青蒿素萘酚喹複方抗瘧疾組合物的製作方法

2023-05-19 03:10:11

專利名稱：青蒿素萘酚喹複方抗瘧疾組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及複方抗瘧疾藥物組合物，更具體地涉及青萬素萘酚喹 複方抗瘧疾藥物組合物，以及它們的製備方法和用於製備預防、治療 和控制瘙疾的藥物的用途。
背景技術：
癉疾一直是危害人類生命和健康的一種嚴重傳染性疾病，在包括 非洲、東南亞以及中國在內的許多國家和地區均有痴疾流行。現有技 術已知一些單方抗痴藥，它們均不能獲得持久的高治癒率和防止抗藥 性，也不能迅速阻斷傳播和控制痗疾的流行。中國專利申請97111840. X公開了一種抗瘧藥複方磷酸萘酚喹的 製備方法，該方法包括將磷酸萘酚喹與青蒿素類抗瘧化合物以1:1-50 的比例混合。中國專利申請03102360.6公開了一種新型抗痴藥複方的製備方 法，該方法包括將磷酸萘酚喹與青蒿素類衍生物以1: 0. 01-0. 99的比 例混合。中國專利申請97114291. 2公開了一種抗瘧病新藥複方萘酚喹，該 複方由磷酸萘酚喹、青蒿素或其衍生物和曱氧爺啶組成，它們的重量 比為5-8:l-2:2-3。儘管上述產品可以滿足一般性治療瘧疾的目的，但是目前還需要 原料取材更佳、工藝更筒單、原料成本更低、穩定性更好、毒副作用 更少而高效速效作用相同，更能迅速阻斷痴疾傳播的抗痴藥物。發明內容本發明發明人對複方抗瘧藥進行了廣泛深入的研究，結果令人驚 奇地發現本發明的抗瘧疾複方藥物組合物不僅在髙效速效作用相同 的情況下毒副作用更小、成本更低，而且更為重要的是本發明的藥物 組合物可作為一刑療法使用，特別適合廣泛應用於快速控制痦疾的群 防群治活動，非常有利於全球快速控制和消滅癉疾，本發明的一個目的是提供一種新的複方抗痴疾藥物姐合物，它既 可替代已有的抗瘧藥，又降低毒副作用，而且使用方便，有利於在各 個地區控制和消滅瘧疾。按照本發明的一個實施方案，本發明的複方藥物組合物基本上由 青蒿素或其衍生物、萘酚喹母體和伯氨喹或其轔酸鹽組成，它們的重量比為1:0.6-6:0.01-0.15,優選1:2-4:0.02-0. 06，其中所述青蒿 素衍生物是選自雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、萬乙醚及其可藥用 鹽的短半衰期抗瘧藥物，青蒿素類藥物中優選青蒿素。上述藥物組合物中還可含有可藥用賦形劑、載體或稀釋刑，例如 澱粉、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基纖維素、可壓性澱粉、微粉矽膠、硬脂酸鎂、交聯聚乙烯吡咯 烷酮或聚乙二醇或其混合物。所述組合物可按照本領域的常規技術制 成片劑、膠嚢等各種常規劑型，特別是也適合於兒童服用的顆粒劑、 栓劑、糖漿劑、幹混懸劑和口服溶液等。本發明組合物活性成分可存 在於同一劑型或不同劑型中供同時、分別或順序服用，所述不同劑型 可以是相同或不同劑型形式，並且通常連同使用說明書一起放在一試 劑盒中。本發明的藥物組合物可用於預防或治療各種瘧疾，包括惡性瘧、 間日痴和三日痗，特別是多重抗藥性惡性痴，所述組合物可以以上述 劑型形式通過口服、直腸或非腸道途徑給需要這種治療或預防的患者 使用。萘酚喹的給藥量通常為0. 8-1.0克用於成人治療，0.4-0. 5克 用於成人預防。具體的給藥劑量可由主治醫師根據痴疾的性質、患者 的病情、體重、年齡等因素確定。本發明的組合物可按本領域常規方法和技術製備。 本發明另 一方面提供了 一種製備複方抗瘧疾藥物組合物的方法， 該方法包括將青蒿素或其衍生物、萘鼢喹和伯氨壹或褲酸伯氨壹按一 定比例混合的步驟，混合的重量比為1: 0. 6-6: 0. 01-0. 15，優選 先請參閱

圖1，圖1是本發明成像光譜儀髙精度像面檢校裝置的構成圖，如圖所示，其中的步進掃描結構6由可程控平移掃描以及相關固定結構件組 成。圖2是本發明檢校處理主程序流程圖，啟動程序開始工作後初始化並啟 動CCD面陣探測器5進行圖像採集，等待掃描初始位置、掃描終止位置及 掃描步長信息輸入後開始記錄圖像數據，直至到達掃描終止位置，停止圖像 數據採集，之後，通過分析處理獲得的圖像數據，得出各波段的焦面位置及 面陣探測器5的理想放置位置與放置傾角，由此精修結構保證面陣探測器最 終處於最佳放置位置和傾角。其工作情況如圖1~圖3所示物屏1發出的光，通過平行光管2後成為 平行光，進入成像鏡頭3聚焦在分光計4的窄縫上，再經分光計4分光使不 同波長的光以不同傾角出射從而聚焦於CCD面陣探測器5不同位置。首先 將CCD面陣探測器5固定於步進掃描結構6上，步進掃描結構6位於初始 掃描位置，由計算機7和檢校處理模塊8控制步進掃描結構6的掃描。計算 機7操控按如圖2所示的檢校處理程序100進行。步驟IOI，開啟程序IOO， 檢校處理功能模塊8開始工作；步驟102掃描初始位置和掃描終止位置及掃 描步長單元81由操作者在檢校開始時輸入設定數據，步驟103~106,採集記 錄下不同位置處的CCD面陣探測器5的圖像,步進掃描結束後執行步驟107、 108，由計算機7和檢校處理模塊8分析處理出各波段的最佳焦面位置及CCD 面陣探測器5的最佳放置位置和傾角。如圖3所示，檢校處理功能模塊8包括依次連接的步進掃描開始位置、 終止位置及掃描步長設定單元81、圖像採集輸入單元82、多幅積分減噪單元 83、各波段焦面分析單元84和面陣探測器5的理想放置位置及傾角分析單元
治癒抗藥性惡性瘧，群眾更容易接受和推廣，可免除多次服藥所難免 發生的療程不足刑量不足而影響療效和導致抗藥性之弊，本發明在快速控制瘧疾中有更大的優越性。本發明複方藥物組合 物廣泛推廣用於快速滅源滅瘧法，將大大加速全球控制乃至消滅疾疾 的進程。因為快速控制瘧疾的效果完全取決於全民服藥率，本發明復 方由於是一次療法，將是快速滅源的重要措施，使全民服藥的高服藥 率獲得可靠的保證，從而保證了快速控制疾疾的效果。以下實施例更具體地描述本發明。但無論如何不應理解為對本發 明的限制。實施例1準確稱取青蒿素160g，萘酚喹400g，伯氨喹4g，使其混合，然 後加入羥丙基纖維素28g、可壓性澱粉34g，混合均勻。將上述原輔料 混合均勻，加入3%的羥丙基甲基纖維素漿製成軟材，過12目篩制粒， 於60X:土2X:烘乾，控制顆粒含水量為2.5%-3.5%。幹顆粒用16目篩整 粒，然後加入幹顆粒重量5%的羧甲基澱粉鈉及1. 0%的硬脂酸鎂，再充 分混勻，精密稱取適量，測定藥物含量，計算設定片重，選用異形衝模 壓片，製成1000片。將歐巴代薄膜包衣料加入80%乙醇中，攪拌分散均 勻，過100目篩備用。將藥片放入包衣鍋中，預熱至40-50t:，調整噴 槍空氣壓力及包衣液流量，以適當速度噴入包衣液，乾燥，防止起皺或 粘連。包衣完成後進行成品包裝。實驗例本發明人採用本發明組合物與對照組藥物比較進行臨床研究。 在柬埔寨西部柬泰邊境多重抗藥性惡性瘧高度流行區，共收治無 併發症惡性瘧315例，其中青蒿素萘酚喹片(青萬素160mg+萘酚喹 400mg+伯氨會4mg)組103例， 一次給患者口服2片。對照組複方磷 酸萘酚喹片(雙氫青蒿素100mg+磷酸萘酚喹600mg+甲氧苄啶200mg ) 212例，給患者口服施用兩天，每天1片。每周一次跟蹤複查原蟲復 燃情況。主要療效判定指標有治癒率，原蟲復燃率，平均原蟲轉陰時 間，平均退熱時間。結果表明，青蒿素萘酚喹片(1次服藥)的平均
原蟲轉陰時間為60. 5小時，平均退熱時間為22.8小時，28天治癒率 為98. 1%，原蟲復燃率1. 9%。複方辨酸萘酚喹組平均原蟲轉陰時間58. 8 小時，平均退熱時間為24.2小時，28天治癒率97.6%，原蟲復燃率 2. 4%。這說明兩組在解除臨床症狀和殺滅原蟲速度及治癒率方面均相 似。在臨床給藥方案上，青蒿素萘酚喹片為1次服藥，這種超短療程 較2天2次服藥的複方磷酸萘酚喹片方便，更容易做到100%完成足量 治療。同時由於去除了由磷酸鹽引起的胃腸道副反應，青蒿素萘酚全 組的噁心、嘔吐發生率僅為2.8%，而複方磷酸萘酚全片組為6.5%,前 者明顯優於後者。另外，還用於治療128例間日痴，28天復發率為1.6%。 此外由於萘盼喹複方中含低劑量伯氨喹，其快速清除傳染源以阻 斷瘧疾傳播的功能是複方磷酸萘酚喹片所沒有的。經實驗室按蚊感染 試驗證明，20例帶惡性痴配子體的患者，服青蒿素萘酚喹片後24小 時，配子體100%失去感染性，從而阻斷痦疾傳播。這是由於低刑量伯 氨喹和青蒿素的協同作用所致。
權利要求
1.一種治療或預防患者瘧疾的藥物組合物，其特徵在於所述組合物基本上由活性成分青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹或磷酸伯氨喹組成，它們的配伍比例按重量份計分別為1∶0.6-6∶0.01-0.15，所述青蒿素衍生物是選自雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚及其可藥用鹽的短半衰期抗瘧藥物。
2. 根據權利要求l的藥物組合物，其中所述青蒿素或其衍生物選 自青蒿素。
3. 根據權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物比例為 1: 2-4: 0. 02-0. 06。
4. 根據權利要求l的藥物組合物，其中還包括可藥用賦形劑，栽 體或稀釋劑。
5. 根據權利要求4的藥物組合物，其中所述載體是羥丙基纖維素。
6. 根據權利要求4的藥物組合物，其中所述組合物為常規劑型。
7. 根據權利要求6的藥物組合物，其中所述刑型為適於兒童服用 的片劑、膠嚢、顆粒劑、栓劑、糖漿劑、幹混懸劑或口服溶液。
8. 根據權利要求1的藥物組合物，其中所述痴疾為選自惡性痗、 間日痴、三日痴或其組合。
9. 根據權利要求8的藥物組合物，其中所述瘧疾為多重抗藥性惡性疾。
10. 根據權利要求1-9中任一項的藥物組合物，其中所述各活性 成分可以分別存在於同一劑型、兩個劑型或三個劑型中，可以同時、順 序或分別服用。
11. 根據權利要求10的藥物組合物，其中所述患者為某一國家或 地區的易感人群。
12. 根據權利要求ll的藥物組合物，其中所述易感人群為某一國 家或地區的全體社會成員。
13. —種製備權利要求1-9中任一項所述藥物組合物的方法，其 包括將其中所述的成分混合的步驟。
14. 權利要求1-9中任一項所述的藥物組合物在製備預防或治療 患者痗疾的藥物中的用途。
15. 根據權利要求14的用途，其中所述患者為某一國家或地區的 易感人群。
16. 根據權利要求15的用途，其中所述易感人群為全體社會成員。
17. —種試劑盒，其含有權利要求1-9中任一項中所述的組合物， 其中每種活性成分分別存在於相同或不同的劑型中。
全文摘要
本發明公開了一種治療或預防瘧疾的藥物組合物，其基本上由青蒿素或其衍生物、萘酚喹和伯氨喹組成。本發明藥物組合物可用於治療惡性瘧、三日瘧和間日瘧，特別適合於治療多重抗藥性惡性瘧，並且採用一劑治療法。本發明組合物療效好，毒副作用小，成本低，特別適合於在各個地區快速控制和消滅瘧疾。
文檔編號A61P33/06GK101116665SQ200610110050
公開日2008年2月6日 申請日期2006年8月4日 優先權日2006年8月4日
發明者宋健平, 李國橋 申請人:李國橋;宋健平