磺內醯胺衍生物的製作方法

2023-05-05 23:16:31

專利名稱：磺內醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的化合物和其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.權利要求I的化合物，其中R2為氫。
3.權利要求I的化合物，其中R2為二甲氨基。
4.權利要求I的化合物，其中R2為烷氧基。
5.權利要求I的化合物，其中R3為氫。
6.權利要求I的化合物，其中R4為任選取代有烷基的環烷基。
7.權利要求I的化合物，其中R4為任選取代有滷素的苄基。
8.權利要求I的化合物，其中R3和R4與和其相連接的氮原子一起形成取代有一個或多個獨立地選自下組的取代基的哌啶基羥基和任選取代有滷素的苯基。
9.權利要求I的化合物，其中R5為任選取代有滷素的苄基。
10.權利要求I的化合物，其中R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基齒素，輕基，任選取代有齒素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
11.權利要求I的化合物，其中R4為被甲基取代三次的二環庚基。
12.權利要求I的化合物，其中R4為金剛烷基。
13.權利要求I的化合物，其中R4為二環[3.I. I]庚-3-基。
14.權利要求I的化合物，其中R5為2，2-二甲基丙基。
15.權利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基；R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
16.權利要求15的化合物，其選自下組 2-(3-{[(5_氯-2-羥基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-碘-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R) -2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2- (3- {[(⑶-I- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)-(2-乙氧基-苄基)-氨基]甲基}-苄基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R) -2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(5-異丙基-2-甲氧基-苄基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，1-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[(2_ 二氟甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-[3-({((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-[2-(4_氟-苯氧基)-苄基]-氨基}_甲基)_苄基]-1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-對甲苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(4』_氟-聯苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-羥基-4-甲基苄基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-羥基-5-甲基-苄基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2』_甲基-聯苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3.1.1]庚-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2-氟-6-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[ ((S)-I-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-(2，3，6-三氟-苄基)-氨基]-甲基}-苄基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R) -2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[(6-溴-2-羥基-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基_3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚_3_基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[(6_氯-2-氟-3-甲基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基丁基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[[2-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-((S)-I-二甲氨基甲基_3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚_3_基)-醯胺三氟乙酸鹽； 2-(3-{[(3_溴-2，6-二氟-苄基)-((幻-1-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基_ 二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺二氟乙酸鹽； 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IR, 2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚 _3_ 基)-醯胺；以及 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-IX6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚 _3_ 基)-醯胺。
17.權利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為金剛烷基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
18.權利要求17的化合物，其選自下組2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸金剛烷-I-基醯胺；2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸金剛烷-2-基醯胺；以及 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I- 二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸金剛烷- I-基醯胺。
19.權利要求I的化合物，其中 R2為氫;R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為苯並二氧雜環戊烯基。
20.權利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基； R5為任選取代有滷素的苄基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
21.權利要求20的化合物，其選自下組 2-(3-{[(6_氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺； 2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(3-氯-苯基)_1_ 二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)_苄基]-1，I- 二氧代-IA6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚 _3_ 基)-醯胺； 2-[3-({(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-[(S)-2-(4-氯-苯基)_1_ 二甲氨基甲基-乙基]-氨基}-甲基)_苄基]-1，I-二氧代-IA6-異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚 _3_ 基)-醯胺；以及 2- (3- {[ (2，3- 二氟-6-甲氧基-苄基)-(⑶-I- 二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺。
22.權利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3和R4與和其相連接的氮原子一起形成取代有一個或多個獨立地選自下組的取代基的喊唳基輕基和任選取代有齒素的苯基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
23.權利要求的化合物22，其中所述化合物為 [2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基_3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-I, I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-3-基]-(4-苯基-哌啶-I-基)_甲酮；或 [2- (3- {[ (6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-(⑶-I- 二甲氨基甲基_3，3- 二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-I X 6-異噻唑烷-3-基]-[4-(4-氯-苯基)-4-羥基-哌啶-I-基]-甲酮。
24.權利要求I的化合物，其中R2為氫； R3為氫； R4為任選取代有滷素的苄基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
25.權利要求24的化合物，其中所述化合物為2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苄基)-1，I-二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸4-氯-苄基醯胺。
26.權利要求I的化合物，其中 R2為氫; R3為氫； R4為任選取代有低級烷基的二環[2. 2. I]庚-3-基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
27.權利要求26的化合物，其中所述化合物為 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-I A 6_異噻唑烷-3-羧酸((S)-I, 7，7-三甲基-二環[2. 2.1]庚-2-基)-醯胺； 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-IA6-異噻唑烷-3-羧酸((IR，2R, 3R, 4S)_3_異丙基-二環[2. 2. I]庚-2-基)-醯胺；或 2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)_氨基]-甲基}_苄基)_1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-3-羧酸((1S，2S, 3S, 4R)-3-異丙基_ 二環[2. 2. I]庚-2-基)-醯胺。
28.權利要求I的化合物，其中 R2為二甲氨基； R3為氫； R4為2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基； R5為2，2-二甲基丙基；以及 R6為任選取代有1-3個獨立地選自下組的取代基的苯基滷素，羥基，任選取代有滷素的燒氧基，燒基，任選取代有齒素、氛基或燒基的苯氧基和任選取代有燒基或齒素的苯基。
29.權利要求28的化合物，其中所述化合物為2-(3-{[(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苄基)-((S)-l-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-丁基)-氨基]-甲基}-5_ 二甲氨基-苄基)-1，I-二氧代-1入 6_異噻唑烷-3-羧酸((IS, 2S, 3S, 5R)-2，6，6-三甲基-二環[3. I. I]庚-3-基)-醯胺鹽酸鹽。
30.權利要求I的化合物，其中所述化合物顯示出至少約75%的「抑制百分數」。
31.權利要求I的化合物，其中所述化合物顯示出至少約95%的「抑制百分數」。
32.權利要求I的化合物，其中 R2為氫或二甲氨基； R3為氫； R4為任選取代有低級烷基的具有7-10個環原子的二環或三環環烷基，或R4為4-氯苄基; 或者R3和R4與和其相連接的氮原子一起形成4-苯基-哌啶基或4-(4-氯-苯基)-4-羥基-哌啶基； R5選自下組2，2-二甲基丙基；苄基；3_氯苄基；以及4-氯苄基； R6為
33.權利要求32的化合物，其中 R2為氫; R9選自下組氫；甲氧基；以及溴； 或者R8和R9 —起為-O-CH2-O-；以及 R12選自下組氯；氟；氫；以及羥基。
34.權利要求32的化合物，其中 R8選自下組溴；二氟甲氧基；乙氧基；氟；碘；取代有一個取代基的苯基，所述取代基為滷素或低級烷基；以及任選取代有一個取代基的苯氧基，所述取代基選自下組滷素、氰基和低級燒基； 或者&和& 一起為-O-CH2-O-； R10為氫；以及 R11為氫。
35.權利要求32的化合物，其中R6選自下組 2-溴-6-輕基-3-甲氧基苯基； 6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基； 6-氣_2_氣_3_甲基苯基； 5-氣-2-輕基苯基；.2- (4-氰基苯氧基)-苯基；.2, 6- 二氟-3-溴苯基；.2,3- 二氟-6-甲氧基苯基；.2-二氟甲氧基苯基；.2-乙氧基苯基；.4』 -氟-聯苯-2-基；.2-氟-6-苯氧基苯基；.2- (4-氟苯氧基)-苯基；.2-羥基-4-甲基苯基；.2-羥基-5-甲基苯基；.2-碘苯基；.5-異丙基-2-甲氧基苯基；.2』 -甲基_聯苯-2-基；.2，3-亞甲基二氧基苯基；.2- (4-甲基苯氧基)-苯基；以及.2，3,6-三氟苯基。
36.組合物，其包括治療上可接受的量的權利要求I的化合物和載體。
37.單位劑量製劑，其包括治療上可接受的量的權利要求I的化合物和載體。
38.用於製備權利要求1-35任一項所述的化合物的方法，所述方法包括下述步驟(i)將式2的化合物
39.權利要求1-35任一項所述的化合物，其用作具有治療活性的物質。
40.權利要求1-35任一項所述的化合物在治療或控制細胞增殖性病症，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤中的用途。
41.權利要求1-35任一項所述的化合物在製備用於治療或控制細胞增殖性病症，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的藥物中的用途。
42.權利要求1-35任一項所述的化合物，其用於治療或控制細胞增殖性病症，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤。
43.權利要求1-35任一項所述的化合物，其是根據權利要求38的方法製備的。
44.用於治療或控制細胞增殖性病症，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的方法，所述方法包括給藥有效量的如權利要求1-35任一項所定義的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(1)的化合物和其藥學上可接受的鹽，其中R2、R3、R4、R5和R6如本申請所定義。
文檔編號C07D275/06GK102753538SQ201080062063
公開日2012年10月24日 申請日期2010年11月19日 優先權日2009年11月24日
發明者J.L.羅伯茨, K.W.安德森, N.J.S.休比, N.康格, P.L.羅斯曼, P.吉萊斯皮, S-S.索 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司