一組具有結合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的應用的製作方法

2023-05-19 07:06:56 1

一組具有結合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一組具有結合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的應用。本發明提供了一組化合物，為如下（a）或（b）：（a）式（Ⅲ）所示的化合物A3、式（Ⅱ）所示的化合物A2、式（Ⅳ）所示的化合物A4、式（Ⅵ）所示的化合物A6、式（Ⅴ）所示的化合物A5或式（Ⅰ）所示的化合物A1；（b）將（a）所述的化合物進行官能團替換且具有相同功能的腺嘌呤類衍生物。本發明提供的腺嘌呤衍生物抑制gp96後能明顯下調HER2，抑制乳腺癌細胞增殖、促進乳腺癌細胞凋亡，降低乳腺癌細胞的侵襲性，對體內乳腺癌腫瘤具有明顯的抑制作用。本發明對於癌症的治療，特別是乳腺癌的治療具有重大價值。
【專利說明】一組具有結合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的應用
【技術領域】/
[0001]本發明涉及一組具有結合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的應用。 【背景技術】
[0002]熱休克蛋白gp96存在於人和動物幾乎所有細胞的內質網膜中，也存在於某些細胞的質膜上，它是熱休克蛋白90家族(HSP90)中的成員。人的gp96蛋白由803個胺基酸組成，N端21個胺基酸為信號肽序列，因此成熟的蛋白由782個胺基酸組成。Gp96是糖蛋白，該分子擁有6個潛在的糖基化位點。犬類的gp96(與人的gp96高度同源，有98.5的同源性)與ATP結合的晶體結構已經解析，單個分子分為N端結構域、中間(M)結構域和C端結構域，gp96以同源二聚體的形式存在,其N端結合ATP, C端形成二聚化,整個二聚體從C 端到N端圍繞分子中軸左旋扭曲形成扭曲的V字形。該分子與ATP的結合及發揮水解ATP 的功能與其構象變化相關，其構象變化涉及N端結構域和M段結構域的90°的旋轉，gp96 構象變化引發與其它蛋白的結合或釋放。
[0003]HER2又稱為erbB-2，它是原癌基因屬於EGFR家族成員，編碼一種酪氨酸激酶受體。該家族共有四個成員(即HER1、HER2、HER3和HER4)。HER2與該家族的其它三個成員之間可以形成異源二聚體，該異源二聚體與配體結合後，能活化下遊信號通路。HER2在正常細胞和腫瘤細胞的生長、分化、惡性轉化和抵抗化療藥物的過程中起著重要的作用。J1ER2 的過表達可以向腫瘤細胞提供促有絲分裂的信號，導致腫瘤細胞生長速度加快，並抵抗細胞凋亡。HER2過表達的腫瘤惡性程度高、遷移性和浸潤性強，對化療藥物更加不敏感，且治療後復發的可能性更大。J1ER2在包括乳腺癌在內的多種上皮源性腫瘤中過度表達，與乳腺癌的發生、發展、預後等關係密切。大約四分之一的乳腺癌病人有HER2的基因擴增或蛋白過表達，HER2的過表達與淋巴結轉移的數目和病人預後不良有關。因此HER2是極具發展前途的治療靶位，抑制J1ER2基因表達對治療HER2陽性的乳腺癌將有著很重要的意義。 Trastuzumab(即赫塞汀)是一種人源化的HER2單克隆抗體，對HER2基因擴增和過表達的乳腺癌病人，trastuzumab單獨應用或與其它藥物聯合應用有效率可分別達到25%或50%, 赫塞汀目前已成為乳腺癌等治療的一線藥物，銷售額位居腫瘤生物治療藥物前列。

【發明內容】

[0004]本發明的目的是提供一組具有結合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的應用。
[0005]本發明提供了一組化合物，為如下(a)或(b): (a)式(HI)所示的化合物A3、式(II) 所示的化合物A2、式(IV)所示的化合物A4、式(VI)所示的化合物A6、式(V )所示的化合物 A5或式(I )所示的化合物Al ；
[0006]
【權利要求】
1.一種化合物，為如下(a)或(b): (a)式(ΠΙ)所示的化合物A3、式(II)所示的化合物A2、式(IV)所示的化合物A4、式(VI)所示的化合物A6、式(V)所示的化合物A5或式(I )所示的化合物Al ；
2.權利要求1所述化合物的應用，為如下(I)或(2):(1)與gp96蛋白結合；(2)製備與gp96蛋白結合的產品。
3.含有權利要求1所述化合物的產品，所述產品的用途為如下(I)或(2):(I)與gp96蛋白結合；(2)製備與gp96蛋白結合的產品。
4.權利要求1所述化合物在製備藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其特徵在於:所述藥物的功能為如下(3)至(6)中至少一種:(3)抑制腫瘤細胞增殖和/或生長和/或侵襲；(4)促進腫瘤細胞凋亡；(5)抑制腫瘤生長；(6)降低腫瘤細胞中的HER2蛋白含量。
6.如權利要求5所述的應用，其特徵在於:所述(3)和/或所述(4)和/或所述(6)中，所述腫瘤細胞為乳腺癌細胞；所述(5)中，所述腫瘤為乳腺癌。
7.—種藥物，它的活性成分為權利要求1所述化合物。
8.如權利要求7所述的藥物，其特徵在於:所述藥物的功能為如下(3)至(6)中至少一種:(3)抑制腫瘤細胞增殖和/或生長和/或侵襲；(4)促進腫瘤細胞凋亡；(5)抑制腫瘤生長；(6)降低腫瘤細胞中的HER2蛋白含量。
9.如權利要求8所述的藥物，其特徵在於:所述(3)和/或所述(4)和/或所述(6)中，所述腫瘤細胞為乳腺癌細胞；所述(5)中，所述腫瘤為乳腺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103570717SQ201310537725
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月4日 優先權日:2013年11月4日
【發明者】孟頌東, 李鑫, 孫璐, 桂明明, 張小俊, 侯軍偉, 陳立釗 申請人:北京中科永邦生物科技有限公司