7-醯氨基-3-雜芳硫基-3-頭孢羧酸抗生素的前藥的製作方法

2023-05-05 22:30:56 3

專利名稱：7-醯氨基-3-雜芳硫基-3-頭孢羧酸抗生素的前藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化學、藥物化學、生物化學和醫學。具體而言，它涉及頭孢菌素抗生素的前藥，其中該前藥水溶性實質上強於母體抗生素，其中該優點幫助腸外給藥。該前藥在生理條件下容易轉化以提供母體抗生素。
背景技術：
提供以下內容以幫助理解本發明。勿將這部分的內容認為，也不應理解為本發明的現有技術。
在過去的三十年中，已有多種抗生素用於臨床。但是，這些抗生素的濫用已導致許多臨床上重要的菌株如沙門氏菌(Salmonella)、肺炎鏈球菌(S.pneumonie)、腸桿菌(Enterobacteriaceae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和假單孢菌(Pseudomonas)的耐藥性。近年來耐藥性產生的速率令人吃驚地增加。在各類已遇到這種耐藥性產生增加的抗生素中，頭孢菌素特別受到影響。
自1965年以來，已有70多種頭孢菌素在臨床上用於治療細菌感染。它們的作用方式包括抑制細菌肽聚糖生物合成，肽聚糖生物合成是細胞壁製造中的重要步驟。對頭孢菌素的耐藥性主要通過三種機理發生(a)產生β-內醯胺酶，該酶切割β-內醯胺環從而使抗生素失活；(b)細胞壁組成的改變導致抗生素穿透降低；和(c)青黴素結合蛋白(PBPs)的改變導致PBPs與β-內醯胺結合減少，而該結合對於通過β-內醯胺抑制細胞壁的生物合成而言是必需的。
由不良的PBP結合導致其耐藥性的細菌的實例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(「MRSA」)和腸球菌(Enterococci)。MRSA的耐藥性是由高水平的改變的PBP、PBP2a的存在導致的，已表明其與β-內醯胺結合非常弱。避免此耐藥性機理的嘗試已導致發現許多新的抗菌化合物。
已表明其耐藥性與不良的PBP結合有關的有效抗菌的化合物是在以下文獻中所述的化合物共同所有的國際申請PCT/US95/03976和1994年4月1日提交的美國專利申請08/222,262；1995年1月6日提交的08/369,798；均在1995年3月29日提交的08/413,713、08/413,714、08/415,065、08/413,712、08/415,064和08/415,069；1995年5月31日提交的08/455,969；1995年6月1日提交的08/457,673；均在1997年9月29日提交的08/940,508和08/937,812；均在1996年10月11日提交的08/730,041、08/730,039、08/728,232、08/430,042、08/728,233和08/730,040；和1997年4月17日提交的08/842,915；本文全部引用所有的文獻，包括任何附圖作為參考。
已證明具有抗耐β-內醯胺，特別是頭孢菌素的細菌的活性的一類化合物是7-醯氨基-3-雜芳硫基-3-頭孢羧酸(cephem carboxylic acids)，在美國專利6,025,352中描述了該化合物，本文同樣全部引用該文獻，包括任何附圖作為參考。在7-醯氨基-3-雜芳硫基-3-頭孢羧酸中，特別具有活性的化合物是(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-(2-氨基乙基硫甲基]-吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸(1) 但是，雖然1表現出高水平的體外抗耐β-內醯胺菌株的活性，但由於其相對低的水溶性導致其體內利用受到限制，這限制了可用的給藥方式。也就是說，1在中性pH或接近中性pH，即約pH5至約pH7下的水溶性不足以腸外給藥。
所需要的是1的一種變型，這種變型在中性pH或接近中性pH時水溶性更好，但它具有與1同樣高的殺菌活性或者在體內容易復原至1本身。本發明提供這種1的變型。

發明內容
本發明涉及1的前藥，該前藥表現出令人吃驚的水溶性且在體內容易生物轉化為母體化合物。
因此，一方面本發明涉及具有以下化學結構的化合物 其中R′1選自氫和-C(O)CH(NH2)CH3；且R′2選自氫和由在哺乳動物中發現的酶裂解的醯基。
另一方面，本發明涉及以上化合物，其中R′2選自氫、-C(O)-R88、-C(O)-OR89、-C(O)-CH(NHR′3)-alk4和 其中R88為 或 R′3選自氫、-C(O)-OR89和-C(O)-CH(NH2)-alk4；alk4選自氫和任選地取代的烷基，其中所述烷基任選地被一個或多個選自氫、苯基、-COOH、-C(O)-OR89、-C(O)NH2、-OH、-SH、-NH2和 的取代基取代；且R89選自二苯甲基、叔丁基、烯丙基、對硝基苄基、苄基、對或鄰硝基苄基、2，2，2-三氯乙基、肉桂基、2-氯烯丙基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、β-(三甲基甲矽烷基)乙基、4-或2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、甲氧基甲基和3，3-二甲基烯丙基。
本發明的另一方面是，在以上化合物中，R』3選自氫、甲基和-C(O)CH(NH2)CH3。
本發明的另一方面是，在以上化合物中，alk4選自氫、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2-C(O)NH2、-CH2CH2-C(O)NH2和 任何以上化合物的藥學可接受的鹽也是本發明的一方面。
本發明的另一方面是選自以下的化合物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-鳥氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-脯氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-N-(L)-丙氨醯氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L，L)-丙氨醯丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-甘氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-(Nα-甲基)丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-組氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-纈氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬醯胺醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-賴氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-絲氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 (7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-穀氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-穀氨醯胺醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 和(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-((5-甲基-1，3-二氧戊環-4-烯-2-酮-4-基)甲氧羰基)氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 本發明的另一方面是選自以下的化合物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-鳥氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L，L)-丙氨醯丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-賴氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-穀氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，和(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-((5-甲基-1，3-二氧戊環-4-烯-2-酮-4-基)甲氧羰基)氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸。
最後，本發明的一方面是化合物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 另一方面，本發明涉及任何本發明的化合物的藥學可接受的鹽。
本發明的另一方面是包含一種或多種本發明的化合物，用於治療患者細菌感染的組合物。
本發明的進一步的另一方面是包含本發明的化合物和藥學可接受的載體或賦形劑的組合物。
本發明的一方面是包含一種或多種本發明的化合物，用於治療人細菌感染的組合物。
用於治療人細菌感染的組合物還包含藥學可接受的載體或賦形劑，這也是本發明的一方面。
本發明的一方面是以上組合物用於治療耐β-內醯胺抗生素的細菌感染。
在本發明的另一方面，耐β-內醯胺抗生素的細菌感染是耐甲氧西林、氨苄西林或萬古黴素的細菌感染。
而且，在本發明的另一方面，細菌感染是由葡萄球菌或腸球菌種細菌引起的。
在本發明的另一方面，葡萄球菌或腸球菌種耐某些或所有其它β-內醯胺抗生素。
在本發明的另一方面，耐藥葡萄球菌種為金黃色葡萄球菌Col(MethR)(bla-)、金黃色葡萄球菌76(MethR)(bla+)、金黃色葡萄球菌ATCC 29213、金黃色葡萄球菌ATCC 25913、金黃色葡萄球菌ATCC32432或金黃色葡萄球菌ColBA。
在本發明的一方面，耐藥腸球菌種為糞腸球菌ATCC 35667或糞腸球菌ATCC 29212)。
最後，用於預防性治療患者以預防細菌感染的組合物是本發明的一方面。


圖1顯示兩性離子形式(2)的母體抗生素，化合物1與本發明的前藥，化合物3相比的水溶性
具體實施方案定義本文所用的術語「烷基」指飽和脂肪烴，包括直鏈和支鏈基團。優選地，烷基具有1-20個碳原子(無論本文何時提到數值範圍，例如「1-20」，它意指該基團，在本例中為烷基，可以含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多包括20個碳原子)。更優選地，它是具有1-10個碳原子的中等大小的烷基。最優選地，它為具有1-4個碳原子的低級烷基。烷基可以是取代或未取代的。未取代的烷基的非限制性實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和2-甲基戊基。在被取代時，一個或多個取代基可以沒有限制地是一個或多個獨立地選自以下的基團滷素、羥基、氰基、硝基、低級烷氧基、羧基、羰基、烷基羰基、烷氧羰基、巰基、烷硫基、氨基、醯氨基、異硫脲基、脒基、胍基、任選地取代的芳基、任選地取代的芳氧基、任選地取代的芳硫基、任選地取代的在環中具有1-3個氮原子的6元雜芳基、任選地取代的在環中具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜芳基和任選地取代的在環中具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元或6元雜脂環基。取代的烷基的非限制性實例包括三氟甲基、3-羥基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧甲基、4-氰基丁基、2-胍基乙基和3-N，N′-二甲基異硫脲鎓丙基。
「環烷基」指3-8元全碳單環、全碳5元/6元或6元/6元稠合雙環或多環稠環(「稠」環系統意指系統中的各環與系統中的各其它環共享相鄰的碳原子對)基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有環具有完全共軛的π-電子系統。環烷基的非限制性實例為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷和環庚三烯。環烷基可以是取代或未取代的。當被取代時，一個或多個取代基可以沒有限制地是一個或多個獨立地選自以下的基團滷素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、硝基、任選地取代的芳基、任選地取代的芳氧基、巰基、烷硫基、任選地取代的芳硫基、氨基、醯氨基、羧基、羰基、烷基羰基、烷氧羰基、任選地取代的在環中具有1-3個氮原子的6元雜芳基、任選地取代的在環中具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜芳基和任選地取代的在環中具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元或6元雜脂環基。
本文定義的「鏈烯基」指由至少兩個碳原子和至少一個碳碳雙鍵組成的烴基。
本文定義的「炔基」指由至少兩個碳原子和至少一個碳碳叄鍵組成的烴基。
「芳基」指具有完全共軛的π-電子系統的全碳單環或稠環多環(即共享相鄰碳原子對的環)基團。芳基的非限制性實例為苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代或未取代的。當被取代時，一個或多個取代基可以沒有限制地是一個或多個獨立地選自以下的基團烷基、(滷素)3C-、滷素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、硝基、氨基、醯氨基、羧基、羰基、烷基羰基、烷氧羰基、任選地取代的在環中具有1-3個氮原子的6元雜芳基、任選地取代的在環中具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜芳基和任選地取代的在環中具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元或6元雜脂環基。取代的芳基的非限制性實例為聯苯、碘代聯苯、甲氧基聯苯、蒽基、溴苯基、碘苯基、氯苯基、羥基苯基、甲氧基苯基、甲醯苯基、乙醯苯基、三氟甲硫基苯基、三氟甲氧基苯基、烷硫基苯基、三烷基銨苯基、醯氨苯基、噻唑基苯基、噁唑基苯基、咪唑基苯基、咪唑基甲基苯基、氰基苯基、吡啶基苯基、吡咯基苯基、吡唑基苯基、三唑基苯基和四唑基苯基。
本文所用的「雜芳基」指在一個或多個環中具有一個或多個選自氮、氧和硫的原子並具有共軛π-電子系統的單環或稠環(即共享相鄰原子對的環)基團。雜芳基的非限制性實例為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤和咔唑。雜芳基可以是取代或未取代的。當被取代時，取代基可以沒有限制地是一個或多個獨立地選自以下的基團烷基、(滷素)3C-、滷素、羥基、低級烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、氨基、醯氨基、羧基、羰基、烷基羰基和烷氧羰基。取代的雜芳基的非限制性實例為2-氨基噻唑-4-基、2-氨基-5-氯噻唑-4-基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、2，3-二氧代哌嗪基、4-烷基哌嗪基、2-碘-3-二苯並呋喃基和3-羥基-4-二苯並噻吩基。
「雜脂環」基團指在一個或多個環中具有一個或多個選自氮、氧和硫的原子的單環或稠環基團。這些環還可以具有一個或多個雙鍵。但是，這些環不具有完全共軛的π-電子系統。雜脂環可以是取代或未取代的。當被取代時，一個或多個取代基可以沒有限制地是一個或多個獨立地選自以下的基團烷基、(滷素)3C-、滷素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、硝基、氨基、醯氨基、羧基、羰基、烷基羰基和烷氧羰基。
「羥基」指-OH基團。
「烷氧基」指-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的環烷基)基團。
本文定義的「芳氧基」指-O-芳基和-O-雜芳基。
「巰基」指-SH基團。
「烷硫基」指(未取代的烷基)S-和(未取代的環烷基)S-基團。
本文定義的「芳硫基」指-S(芳基)和-S(雜芳基)。
「滷素」基團指氟、氯、溴或碘。
「氰基」指-C≡N基團。
「硝基」指-NO2基團。
「氨基」指NRR′基團，其中R和R′獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜脂環基。
「醯氨基」指-C(O)NRR′，其中R和R′具有以上的含義。
「羧基」指-CO(O)H基團。
「羰基」指-C(O)H基團。
「醯基」指-C(O)R基團，其中R為氫或如以上定義的烷基，如甲醯基、乙醯基、丙醯基或丁醯基。
「烷基羰基」指-C(O)(烷基)基團。
「烷氧羰基」指-C(O)(O-烷基)基團。
「三烷基甲矽烷基」指RR′R″Si-基團，其中R、R′和R″為如以上定義的烷基。
「三烷基銨」指[RR′R″N-]+，其中R、R′和R″為如以上定義的烷基。
術語「方法」指用於實現給定任務的方式、手段、技術和過程，包括但不限於化學、藥學、生物學、生物化學和醫學領域的從業者已知的方式、手段、技術和過程，或容易地由這些方式、手段、技術和過程得到的方式、手段、技術和過程。
「藥物組合物」指一種或多種本文所述化合物或它們的生理學可接受的鹽和其它化學組分如生理學可接受的載體與賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是方便將化合物給予機體。
本文所用的藥學可接受的鹽指陽離子或陰離子形式的任何本發明的化合物與適宜的抗衡離子一起。本發明的化合物可以作為一價或二價帶電物種存在，在後者的情況下它將與兩個可以相同或不同的抗衡離子形成鹽。優選的藥學可接受的鹽包括(1)無機鹽如鈉、鉀、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；(2)羧酸鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、馬來酸鹽或延胡索酸鹽；(3)烷基磺酸鹽如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、正丙基磺酸鹽或異丙基磺酸鹽；和(4)羥基羧酸鹽如乳酸鹽、蘋果酸鹽和檸檬酸鹽。本發明的化合物為陽離子物種的鹽通過該化合物與諸如以下有機或無機酸反應而製得鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。所用的酸提供陰離子抗衡離子。本發明的化合物為離子對中的陰離子物種的鹽通過任一本發明的化合物與諸如以下的有機或無機鹼反應製得苄星青黴素(benzathene)、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、普魯卡因和氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、醯胺、烷基醯胺，或者鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁和鋅的二烷基醯胺鹽。鹼提供陽離子。
「前藥」指在體內轉化為母體藥物的化合物。前藥經常是有用的，因為在某些情況下，它們可能比母體藥物更容易給藥。例如，它們可以通過口服給藥而可生物利用，而母體化合物則不是。藥物組合物中的前藥還可以具有優於母體藥物的改善的溶解度。前藥的非限制性實例可以是本發明的化合物，它作為酯(「前藥」)給藥以促進轉運通過細胞膜(其中水溶性對移動性是有害的)，但它一旦在細胞內(其中水溶性是有益的)便代謝水解為羧酸，活性實體。
前藥的另一個實例可以是單胺基酸或短多肽，例如但不限於通過末端氨基與化合物的羧基連接或通過胺基酸的羧基與化合物的氨基連接的2-10個胺基酸多肽，本發明的化合物便是這種情況。這樣形成的化合物隨後在體內轉化從而釋放活性分子。
本文所用的「生理學可接受的載體」指不導致對機體顯著刺激並不消除所給予的化合物的生物活性和性質的載體或稀釋劑。
「賦形劑」指加入藥物組合物中以進一步方便化合物的給藥的惰性物質。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
「體外」指在人工環境，例如但不限於含有培養基的試管或培養皿中進行的過程。
「體內」指在活的機體，例如但不限於小鼠、大鼠、犬、貓、兔、牛、豬、馬或人中進行的過程。
本文所用的「細菌感染」指在患者中建立充足的致病細菌菌群以對患者的健康和良好狀態具有有害作用和/或導致與特定的細菌有關的可識別的症狀。
本文所用的術語「預防」指用於首先阻止機體獲得細菌感染的方法。
本文所用的術語「治療」指緩解或消除細菌感染和/或其併發症的方法。
本文所用的「給藥」指將化合物，或它的鹽，或含有化合物或其鹽的藥物組合物遞送至機體以治療或預防細菌感染。
術語「患者」指任何能夠被細菌感染的活的實體。具體地，「患者」指哺乳動物如犬、貓、馬、牛、豬、兔、山羊或綿羊。最具體地，本文的患者指人。
本文所用的術語「治療有效量」指一定程度地緩解一種或多種被治療的疾病的症狀的所給予的化合物的量。關於細菌感染的治療，治療有效量指這樣的化合物量(1)減少，優選消除患者體內的細菌菌群，(2)抑制(即一定程度地減緩，優選終止)細菌的增殖，(3)一定程度地抑制(即一定程度地減緩，優選終止)細菌導致的感染的傳播，和/或(4)一定程度地緩解(優選消除)一種或多種與細菌感染有關的症狀。
術語「預防有效量」指這樣的化合物量(1)保持低水平的細菌菌群；(2)保持抑制細菌增殖的水平；(3)保持抑制感染傳播的水平，和/或(4)保持緩解一種或多種與細菌感染有關的症狀的水平，這些通過給予治療有效量的化合物實現。
術語「耐β-內醯胺細菌」指β-內醯胺抗生素的最低抑制濃度(MIC)大於32μg/mL的細菌。
合成使用已知的有機化學反應和過程由容易獲得的原料合成化合物1。教科書，例如但不限於March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure(高等有機化學反應、機理和結構)(McGraw-HilL，最新版)；Larock，Comprehensive OrganicTransformations(綜合有機轉化)(VCH出版社，最新版)；Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)(John Wiley Sons，最新版)和G.I.Georg，The Organic Chemistry ofβ-Lactams(β-內醯胺的有機化學)(VCH出版社，最新版)提供了關於1合成的充分指導。還可以在美國專利6,025,352中發現用於製備1的方法，本文全部引用該文獻，包括任何附圖。以下是合成的代表A.(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)-乙酸室溫下將N-氯-琥珀醯亞胺(1.80g，13.47mmol)加入在DMF(30mL)中的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙酸(5.81g，13.47mmol)的溶液中。攪拌過夜後，將反應混合物傾入水(500mL)中，並過濾所得的沉澱，用水和乙酸乙酯洗滌，並真空乾燥得到4.43g(71％)標題化合物13C NMR(CDCl3)δ108.5，125.6，126.2，126.6，127.3，134.7，141.8，146.5，162.1，163.3。
B.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)-乙醯氨基]-3-氯-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯室溫下向在無水THF(100ml)中的7-氨基-3-氯頭孢烷酸二苯基甲酯甲苯磺酸鹽(5.0g，8.72mmol)的溶液加入吡啶(0.63g，10.0mmol)中，然後加入(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙酸(5.81g，13.47mmol)。將所得的漿冷卻至-15℃，並另外加入吡啶(1.42g，22.5mmol)，然後滴加三氯氧化磷(1.64g，17.5mmol)，同時保持反應溫度低於-10℃。30分鐘後，加入乙酸乙酯(200mL)，然後加入水(150mL)。用乙酸乙酯完全萃取水層，用硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，並真空濃縮得到粗產物，通過矽膠閃蒸柱色譜法(乙酸乙酯/己烷3∶1)純化粗產物得到標題化合物(5.37g，65％)1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.35(d，1H，J＝18)，3.68(d，1H，J＝18)，5.07(d，1H，J＝5)，5.80(br s，2H)，6.04(dd，1H，J＝9.5)，7.03(s，1H)，7.06(d，1H，J＝9)，7.22-7-50(m，25H)。
C.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙醯氨基]-3-巰基-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯-20℃下向在DMF(30mL)中的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙醯氨基]-3-氯-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯(4.0g，4.72mmol)的溶液中一次加入粉狀硫氫化鈉(sodiumhydrogen sulfide)水合物(1.10g，19.6mmol)。15分鐘後，將反應混合物傾入0.5M磷酸一鈉(約100mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物，並用水完全洗滌有機層。真空濃縮後，得到粗標題產物，為黃色泡沫3.8g(95％)1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.38(d，1H，J＝15)，4.43(d，1H，J＝15)，5.03(d，1H，J＝5)，5.80(d，1H，J＝5)，5.99(br s，1H)，6.80(s，1H)，7.05-7.50(m，25H)。
D.3-氯甲基4-氯吡啶鹽酸鹽室溫下將亞硫醯氯(0.714mL，9.78mmol)加入無水DMF(7mL)中。30分鐘後，插入套管使溶液進入在DMF(3mL)中的3-羥基甲基-4-氯吡啶(700mg，4.89mmol)的溶液中。45分鐘後，加入無水乙醚(100ml)沉澱產物，用乙醚洗滌，並真空乾燥得到813mg(84％)標題化合物1H NMR(CD3OD)δ5.00(s，2H)，8.31(d，1H，J＝5)，8.99(d，1H，J＝5)，9.18(s，1H)。
E.3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫甲基)4-氯吡啶室溫下將碘化鈉(386mg，2.59mmol)、二異丙基乙基胺(1.12mL，6.47mmol)和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫醇(458mg，2.59mmol)加入在DMF(6mL)中的3-氯甲基-4-氯吡啶鹽酸鹽(513mg，2.59mmol)的溶液中。2小時後，用稀HCl和乙酸乙酯分配反應混合物。用水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮得到750mg油狀產物(96％)，此產物不經進一步純化而用於下一步1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.61(m，2H)，3.35(m，2H)，3.81(s，2H)，4.90(br s，1H)，7.35(d，1H，J＝4)，8.40(d，1H，J＝4)，8.57(s，1H)。
F.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙醯氨基]-3-[3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫甲基)吡啶4-基硫]-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯室溫下將3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫甲基)-4-氯吡啶(242mg，0.80mmol)加入在DMF(3mL)中的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙醯氨基]-3-巰基-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯(650mg，0.777mmol)的溶液中。攪拌過夜後，用水和乙酸乙酯分配反應混合物。用水完全洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗產物，通過矽膠徑向色譜法(二氯甲烷/甲醇；v/v，50/1)純化粗產物得到220mg標題化合物(26％)1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.23(s，9H)，2.32(t，2H，J＝6)，2.98(d，1H，J＝18)，3.06(m，2H)，3.40(d，1H，J＝18)，3.46(s，2H)，5.03(d，1H，J＝5)，5.52(br s，1H)，5.94(d，1H，J＝5)，6.80(s，1H)，6.90(d，1H，J＝6)，7.00-7.22(m，25H)，8.01(d，1H，J＝6)，8.08(s，1H)。
G.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-[3-(氨基乙基硫甲基)吡啶4-基硫]3-頭孢-4-羧酸，甲磺酸鹽向在二氯甲烷(10mL)和茴香醚(1.0mL)中的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙醯氨基]-3-[3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫甲基)-吡啶-4-基硫]-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯(1.00g，0.907mmol)的冷溶液(0℃)中加入三氟乙酸(13mL)。1.5小時後，在真空和室溫下濃縮反應混合物，並將油狀殘餘物溶於98％甲酸(20mL)中。室溫下4小時後，真空除去甲酸，並將殘餘物溶於水(25mL)中。離心除去不溶物。通過以下方法純化上清液在HP20柱上用水洗脫，然後用0.1M乙酸銨水溶液洗脫，最後用1∶4乙腈/水洗脫產物。將洗脫物濃縮至約1/10最初體積，並將所得的沉澱過濾，用水洗滌，並真空乾燥得到兩性離子產物(260mg)。通過以下方法製備甲磺酸鹽將兩性離子產物懸浮在水(15mL)中，然後加入甲磺酸(1.0M，在水中，0.98eq)和乙腈(5mL)。將所得的溶液蒸發至幹後，將殘餘物溶於水(30mL)中，離心除去不溶物，並將上清液凍幹得到標題化合物(274mg，44％)。
1H NMR(D2O)δ3.11(s，3H)，3.19(m，2H)，3.52(m，2H)，3.67(d，1H，J＝17)，4.22(d，1H，J＝17)，4.33(s，2H)，5.76(d，1H，J＝4)，6.29(d，1H，J＝4)，7.93(d，1H，J＝4)，8.78(d，1H，J＝4)，8.87(s，1H)。
1的前藥，即本發明的主題，還可以通過在上述教科書中發現的標準有機合成方法製備。以下是這些製備的實例。所示的合成不被理解為以任何方式限定本發明的範圍。也就是說，根據本文的內容，其它前藥和它們的其它合成方法對於本領域技術人員來說是明顯的；所有這些前藥和合成都在本發明的範圍之內。
1.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-α-穀氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，雙三氟乙酸鹽 在氮氣氛下將在DMF(2.5mL)中的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亞氨基)乙醯氨基]-3-巰基-3-頭孢-4-羧酸，二苯基甲酯(354mg，0.41mmol)和4-氯-3-{2-[N-(L)-α-(N-叔丁氧羰基)-(γ-叔丁氧基)-穀氨醯]-氨基乙基硫甲基}吡啶(183mg，0.41mmol)的溶液攪拌3小時，並用乙酸乙酯(25mL)稀釋。用水完全洗滌反應混合物，並用無水硫酸鈉乾燥。用矽膠柱色譜法處理混合物(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，然後用1∶3己烷/乙酸乙酯洗脫)以得到目標偶合產物，為油狀固體(107mg)。進行標準脫保護(三氟乙酸，二氯甲烷，三乙基甲矽烷)，並通過加入乙醚沉澱標題產物。過濾沉澱，用乙醚完全洗滌，並乾燥得到標題化合物(48mg)。
1H NMR(CD3OD)δ2.25-2.37(m，2H)，2.65(t，2H，J＝8)，2.80-2.96(m，2H)，3.58-3.78(m，3H)，4.08-4.20(m，4H)，5.58(d，1H，J＝8)，6.20(d，1H，J＝8)，7.80(d，1H，J＝8)，8.62(d，1H，J＝8)，8.91(s，1H)。
2.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-α-(N-叔丁氧羰基)-(γ-叔丁氧基)天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸 室溫下向在DMF(25mL)中的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸(8.6g，14.28mmol)的攪拌的懸浮液中加入三乙胺(2.0mL，14.5mmol)，然後加入在DMF(25ml)中的天冬氨酸、N-叔丁氧羰基-[α-(N-羥基琥珀醯亞胺)-酯]-γ-叔丁酯(5.5g，14.28mmol)的溶液。30分鐘後，將冰冷的水(200mL)加入反應混合物中，然後加入鹽酸(1.0M，14.3mL)。將形成的沉澱過濾，用水完全洗滌，並在減壓下乾燥得到粗產物，為微黃色固體(10.0g)。
3.(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-γ-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，鈉鹽
室溫下向在二氯甲烷(200mL)中的粗品(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-α-(N-叔丁氧羰基)-(γ-叔丁氧基)-天冬氨醯-氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸(11.8g，13.52mmol)的攪拌的懸浮液中加入三乙基甲矽烷(66mL)，然後加入三氟乙酸(200mL)。將所得的澄清溶液攪拌2.5小時。減壓下除去溶劑後，將油狀殘餘物再溶於乙酸乙酯(50mL)中，並加入二異丙醚(100mL)來沉澱產物的三氟乙酸鹽。將沉澱過濾，用二異丙醚完全洗滌，並在減壓下乾燥產生粗品三氟乙酸鹽，為黃色固體(15.0g)。將粗產物的溶液(在600mL水中，用碳酸氫鈉水溶液調節至pH6.0)裝到反相製備柱上，用乙腈/磷酸鹽緩衝液混合物洗脫該柱。合併含有純產物的部分(800mL)，減壓下蒸發除去乙腈，並通過將產物水溶液裝到含有HP20樹脂的柱上並用水完全洗滌而除去鹽分。用20％乙腈水溶液洗脫產物，並在減壓下濃縮含有純的除去鹽分的產物的部分以除去乙腈。通過凍幹從所得的混濁溶液中除去殘餘的水。將凍幹的物質再溶於水中並加入碳酸氫鈉溶液將混濁的溶液調節至pH6.1。將所得的澄清溶液凍幹得到純的標題產物，為淺黃色固體(3.99g.)。
1H NMR(D2O)δ2.50-2.70(m，3H)，3.21(d，1H，J＝16)，3.30(t，2H，J＝8)，3.70(d，1H，J＝16)，3.78(s，2H)，4.04-4.10(m，1H)，5.27(d，1H，J＝8)，5.80(d，1H，J＝8)，7.18(d，1H，J＝8)，8.19(d，1H，J＝8)，8.23(s，1H)。
藥學應用和製劑本發明的前藥或其生理學可接受的鹽本身可以給予患者，或者可以藥物組合物給藥，其中前述物質與適宜的載體或賦形劑混合。可以在Remington′s Pharmacological Sciences(Mack出版公司，Easton，PA，最新版)中發現藥物的配方和給藥技術。
給藥途徑適宜的給藥途徑可以包括但不限於口服、直腸、經黏膜、肌內、皮下、髓內、鞘內、心室內、靜脈內、玻璃體內、腹膜內、鼻內或眼內。優選的給藥途徑為口服和靜脈內。
或者，可以局部而不是全身方式給予化合物，例如局部施用於或直接注射到患者身體的感染區域。
組合物/配方本發明的藥物組合物可以由本領域中已知的方法，例如通過常規混合、溶解、造粒、製糖衣丸、研磨、乳化、封裝、截留(entrapping)或凍幹方法而製備。
可以常規方式，使用一種或多種包含有利於將化合物加工成可以用作藥物的製劑的賦形劑和輔料的生理學可接受的載體來配方藥物組合物。正確的配方取決於所選擇的給藥途徑；這些配方對本領域技術人員而言是已知的，且包括但不限於以下對於注射，可以將化合物配方成水溶液，優選是在生理學相容的緩衝液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩衝液中的溶液。對於經黏膜給藥，在配方中使用適於要滲透的屏障的滲透劑。這些滲透劑在本領域中是公知的。
對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域中熟知的藥學可接受的載體混合來配方化合物。這些載體能使本發明的化合物被配方成片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠囊劑、液體、凝膠、糖漿、漿、混懸劑等等以用於患者口服攝入。口服使用的藥物配方還可以使用固體賦形劑製備，任選地研磨所得的混合物並加工顆粒混合物，如果需要，則加入其它適宜的輔料後，得到片劑或糖衣丸芯。一些有用的賦形劑非限制地為填充劑，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素製劑如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉和馬鈴薯澱粉，以及其它物質如明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可以加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸。還可以使用鹽如藻酸鈉。
糖衣丸芯一般具有適宜的包衣。為此目的，可以使用濃糖溶液，它可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴浦爾凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入片劑或糖衣丸包衣以鑑定或表徵活性化合物劑量的不同組合。
可以口服使用的藥物組合物包括由明膠製成的壓合的(push-fit)膠囊，由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇等製成的軟的、密封的膠囊。壓合的膠囊可以含有與填充劑如乳糖、粘合劑如澱粉，和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及任選的穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可以將活性化合物溶解或懸浮於適宜的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。還可以將穩定劑加入這些配方中。
對於吸入給藥，化合物以氣溶膠噴霧劑的形式，使用加壓包裝或噴霧器和適宜的推進物，例如但不限於二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳來方便地遞送化合物。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供遞送計量量的閥來控制劑量單元。可以配方含有化合物與適宜的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物，用於吸入器或吹入器的膠囊和藥筒，例如明膠的膠囊和藥筒。
還可以將化合物配方用於腸外給藥，例如通過推注或連續輸注來給藥。用於注射的配方可以單元劑型存在，如在安瓿或在多劑量容器中的單元劑型，其中加入防腐劑。該組合物可以是在油或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並可以含有配方原料如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。
用於腸外給藥的藥物組合物包括可溶於水的形式的水溶液，例如但不限於活性化合物的鹽。此外，可以在親脂載體中製備活性化合物的懸浮液。適宜的親脂性載體包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酸酯或諸如脂質體的物質。含水注射懸浮液可以含有增加懸浮液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可以含有適宜的穩定劑和/或增加化合物溶解度以允許製備高濃度溶液的試劑。
或者，活性成分可以是粉末形式的，用於在使用前與適宜的載體，如無菌、無熱原的水組合。
還可以使用例如常規栓劑基質，如可可油或其它甘油酯將化合物配方成直腸組合物，如栓劑或瀦留灌腸劑(retention enemas)。
此外，還可以將化合物製成貯存製劑。這種長效配方可以通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射給藥。為此給藥途徑，可以將化合物與適宜的聚合或疏水材料(例如在含有藥理學可接受的油中的乳液中)、離子交換樹脂一起配方，或者以微溶的衍生物，例如但不限於微溶的鹽來配方。
本文的藥物組合物還可以包含適宜的固體或凝膠相載體或賦形劑。這些載體或賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
本發明的化合物可以以生理學可接受的鹽提供，其中所要求保護的化合物可以形成帶負電或帶正電的物種。化合物形成帶正電實體的鹽的實例包括但不限於季銨鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽，其中季銨基團的氮原子為已與適宜的酸反應的本發明化合物的氮。本發明的化合物形成帶負電物種的鹽包括但不限於通過本文的化合物的羧酸基團與適宜的鹼如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)等反應形成的鈉、鉀、鈣和鎂鹽。
可以將治療有效量的本發明的β-內醯胺抗生素化合物給予患者，以緩解或消除耐甲氧西林或其它β-內醯胺，如萬古黴素或氨苄西林的細菌感染。特別地，可以使用治療有效量的本發明的化合物治療由耐藥金黃色葡萄球菌種，例如但不限於金黃色葡萄球菌Col(MethR)(bla-)、金黃色葡萄球菌76(MethR)(bla+)、金黃色葡萄球菌ATCC29213、金黃色葡萄球菌ATCC 25913、金黃色葡萄球菌ATCC 32432和金黃色葡萄球菌ColBA或耐藥腸球菌(Enterococcus)如糞腸球菌ATCC 35667或糞腸球菌ATCC 29212引起的感染。當然，本發明的化合物還可以用於抗對甲氧西林、萬古黴素、氨苄西林或其它抗生素易感或敏感的細菌。
可以給予含有本發明的一種或多種化合物的組合物，以用於預防性或治療性治療。在治療應用中，如以上所述，將足以治癒或至少部分阻止感染症狀的量的組合物給予已患感染的患者。足以實現此目的的量定義為「治療有效量或劑量」，且它將取決於感染的嚴重程度和過程、先前的治療、患者的整體健康狀態和對藥物的反應，以及治療醫師的判斷。在預防性應用中，將含有本發明的一種或多種化合物的組合物給予先前已用治療有效量的化合物治療的患者，以防止感染復發，或者可以將它們給予由這樣或那樣的原因可能對感染易感但仍未感染的患者，如手術前給予抗生素的情況。這種量定義為「預防有效量或劑量」。精確的量同樣取決於如上述的因素。
劑量正確的劑量將取決於感染的嚴重程度和過程、先前的治療、患者的總體健康狀況、他或她對藥物的反應等，所有這些都在治療醫師的知識、經驗和判斷的範圍內。
一般地，本發明的化合物的適宜的有效劑量範圍為0.1-10000毫克(mg)每名接受者每天，優選範圍為20-2000mg每天。期望的劑量優選存在於一個、兩個、三個、四個或更多個分劑量，它們在整天中以適宜的時間間隔給予。這些分劑量可以以單元劑型，例如含有5-1000mg，優選10-100mg活性成分每單元劑型的單元劑型給藥。優選地，本發明的化合物的給藥量為約2.0mg/kg至250mg/kg患者體重，大約一至四次每日。
一旦觀察到患者症狀的改善，如果期望，可以由治療醫師給予維持劑量。劑量、頻率，或二者可以作為患者反應的函數降低至保持改善的水平。當這些症狀緩解至期望的水平時，可以終止治療，儘管如果症狀復發再次出現，某些患者可能需要長期的間歇治療。
生物學評價化合物1的生物活性先前報導為美國專利6,025,352的化合物16，本文全部引用該文獻，包括任何附圖作參考。因此，本文所述的前藥的生物活性預期相同，因為它們容易在體內水解為母體化合物。但是，本發明中所述的前藥及其鹽在中性pH或接近中性pH下水溶性實質上強於母體化合物或其鹽。這令人驚奇地提高溶解度，而溶解度是本發明的重點。任何本文的前藥的溶解度可以使用以下方法測定稱取少量(5-8mg)本發明的化合物的鹽至螺帽小瓶中。加入水以高濃度(50-75mg/mL)溶解鹽。將少量(1-5μL增量)0.1N氫氧化鈉水溶液加入此溶液中，直至在混合後保持清微的沉澱。室溫下將懸浮液保持15分鐘並定時地攪動。然後將懸浮液的等分試樣轉入Eppendorf管中，並在14000rpm下離心1.5分鐘。將一部分上清液用水稀釋，過濾並通過HPLC對比標準校正曲線進行定量。使用細探針測定上清液的pH。對於每一次隨後的測定，使用新的樣品，加入更多的0.1N氫氧化鈉以僅僅輕微地增大pH，並重複該方法的其餘部分。使用5-7次測定以繪製pH對濃度曲線。
如果起始於兩性離子，則將兩性離子懸浮在水中，並加入0.1N氫氧化鈉或0.1N鹽酸以開始溶解固體。將懸浮液在室溫下不斷攪拌保持15分鐘，然後如上述對其進行相同的處理(離心、稀釋和定量)。
在中性pH或接近中性pH下水溶性遠遠大於1的水溶性的本發明的化合物的實例在圖1中示出。在圖1中，比較了1的兩性離子形式(2)的水溶性與其L-天冬氨醯前藥(3)的水溶性。
測定前藥在血清中的裂解當然，本發明的前藥應用的關鍵是它們在生理條件下容易轉化為母體化合物，1。可以使用以下方案評價本文的前藥復原為1的能力在37℃下，在振蕩水浴中將新鮮的對照人血清、新鮮的對照大鼠血清和恆河猴血漿(肝素化且冷凍貯存)預溫育15分鐘。使用測試帶測定血清或血漿的pH。將25μL本發明的前藥在水中的溶液(2mg/mL)的等分試樣加入每一份基質中，導致最終溶液的體積為1mL。在37℃下將溶液溫育1小時，在給藥後0、15、30和60分鐘移出100μL等分試樣。將等分試樣加入200μL 4％的三氯乙酸中，攪動並在Eppendorf微離心器中以14000rpm離心10分鐘。然後通過HPLC(Beckman Ultrasphere C18柱，5微米，4.6mm×25cm和1mL/分95％0.1M乙酸銨，pH＝6，20分鐘內由5％乙腈斜升到25％乙腈，其中在254和280nM處檢測峰)分析25μL的每份上清液。
結論本領域技術人員將容易理解，本發明非常適於完成目標並獲得所述的目標和優點，以及本文所固有的。本文所述的分子配合物和方法、過程、治療、分子、特定化合物目前是優選實施方案的代表，它們是例舉性，勿將其理解為對本發明範圍的限定。本領域技術人員將想到其中的改變和其它應用，這些改變和應用包含在權利要求的範圍所定義的發明構思的範圍內。
本領域技術人員可以容易看出，可以在不背離本發明的範圍和構思的情況下對本文所公開的發明進行多種替換和修改。
說明書中提及的所有的專利和出版物代表本發明所屬技術領域人員的水平。本文以與以下相同的程度引用所有的專利和公開作為參考假設特定地和單獨地指示引用各單獨的公開作為參考。
本文例示性地描述的發明可以適於在缺少任何本文未特定公開的要素、限定的情況下實施。因此，例如在本文的每種情況下，任何術語「包括」、「基本上由……組成」和「由……組成」可以被其它兩個術語之一代替。所用的這些術語和表達用作描述的術語而不是限定術語，並不意在使用這些術語和表達排除所示和所述的特徵的任何等同物或它的部分，但認識到在所要求保護的本發明的範圍內進行多種修改是可能的。因此，應該理解雖然已通過優選的實施方案具體公開了本發明，但本領域技術人員可以採用本文公開的構思的任選的特徵、修改和變型，而這些特徵、修改和變型被認為在所附權利要求所定義的本發明的範圍內。
此外，如果根據馬庫什基團描述本發明的特徵或方面的話，本領域技術人員將認識到還由此根據馬庫什基團的任何單獨成員或成員的小組來描述本發明。例如，如果描述X為選自溴、氯和碘，則全部描述關於X為溴的權利要求和X為溴和氯的權利要求。
本文已寬泛地和一般性地描述了本發明。落在一般性公開的範圍之內的每一小類和小組也形成本發明的部分。這包括附有條件或除去類屬中任何主題的否定式限定的本發明的一般性描述，不管所排除的物質在本文是否被具體描述。
其它實施方案包含在所附權利要求的範圍內。
權利要求
1.具有以下化學結構的化合物 其中R′1選自氫和-C(O)CH(NH2)CH3；且R′2選自氫和由在哺乳動物中發現的酶裂解的醯基。
2.權利要求1的化合物，其中R′2選自氫、-C(O)-R88、-C(O)-OR89、-C(O)-CH(NHR′3)-alk4和 R88為 或 R′3選自氫、-C(O)-OR89和-C(O)-CH(NH2)-alk4；alk4選自氫和任選地取代的烷基，其中所述烷基任選地被一個或多個選自氫、苯基、-COOH、-C(O)-OR89、-C(O)NH2、-OH、-SH、-NH2和 的取代基取代；且R89選自二苯甲基、叔丁基、烯丙基、對硝基苄基、苄基、對或鄰硝基苄基、2，2，2-三氯乙基、肉桂基、2-氯烯丙基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、β-(三甲基甲矽烷基)乙基、4-或2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、甲氧基甲基和3，3-二甲基烯丙基。
3.權利要求2的化合物，其中R』3選自氫、甲基和-C(O)CH(NH2)CH3。
4.權利要求2的化合物，其中alk4選自氫、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2-C(O)NH2、-CH2CH2-C(O)NH2和
5.選自以下的化合物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-鳥氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-脯氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-N-(L)-丙氨醯氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L，L)-丙氨醯丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-甘氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-(Nα-甲基)丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-組氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-纈氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬醯胺醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-賴氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-絲氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-穀氨醯胺醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，和(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-((5-甲基-1，3-二氧戊環-4-烯-2-酮-4-基)甲氧羰基)氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸。
6.選自以下的化合物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-鳥氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L，L)-丙氨醯丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-丙氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-賴氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-穀氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，和(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-((5-甲基-1，3-二氧戊環-4-烯-2-酮-4-基)甲氧羰基)氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸。
7.化合物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙醯氨基]-3-{3-[2-N-(L)-天冬氨醯氨基乙基硫甲基]吡啶-4-基硫}-3-頭孢-4-羧酸，該化合物具有以下化學結構
8.權利要求1、2、3、4、5、6或7之任一項的化合物的藥學可接受的鹽。
9.用於治療患者細菌感染的組合物，所述組合物包含一種或多種權利要求1、2、3、4、5、6或7之任一項的化合物。
10.權利要求9的組合物，所述組合物還包含藥學可接受的載體或賦形劑。
11.用於治療人細菌感染的組合物，所述組合物包含一種或多種權利要求1、2、3、4、5、6或7之任一項的化合物。
12.權利要求11的組合物，所述組合物還包含藥學可接受的載體或賦形劑。
13.權利要求9、10、11或12之任一項的組合物，其中細菌感染是耐β-內醯胺抗生素的細菌感染。
14.權利要求13的組合物，其中耐β-內醯胺抗生素的細菌感染是耐甲氧西林、氨苄西林或萬古黴素的細菌感染。
15.權利要求13的組合物，其中細菌感染是由葡萄球菌種或腸球菌種細菌引起的。
16.權利要求15的組合物，其中葡萄球菌種或腸球菌種耐一種或多種其它β-內醯胺抗生素。
17.權利要求16的組合物，其中葡萄球菌種為金黃色葡萄球菌Col(MethR)(bla-)、金黃色葡萄球菌76(MethR)(bla+)、金黃色葡萄球菌ATCC 29213、金黃色葡萄球菌ATCC 25913、金黃色葡萄球菌ATCC 32432或金黃色葡萄球菌ColBA。
18.權利要求16的組合物，其中腸球菌種為糞腸球菌ATCC35667或糞腸球菌ATCC 29212。
19.用於預防性治療患者以預防細菌感染的權利要求1、2、3、4、5、6或7之任一項的組合物是本發明的一方面。
全文摘要
本發明涉及抗生素化合物(7R)－7－[(Z)－2－(2－氨基－5－氯噻唑－4－基)－2－(羥基亞氨基)乙醯氨基]－3－{3－(2－氨基乙基硫甲基)－吡啶－4－基硫}－3－頭孢－4－羧酸的前藥，其中該前藥在中性pH或接近中性pH下水溶性實質上強於母體化合物。
文檔編號C07D501/59GK1535275SQ01819127
公開日2004年10月6日 申請日期2001年3月20日 優先權日2000年9月21日
發明者斯科特·J·赫克, 埃索普·丘, 託馬什·W·格林卡, 特雷弗·卡爾金斯, 溫·J·李, W 格林卡, 丘, 卡爾金斯, ダ, 斯科特 J 赫克 申請人:伊森舍爾治療公司