-三喳-2-甲酸(4-氯苯基)醯胺，和3，5-二^J^-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑。WO01/41768中定義的海門地塞或衍生物或類似物也可用於本發明的某些實施方案中。優選的該種化合物包括海門地塞(4-(2-tjL-4-氧代-2-咪唑淋-5-亞基)-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮)，4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-2-溴-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮，和4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-3-溴-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮。本發明的其它實施方案包括在本發明的方法中使用保羅酮類似物，包括9-硝基保羅酮、9-溴保羅酮、9-氯保羅酮和9-溴-12-甲氧基羰基甲基保羅酮。本發明的化合物可加入各種類型的用於向眼睛給藥(例如，局部、眼內或經植入物給藥)的眼科製劑中。優選將化合物加入用於向眼睛給藥的局部眼科製劑中。可將化合物與眼科可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強劑、滲透促進劑、緩衝劑、氯化鈉和水混合以形成含水的、無菌眼科混懸液或溶液。眼科溶液製劑可以通過將化合物溶解於生理可接受的等滲含水緩衝液中進行製備。此外，目艮科溶液還可以含有可眼用的表面活性劑以幫助溶解化合物。此外，目艮科溶液還可包含一種增加粘度的試劑，如羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，以改善製劑在結膜嚢中的停留。也可使用膠凝劑，包括但不限于吉蘭糖膠和黃原膠。為了製備無菌眼用軟骨製劑，可將活性成分和防腐劑混合於適宜的載體如礦物油、液體羊毛脂或白凡士林中。無菌眼用凝膠製劑可以通過將化合物懸浮於親水基料中進行製備，所述^按照公開的用於類似眼科製劑的配方用例如卡波普爾-974等製備;可加入防腐劑和張力劑。優選將化合物配製成局部眼用混懸液或溶液，其pH值為約4-8。對於每一個體的具體劑量方案的確立應由臨床醫師決定。通常，在這些製劑中化合物的含量為0.01-5wt%，優選0.05-2wt。/D，首選0.1-1.0wt%。劑型可以是溶液、懸浮微乳液。因此，對於局部使用來說，可以根據熟練臨床醫師的判定每天向眼睛表面滴1-4次、每次1-2滴這些製劑。所述化合物也可與其它用於治療青光眼的試劑組合4吏用，這些試劑是例如但不限於P-阻斷劑、前列腺素、碳酸酐酶抑制劑、(X2激動劑、縮瞳劑和神經保護劑。下述實施例是本發明人在實施本發明的各個方面中所採用的技術的代表。應當理解，這些技術僅是實施本發明的優選實施方案的例子，根據本發明公開的內容，本領域的技術人員可以認識到，在不背離本發明的精神和保護範圍的前提下可以做出許多改進。實施例1GSK-3抑制作用採用WO00/38675所述的方法進行GSK-3抑制實驗。對化合物抑制生物素化的肽磷酸化的能力進行評價，所述肽得自糖原合成酶的磷酸化位點的肽序列。用Biot-KYRRAAVPPgPSLSRHSSPHQ(SP)EDEEE作為底物肽，其中，(SP)為預磷酸化的絲氨酸，i為GSK-3特異性磷酸化的三個共有磷酸化位點。室溫下，將GSK-3激酶(10nM最終濃度)在含有吐溫-200.01%、甘油5%、2-巰基乙醇7.5mM、乙酸鎂10mM、底物肽8nMy-33p-ATP10|iM和抑制劑的pH7.0的MOPS緩衝液中培養1小時。通過加入含有用鏈黴抗生物素塗覆的SPA珠的50mMEDTA水溶液/f儀應停止。在離心後，採用p閃爍計數器對放射性進行計數。實施例2在灌注的前房中對FRP引起的流出率和P-連環蛋白水平下降的抑制作用將人眼前房用Dulbecco改性的Eagle培養液(DMEM)在llmmHg的恆定壓力下灌注。通過在特定的時間稱重其儲液嚢來測量每隻眼的流出率。在穩定期後，用栽體或FRP-1(10將/ml)灌注眼睛，對其流出率監測2-5天。FRP-1的灌注引起房水流出下降。加入抑制劑，再灌注前房2-4天。通過在特定的時間稱重其儲液嚢來測量流出率。實施例3tableseeoriginaldocumentpage29實施例5tableseeoriginaldocumentpage30根據目前公開的內容，本發明所公開並且要求保護的所有組合物和/或方法均無需進行過多的實驗即可實施。雖然本發明的這些組合物和方法已在優選的實施方案中加以描述，但本領域技術人員可以明顯看出，在不背離本發明的實質、精神和保護範圍的前提下，可以對這些組合物和/或方法以及方法中的步驟或步驟的順序進行各種改進。更具體地說，^艮明顯，某些在化學和結構上均相關的試劑可代替本發明所述的試劑以達到類似的結果。這種對本領域技術人員來說是顯而易見的替換和修改均應視為落在由所附權利要求所限定的本發明的精神、範圍和實質內容之內。參考文獻下述參考文獻具體引入本文作為參考，這些文獻對本發明所提出的內M供了舉例性的過程或其它詳細的補充。專利DE3914764DE4005969DE4005970DE4217964DE4243321EP328026EP384349EP397060EP470490EP508792EP540956美國專利5,856,517美國專利5，891，卯1美國專利6,057,117WO93/18765WO93/18766WO95/07910WO96/04906WO98/04551WO9,552WO98/11102WO98/11103WO99/42100WO00/21927WO00/38675WO01/09106WO01/37819WO01/41768WO01/47533WOOl/49709WOOl/56567其它參考文獻Bafico等，J.BIOL.CHEM.，274(23):16180-16187(1999)Leost等，EUR.J.BIOCHEM.，267:5983-5994(2001)Smith等，BIOORGANIC&MED.CHEM.LETTERS,11:635-639(2001)Thunnissen等，CHEM.&BIO.，7:51-63(2000)Tavare等，FEBSLETTERS,460:433-436(1999)Cross等，J.NEUROCHEM"77:94-102(2001)Coglan等，CHEM.&BIO.,7(10):793-803(2000)Gamier等，丄BIOL.CHEM"276(1):251-260(2001)權利要求1.糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑在製備用於治療青光眼性視神經病變的藥物中的用途。2.根據權利要求1的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為下式的化合物R3=H、Cw烷基、(未)取代的苯基、d—6烷基-NR6R7、Cw環烷基、Cj陽6烷基-OR6、C"烷基C(0)2R5、d.6烷基C(0)NR6R7;R、H或一個或多個取代基d-6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、-SR6、滷素、(未)取代的苯氧基、-CN、-N02、d-6烷基-NR6117、-NR6R7、d_7環烷基、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、d-6烷基C(0)2R5、d_6烷基C(0)NR6R7;並且R5、R6、R7=H、Cw烷基、(未)取代的苯基。3.根據權利要求2的用途，其中I^=A、B;R2=B、C;R3=H、d_6烷基、d.6烷基-NR6117、d_6烷基-OR6、d_6烷基C(0)2Rs、d—6烷基C(0)NR6R7;R^H或一個或多個取代基d-6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、囟素、(未)取代的苯氧基、-N02、d-6烷基-NR6R7、-NR6R7、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、d-6烷基C(0)2R5、d_6烷基C(0)NR6R7;並且R5、R6、R7=H、Cw烷基。4.根據權利要求3的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為3-(l-[3-氨基丙基卜3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡咯-2，5-二酮或3-(l-[3-羥基丙基-3-丐l咮基)-4-(2-氯苯基)吡^2，5-二酮。5.根據權利要求1的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為選自下述的化合物欷紅類似物、2，4-二^J^參唑類似物、1，2，4-三唑-甲酸衍生物或類似物、海門地塞或其衍生物或類似物，以及保羅酮類似物。6.根據權利要求5的用途，其中，GSK-3抑制劑為靛紅類似物。7.根據權利要求6的用途，其中，靛紅類似物選自靛紅、5-碘-欷紅-3'-單肟、5-(羥基乙基磺醯胺)靛紅、靛紅-3'-單肟、5-(甲基)磺醯胺靛紅和5-(二甲基)磺醯g紅。8.根據權利要求5的用途，其中，GSK-3抑制劑為2，4-二KJ^瘞唑類似物。9.根據權利要求8的用途，其中，2,4-二^瘞唑類似物選自(4-絲-2-苯基絲塞唑-5-基)環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(4-氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)苯基甲酮，(4-#^-2-苯基#^瘞唑-5-基)吡咬-3-基曱酮，l-(4-絲-2-苯基脈瘞唑-5-基)丙-l-酮，(4-絲-2-苯基絲漆唑-5-基)-(3，4-二氟苯基)曱酮，(4-ll^-2-苯基#^瘞喳-5-基)-(3-氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲蓉唑-5-基)萘-2-基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)聯苯-4-基甲酮，(4-絲-2-苯基絲蓉唑-5-基)-(3-苄氧基苯基)甲酮，[4-11&-2-(4-溴苯基#^)噻唑-5-基環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3，4-二氯苯基)甲酮，(4-#^-2-苯基^瘞唑-5-基)-(3-甲基苯並[b]噻吩-2-基)甲酮(4-絲-2-苯基絲塞唑-5-基)-(2-甲H&苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3-甲緣苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲塞唑-5-基)-(4-甲猛苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基)甲酮，(4-絲-2-丙基M塞唑-5-基)吡咬-3-基-甲酮，(4-^-2-苯基絲瘞唑-5-基)吡咬-2-基-甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-吡咬-4-基-甲酮，(4-#^-2-苯基絲瘞唑-5-基)噻吩-2-基-曱酮，(4-絲-2-苯基M瘞唑-5-基)蓉吩-3-基甲酮，(4-#^基-2-苯基#^瘞唑-5-基)-(2,6-二氟苯基)曱酮，(4-猛-2-苯基絲瘙唑-5-基)-(2，6-二氯苯基)甲酮，1-(4-#^-2-苯基#^瘞唑-5-基)乙酮，[4-^J^2-(吡咬-3-基^J0噻唑-5-基甲酮，[4-M-2-(吡咬-3-基^J^)噻唑-5-基]苯基甲酮，[4-tJ^2-(3-甲氧基丙基^J0噻唑-5-基吡咬-3-基甲酮，3-[4-^J^-5-(吡咬-3-a^)噻唑-2-基^J^丁酸乙酯[4-^J^2-(3，4-二氯苯基^J0噻唑-5-基-(3-節lL^苯基)甲酮[4-絲-2-(4-氯苯基絲)噻唑-5-基-(3-苄錄苯基)甲酮，和乙基M痿喳-5-基)苯基曱酮。10.根據權利要求5的用途，其中，GSK-3抑制劑為1，2，4-三唑-曱酸衍生物或類似物。11.根據權利要求10的用途，其中，1，2，4-三唑-曱酸衍生物或類似物選自3-#^-5-#^基-2-苯甲醯基-1，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯基)-1，2，4-三唑，3-iJ^5-^^基-2-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-l，2，4-三唑，3-^J^5-^^基-l-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-l，2，4-三唑，3畫絲-5-^J^畫l，2，4-三唑畫2畫曱酸苯基醯胺，3-#^-5-^^基-1，2，4-三喳-2-甲酸環己基醯胺，3-#^-5-^#^-1,2，4-三唑-1-甲酸環己基醯胺，3-絲-5-(5-氯-2-甲基^J+2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-絲-5-錄基-2-(4-氯苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3-t^-5-U基-2-(2-萘甲醯基)-l，2，4-三唑，3-^J^-5-^tJ^2-(3-溴苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3-M畫5-絲基曙2-(4-苯基苯曱醯基)畫l，2，4-三哇，3-l^-5-^L基-2-(4-三氟甲基苯甲醯基)-l，2,4-三唑，3-M-5-^基-2-((3-苯曱醯基)苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(4-聯苯乙醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-^^基-2-(2-瘞吩基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^iJ0-2-苯硫基乙醯基-l，2，4-三唑，3-#^-5-(3-氯苯#^)-2-(2-萘基乙醯基)-1，2，4-三唑，3-1^-5-^#^-2-(苯氧基苯曱醯基)-l，2,4-三唑，3-#^-5-(3-氯^#^)-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-氨基-5-^基-2-環己基皿-l，2，4-三唑，3-氨基-5-^^基-2-苯基乙St基-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^-2-(3-煙醯基)-1，2,4-三唑，3-11&-5-^11^-2-(3，5-二氯苯曱醯基)-1，2，4-三唑，3-絲-5-絲基-2-(4-乙醯基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-氨基-5-M基-2-(3-吲咮基乙醯基)-l，2，4-三唑，3畫#^-5-^基-2-(4-氟苯基乙醯基)-l，2,4-三唑，3-絲-5-^#^-2-(3-溴苯甲醯基)-1，2，4-三唑，3-^-5-(3-氯^J+2-(3-苯曱醯基丙醯基)-l，2，4-三唑，3-iJ^5-^iJ^2-(環戊-2-烯基)乙醯基-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^J0-2-(3-苯甲醯基丁醯基)-l，2，4-三唑，3-i^-5-(3-氯^S)-2-(3，3-二苯基丙醯基)-l，2，4-三唑，3-絲-5-^^tJ-l，2，4-三唑-2-甲酸4-聯苯基醯胺，3-絲-5-^|^-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-苯氧基苯基)醯胺，3-樣-5-絲基-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-溴-2-曱基苯基)醯胺，3-^-5-苯#^-1,2，4-三唑-2-甲酸(l-萘基)醯胺，3-絲-5-^#^-1，2，4-三唑-2-甲酸(3-曱氧基苯基)醯胺，3-tJ^-5-(4-甲氧基苯^)-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-氯苯基)醯胺，和3，5-二^J^-2-苯曱醯基-l，2，4-三唑。12.根據權利要求5的用途，其中，GSK-3抑制劑為海門地塞衍生物或類似物。13.根據權利要求12的用途，其中，海門地塞衍生物或類似物選自海門地塞(4-(2-#^-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c〕氮雜環庚三烯-8-酮)，4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-2-溴-4，5,6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮，和4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-3-溴-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮。14.根據權利要求5的用途，其中，GKS-3抑制劑為保羅酮類似物。15.根據權利要求14的用途，其中的保羅酮類似物選自9-硝基保羅酮、9-溴保羅酮、9-氯保羅酮和9-溴-12-甲氧基叛基甲基保羅酮。16.根據權利要求1的用途，其中，所述的藥物為適於局部給藥、眼房內給藥或經植入物給藥的藥物。17.根據權利要求l的用途，其中，所述GSK-3抑制劑在所述藥物中的含量為0.01%-2%。18.糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑在製備用於降低患者眼內壓(IOP)的藥物中的用途。19.根據4又利要求18的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為下式的化合物R3=H、Cw烷基、(未)取代的苯基、d-6烷基-NR6R7、d—7環烷基、Q-6烷基畫OR6、d-6烷基C(0)2R5、d-6烷基C(0)NR6R7;其中，1^和112彼此獨立地為R4-H或一個或多個取代基d—6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、-SR6、滷素、(未)取代的苯氧基、-CN、-N02、d_6烷基-NR6117、-NR6R7、d_7環烷基、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、d-6烷基C(0)2R5、d-6烷基C(0)NR6R7;並且R5、R6、R7=H、Cw烷基、(未)取代的苯基。20.根據權利要求19的用途，其中R'=A、B;R2=B、C;R3=H、d-6烷基、d—6烷基-NR6R7、C^烷基-OR6、Cw烷基C(0)2R5、C卜6烷基C(0)NR6R7;R^H或一個或多個取代基d—6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、卣素、(未)取代的苯氧基、-N02、d-6烷基-NR6R7、-NR6R7、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、CL6烷基C(0)2R5、d-6烷基C(0)NR6R7;並且R5、R6、R7=H、d.3烷基。21.根據權利要求20的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為3-(1-[3-氨基丙基卜3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡咯-2，5-二酮或3-(l-[3-羥基丙基]-3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡咯-2，5-二酮。22.4艮據權利要求18的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為選自下述的化合物龍紅類似物、2,4-二^J^瘞唑類似物、1，2，4-三唑-甲酸衍生物或類似物、海門地塞或其衍生物或類似物，以及保羅酮類似物。23.根據權利要求22的用途，其中，GSK-3抑制劑為靛紅類似物。24.根據權利要求23的用途，其中，靛紅類似物選自靛紅、紅-3'-單肟、5-(羥基乙基磺醯胺)靛紅、靛紅-3，-單肟、5-(甲基)磺醯胺龍紅和5-(二曱基)磺醯胺欷紅。25.根據權利要求22的用途，其中，GSK-3抑制劑為類似物。26.根據權利要求25的用途，其中，2，4-二M蓉唑類似物選自(4-絲-2-苯基樣噢唑-5-基)環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基猛瘞唑-5-基)-(4-氟苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基絲塞唑-5-基)苯基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)吡咬-3-基甲酮，l-(4-猛-2-苯基絲瘞唑-5-基)丙-l-酮，(4-絲-2-苯基総塞唑-5-基)-(3，4-二氟苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3-氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)萘-2-基曱酮，(4-氨基-2-苯基^J^瘞唑-5-基)聯苯-4-基曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3-苄氧基苯基)曱酮，[4-M-2-(4-溴苯基^J0噻唑-5-基]環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3，4-二氯苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3-甲基苯並[b蓉吩-2-基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3-甲緣苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基#^瘞唑-5-基)-(4-曱氧基苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基)甲酮，(4-絲-2-丙基絲瘞唑-5-基)吡咬-3-基-甲酮，(4-#^-2-苯基#^瘞哇-5-基)他咬-2-基-甲酮，(4-|^-2-苯基絲瘞唑-5-基)-吡咬-4-基-甲酮，(4-#^-2-苯基#^瘞唑-5-基)噻吩-2-基-甲酮，(4-#^-2-苯基#^瘞唑-5-基)噻吩-3-基曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(2，6-二氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲蓉唑-5-基)-(2，6-二氯苯基)甲酮，1-(4-絲-2-苯基#^瘞唑-5-基)乙酮，[4-t^-2-(吡咬-3-基^)噻唑-5-基曱酮，[4-絲-2-(吡咬-3-基#^)噻唑-5-基苯基甲酮，[4-氨基-2-(3-曱氧基丙基M)噻唑-5-基吡咬-3-基曱酮，3-[4-#^-5-(吡咬-3-皿)噻唑-2-基#^]丁酸乙酯[4-氨基-2-(3，4-二氯苯基^J0噻唑-5-基-(3-苄氧基苯基)甲酮，[4-絲-2-(4-氯苯基絲)噻唑-5-基-(3-千錄苯基)曱酮，和(4-#J^-2-乙基M嚷唑-5-基)苯基曱酮。27.根據權利要求22的用途，其中，GSK-3抑制劑為1，2，4-三哇-甲酸衍生物或類似物。28.根據權利要求27的用途，其中，1，2，4-三唑-甲酸衍生物或類似物選自3-tJ^5-^J^2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-tJ^5-^^基-2-(3，4-亞甲二氧基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-iJ^5-^J^2-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-苯^J^l-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-l，2，4-三唑，3-絲-5-^#^-1，2，4-三唑-2-甲酸苯基醯胺，3-^-5-^基-1，2,4-三唑-2-甲酸環己基醯胺，3-#^-5-^#^-1，2，4-三唑-1-曱酸環己基醯胺，3-氨基-5-(5-氯-2-曱基苯^J。-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-iJ^5-^^基-2-(4-氯苯甲醯基)-l,2,4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(2-萘曱醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^&-2-(3-溴苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-M-5-^^基-2-(4-苯基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-11&-5-^#^-2-(4-三氟甲基苯曱醯基)-1，2，4-三唑，3曙^J^-5-^IL基-2-((3-苯曱醯基)苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(4-聯苯乙醯基)-l，2,4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(2-瘞吩基乙醯基)-l,2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^J+2-苯硫基乙醯基-l，2，4-三唑，3-fJ^5-(3-氯苯^J。-2-(2-萘基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(苯氧基苯曱醯基)-l,2，4-三唑，3-ltJ^5-(3-氯^tJ0-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-環己基M-l，2,4-三唑，3-#^-5-#^^-2-苯基乙醯基-1，2，4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(3-煙醯基)-l,2,4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(3,5-二氯苯甲跣基)-1，2，4-三唑，3-#J^-5-^#J^-2-(4-乙醯基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-氮基-5-苯氨基-2-(3-吲味基乙醯基)-l,2，4-三唑，3-#^-5-^tJ^2-(4-氟苯基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-M-5-^^基-2-(3-溴苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3畫^J^5-(3-氯^J0-2-(3-苯甲醯基丙醯基)-l，2,4-三唑，3-tJ^5-^^基-2-(環戊-2-蜂基)乙醯基-l，2，4-三唑，3國M-5-(3-氯^J0-2-(3-苯曱醯基丁醯基)-l，2，4-三唑，3-^J^5-(3-氯^jL)-2-(3，3-二苯基丙醯基)-l,2,4-三唑，3-JL^-5-^基-l，2，4-三峻-2-甲酸4-聯苯基醯胺，3-絲-5-^#^-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-苯IL^苯基)醯胺，3-11&-5-^#^-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-溴-2-甲基苯基)醯胺，3-絲-5-錄基-l，2，4-三唑畫2-甲酸(l-萘基)醯胺，3-絲-5-^#^-1,2，4-三唑-2-甲酸(3-甲氧基苯基)醯胺，3-M-5-(4-甲|^^11&)-1，2，4-三哇-2-曱酸(4-氯苯基)醯胺，和3，5-二M-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑。29.根據權利要求22的用途，其中，GSK-3抑制劑為海門地塞衍生物或類似物。30.根據權利要求29的用途，其中，海門地塞衍生物或類似物選自海門地塞(4-(2-^J^4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-4,5,6，7-四氫吡咯並(2,3-c)氮雜環庚三烯-8-酮)，4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-2-溴-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮，和4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-3-溴-4，5，6,7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮。31.根據權利要求22的用途，其中，GKS-3抑制劑為保羅酮類似物。32.根據權利要求31的用途，其中的保羅酮類似物選自9-硝基保羅酮、9-溴保羅酮、9-氯保羅酮和9-溴-12-甲氧基羰基甲基保羅酮。33.根據權利要求18的用途，其中，所述的藥物為適於局部給藥、眼房內給藥或經M物給藥的藥物。34.根據權利要求18的用途，其中，所述GSK-3抑制劑在所述藥物中的含量為0.01%-2%。35.根據權利要求18的用途，其中，所述的患者患有青光眼或眼高壓。36.根據權利要求35的用途，其中，所述的青光眼為正常眼壓青光眼。37.糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑在製備用於預防或抑制青光眼性視j申經病變和控制IOP的藥物中的用途。38.根據權利要求37的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為下式的化合物R3=H、Cw烷基、(未)取代的苯基、C^烷基-NR6R7、Cw環烷基、CL6烷基誦OR6、d-6烷基C(0)2R5、d.6烷基C(0)NR6R7;R、H或一個或多個取代基d-6烷基、(未)取代的苯基、-OR6、-SR6、卣素、(未)取代的苯氧基、-CN、-N02、d-6烷基-NR6117、-NR6R7、d-7環烷基、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、Cw烷基C(0)2R5、Cw烷基C(0)NR6R7;並且R5、R6、R7=H、d-6烷基、(未)取代的苯基。39.根據權利要求38的用途，其中R^A、B;R2=B、C;R3=H、d.6烷基、d_6烷基-NR6R7、d_6烷基-OR6、d-6烷基C(0)2R5、C^烷基C(0)NR6R7;R4-H或一個或多個取代基C^烷基、(未)取代的苯基、-OR6、卣素、(未)取代的苯氧基、-N02、d-6烷基-NR6117、-NR6R7、(未)取代的雜環基、-C(0)2R5、d—6烷基C(0)2R5、C^烷基C(0)NR6R7;並且RS、R6、R7=H、d-3烷基。40.根據權利要求39的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為3-(1-[3-氨基丙基]-3-吲哚基)-4-(2-氯苯基)吡咯-2，5-二酮或3-(l-[3-羥基丙基]-3-吲咮基)-4-(2-氯苯基)吡^2，5-二酮。41.根據權利要求37的用途，其中，所述的GSK-3抑制劑為選自下述的化合物靛紅類似物、2，4-二M瘞唑類似物、1，2，4-三唑-甲酸衍生物或類似物、海門地塞或其衍生物或類似物，以及保羅酮類似物。42.根據權利要求41的用途，其中，GSK-3抑制劑為靛紅類似物。43.根據權利要求42的用途，其中，靛紅類似物選自靛紅、5-碘-龍紅-3'-單肟、5-(羥基乙基磺醯胺)靛紅、靛紅-3'-單肟、5-(甲基)磺醯胺錠紅和5-(二曱基)磺醯胺錠紅。44.根據權利要求41的用途，其中，GSK-3抑制劑為2，4-二氨基蓉唑類似物。45.根據權利要求44的用途，其中，2，4-二M瘞唑類似物選自(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基#^瘞唑-5-基)-(4-氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)苯基曱酮，(4-#^-2-苯基#^瘞唑-5-基)吡咬-3-基曱酮，l-(4-絲-2-苯基^J^瘞唑-5-基)丙-l-酮，(4-氣基-2-苯基^J^瘞唑-5-基)-(3，4-二氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(3-氟苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基M瘞唑-5-基)f2-基甲酮，(4-#^-2-苯基^瘞唑-5-基)聯苯-4-基甲酮，(4-絲-2-苯基絲鑲唑-5-基)-(3-節狄苯基)曱酮，[4-氨基-2-(4-溴苯基JU0噻唑-5-基I環丙基甲酮，(4-絲-2-苯基絲噻唑-5-基)-(3，4-二氯苯基)曱酮，(4-氨基-2-苯基#^蓉唑-5-基)-(3-甲基苯並[b噻吩-2-基)甲酮，(4-絲-2-笨基絲瘞唑-5-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮，(4-^-2-苯基^嚷哇-5-基)-(3-曱氧基苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基猛噢唑-5-基)-(4-甲緣苯基)甲酮，(4-絲-2-苯基猛瘞唑-5-基)-(4-氯-3-甲基苯基)甲酮，(4-樣-2-丙基猛蓉唑-5-基)吡咬-3-基-甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)吡咬-2-基-曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-吡咬-4-基-曱酮，(4-絲-2_苯基絲塞唑-5-基)噻吩-2-基-甲酮，(4-^J^-2-苯基^J^:唑-5-基)噻吩-3-基甲酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(2，6-二氟苯基)曱酮，(4-絲-2-苯基絲瘞唑-5-基)-(2，6-二氯苯基)甲酮，l-(4-絲-2-苯基絲嚷唑-5-基)乙酮，[4-絲-2-(吡啶-3-基絲)噻唑-5-基]甲酮，4-#^-2-(吡咬-3-基絲)噻唑-5-基苯基曱酮，4-絲-2-(3-甲氧基丙基絲)噻唑-5-基]吡咬-3-基曱酮，3-[4-絲-5-(吡咬-3-絲)噻唑-2-基絲]丁酸乙酯[4-絲-2-(3，4-二氯苯基絲)噻唑-5-基]-(3-苄狄苯基)甲酮，[4-絲-2-(4-氯苯基絲)噻唑-5-基H3-苄氧基苯基)甲S同，和(4-絲-2-乙基絲瘞唑-5-基)苯基曱酮。46.根據權利要求41的用途，其中，GSK-3抑制劑為1，2，4-三唑-甲酸-肝生物或類似物。47.根據權利要求46的用途，其中，1,2，4-三唑-甲酸衍生物或類似物選自3-H^-5-a基-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(3,4-亞曱二氡基苯甲醯基)-l，2,4-三唑，3-#^-5-^^-2-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-1，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-1-(3-反-(2-呋喃基丙烯醯基)-1,2,4-三唑，3-#^-5-^^基-1，2，4-三唑-2-甲酸苯基醯胺，3國絲-5-^J^-l，2,4-三唑-2國甲酸環己基醯胺，3-#^-5-苯氨基-1，2,4-三唑-1-曱酸環己基醯胺，3-氨基-5-(5-氯-2-曱基^J+2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-氨基-5-^^基-2-(4-氯苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3-絲-5-苯氨基-2-(2-萘甲醯基)-l,2，4-三唑，3-#^-5-"基-2-(3-溴苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-絲-5-錄基-2-(4-苯基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^11^-2-(4-三氟甲基苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-tJ^5-^L^基-2-((3-苯曱醯基)苯曱醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^#^-2-(4-聯苯乙醯基)-1，2，4-三唑，3-feJ^-5-^ILi^2-(2-噻汾基乙醯基)-l，2,4-三唑，3-氨基-5-(3-氯^tJ+2-苯硫基乙醯基-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯^J0-2-(2-萘基乙醯基)-l，2，4-三唑，3畫J^-5-苯氨基-2-(苯ll^苯甲醯基)-l，2，4-三哇，3-#^-5-(3-氯^|^)-2-苯甲醯基-l，2，4-三唑，3-H^-5-^L^-2-環己基羰基-l,2,4-三唑，3-^J^5-^JC基-2-苯基乙醯基-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(3-煙醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^-2-(3，5-二氯苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-苯#^-2-(4-乙醯基苯曱醯基)-l，2,4-三唑，3-tJ^-5-^^基-2-(3-吲咮基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-#J^5-^#^-2-(4-氟苯基乙醯基)-l，2，4-三唑，3-#^-5-^^基-2-(3-溴苯甲醯基)-l，2，4-三唑，3-feJ-5-(3-氯^tJ0-2-(3-苯甲醯基丙醯基)-l，2，4-三唑,3-ltJ^5-^il^-2-(環戊-2-烯基)乙醯基-l，2，4-三唑，3-tJ^5-(3-氯苯^J+2-(3-苯甲醯基丁醯基)-l，2，4-三唑,3-^J^5-(3-氯^^J0-2-(3，3-二苯基丙醯基)-l，2，4-三唑，3-M-5-^J^l，2，4-三唑-2-曱酸4-聯苯基醯胺，3-絲-5-#^^-1，2，4-三唑-2-甲酸(4-苯氧基苯基)醯胺，3-絲國5-錄基-l，2，4-三唑畫2畫曱酸(4畫溴畫2畫甲基苯基)醯胺，3-猛-5-錄基-1，2，4-三唑-2-甲酸(l-萘基)醯胺，3-#^-5-^^基-1，2，4-三唑-2-甲酸(3-曱氧基苯基)醯胺，3-#J^-5-(4-曱氧基^^)-1，2,4-三唑-2-甲酸(4-氯苯基)醯胺，和3，5-二氨基-2-苯甲醯基-1，2，4-三唑。48.根據權利要求41的用途，其中，GSK-3抑制劑為海門地塞衍生物或類似物。49.根據權利要求48的用途，其中，海門地塞衍生物或類似物選自海門地塞(4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮)，4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-2-溴-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮，和4-(2-氨基-4-氧代-2-咪唑啉-5-亞基)-3-溴-4，5，6，7-四氫吡咯並(2，3-c)氮雜環庚三烯-8-酮。50.根據權利要求41的用途，其中，GKS-3抑制劑為保羅酮類似物。51.根據權利要求50的用途，其中的保羅酮類似物選自9-硝基保羅酮、9-溴保羅酮、9-氯保羅酮和9-溴-12-甲^JJl基甲基保羅酮。52.根據權利要求37的用途，其中，所述的藥物為適於局部給藥、眼房內給藥或經^v物給藥的藥物。53.根據權利要求37的用途，其中，所述GSK-3抑制劑在所述藥物中的含量為0.01%-2%。54.根據權利要求37的用途，其中，所述的患者患有青光眼或眼高壓。55.根據權利要求54的用途，其中，所述的青光眼為正常眼壓青光眼。全文摘要本發明涉及糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制劑用於治療青光眼的用途。具體地，本發明涉及可用來治療包括人類在內的溫血動物的青光眼性視神經病變和/或降低和控制與正常眼壓青光眼、眼高壓和/或青光眼有關的IOP的GSK-3抑制劑。這些化合物被配製成適於對眼睛進行局部給藥的藥物組合物。文檔編號C07D277/42GK101380319SQ20081009903公開日2009年3月11日申請日期2002年9月23日優先權日2001年9月27日發明者A·F·克拉克,L·G·麥克納特,M·R·赫勒貝格,P·E·赫勒貝格,彭玉豪,王萬恆申請人:愛爾康公司