以青蒿素為原料一鍋法製備青蒿琥酯的簡單工藝的製作方法
2023-05-05 14:59:51 1
專利名稱：以青蒿素為原料一鍋法製備青蒿琥酯的簡單工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種特效抗瘧疾藥物青蒿素衍生物-青蒿琥酯，具體涉及青蒿素為原料一鍋法製備青蒿琥酯的工藝。
背景技術：
青蒿素是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物，被世界衛生組織稱為「治療瘧疾的最大希望」，具有快速、高效、無抗藥性、低毒副作用的特徵。近年來，科學家們進一步研究證明，青蒿素系列衍生物比青蒿素抗瘧疾效果更好、毒性更低。已經開發上市的青蒿素衍生物有雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等，其中蒿甲醚用量最大，因其與本勿醇複方的抗瘧效果最好。研究發現，青蒿素及其青蒿素衍生物發揮療效的藥效基團青蒿素的過氧鍵是必須的，而衍生物發揮更好的作用則是其在體內代謝為雙氫青蒿素。雙氫青蒿素本身不穩定，而蒿甲醚代謝為雙氫青蒿素的同時還會伴隨有甲醇生成，所以，科學家們更加提倡使用蒿乙醚和青蒿琥酯。青蒿琥酯不光穩定和低毒副作用，還能改善青蒿素及其他衍生物的水溶性低的缺點。青蒿琥酯與弱鹼能生產青蒿琥酯鹽而易溶於水，製劑上方便做成水針而易更快發揮作用，同時用量也減少，可儘量避免長期使用而產生耐藥性。所以，青蒿琥酯將是今後重點發展的青蒿素衍生物抗瘧藥。青蒿琥酯，也叫蒿琥酯、青蒿酯，是以青蒿素為原料半合成的特效抗瘧藥物。青蒿琥酯可以單獨使用作為口服製劑和針劑，也可以與鹽酸阿莫地喹等藥物配伍成複方口服和針劑，是效果最佳的抗瘧藥物之一。青蒿琥酯原料藥製備路線已經報導的有兩條:一是直接以青蒿素為原料，還原成雙氫青蒿素，再酯化為青蒿琥酯；二是以雙氫青蒿素為原料直接酯化得到青蒿琥酯。青蒿琥酯於1976年，由廣西桂林製藥廠的總工程師劉旭發明，他以青蒿素為原料先以還原劑將青蒿素還原為雙氫青蒿素。再以弱 鹼性催化劑如三乙胺或者碳酸氫鈉為催化劑，催化雙氫青蒿素與丁二酸酐反應合成青蒿琥酯，該方法專利號:CN85100781A。但是該方法流程較多，總的收率78%。80年代有報導以雙氫青蒿素為原料，吡啶為催化劑和溶劑，加熱反應24h小時，青蒿玻酯收率為 60 % (Synthesis ofEthers, Carboxylic esters and carbonatesofDihydroartemisinin.Acta Pharm.Sin., 1981,16 (6):429-39.)。劉旭等人後來又報導了以4-二甲氨基吡啶為催化劑，二氯甲烷為溶劑合成青蒿琥酯，收率為65% (藥學通報，1980，15:183)。以上青蒿琥酯製備方法存在以下一些缺點:(I)以青蒿素或者是雙氫青蒿素為原料，所得青蒿琥酯產率不高；(2)反應不完全，原料有殘留，影響青蒿琥酯終產品的分離和純化；(3)從青蒿素起始計算，工藝流程多，設備要求量大，操作複雜；(4)總產率低，原子經濟性不高，導致化學原料使用量大，能耗高且不環保。由於以上缺點，目前國內的青蒿琥酯生產無論從質量還是工業成本都難以與印度生產的青蒿琥酯競爭。為克服上述缺點，本發明與上述方法不同之特徵之處在於:(I)本發明採用一鍋法，減去中間處理過程繁瑣步驟，可嚴格控制所使用有機溶劑回收，操作簡單；(2)直接以青蒿素為原料，採用成本和供應鏈可控的還原劑，如硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鉀等。溶劑使用環醚類如四氫呋喃、1，3_ 二氧六環和1，4_ 二氧六環等；(3)所得雙氫青蒿素不經過純化處理，反應液以有機或者無機酸中和至pH值7，反應液直接中和再加酯化催化劑如N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等芳香胺或者脂肪胺，和丁二酸酐反應；(4)青蒿琥酯反應液經過加壓濃縮，加有機溶劑如乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲烷等和酸水萃取分離；(5)收集有機相，乾燥，濃縮結晶和重結晶得到青蒿琥酯精品，產率為Ikg青蒿素可得1.25kg青蒿琥酯。與已有報導青蒿琥酯製備技術相比，本發明技術從經濟效益和環境保護兩方面都更有優勢，是價值巨大的創新工藝。
發明內容
本發明需要解決的核心問題是提高以青蒿素為原料半合成合成青蒿琥酯的產率，採用合適的設備和工藝，可達到操作簡便、易於健康維護，同時大大降低青蒿琥酯生產成本。具體步驟如下:1、將青蒿素置於帶夾套、攪拌的不鏽鋼反應釜，於_5°C 25°C條件下加入青蒿素質量10 20倍體積的醚類溶劑,如 四氫呋喃或者1,3- 二氧六環或者1，4_ 二氧六環將青蒿素完全溶解；2、邊攪拌，邊分批投入青蒿素質量0.5 1.0倍的硼氫化鉀或者硼氫化鋅或者硼氫化鋰，在30 90min內投料完畢，控溫於_5°C 25°C，薄層層析監控青蒿素完全反應，可視為還原反應結束；3、以有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、丁二酸或者無機酸磷酸、濃硫酸等中的一種調反應液PH值至7左右；4、向反應液中繼續投入丁二酸酐為青蒿素質量的I 3倍，投入DCC、DMAP等芳香胺或者脂肪胺為青蒿素質量的1/10 1/5，控溫於25°C 45°C之間反應I 3h ;5、控溫於35°C 45°C之間減壓濃縮至無溶劑出來，加入青蒿素質量10 15倍體積的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷，並加入二倍溶劑體積的稀酸水溶液，如有必要再以適量稀酸調混合溶液pH值至4，攪拌萃取、分液，以等量有機溶劑重複萃取一次；6、合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮結晶，再以乙酸乙酯或者丙酮重結晶，得到含量大於99.0%的青蒿琥酯精品。本發明採用一鍋法由青蒿素直接合成青蒿琥酯，減少中間過程，大大減少有機溶劑的使用，同時儘量回收使用溶劑，從而減少對環境可能的汙染物。青蒿琥酯產率比文獻報導工藝高，大大提高化學原子經濟性，減少能耗，低碳、高效，適於工業化大生產。
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圖1為本發明反應式具體實施方式
:在下面的實施例中進一步說明了本發明，這並不限制本發明的範圍。實施例1稱取青蒿素5.0kg於帶夾套不鏽鋼反應釜中，加入四氫呋喃50.0L,室溫攪拌溶解。冷凍裝置控制不鏽鋼反應器內溫度0°c，於60min內分批加入硼氫化鋰2.5kg，再控溫於5°C以下反應30min，薄層監測至青蒿素原料點消失。控制反應釜內溫度10°C以下，加入磷酸或者濃硫酸調PH值至7左右終止還原反應。繼續投入丁二酸酐IOkg和DCC600g，控溫於45°C反應3h，薄層監測至雙氫青蒿素點消失。控溫於45°C，減壓濃縮至無溶劑出，加入乙酸乙酯75L，0.1 %的硫酸溶液150L，並調節pH值為4，攪拌萃取15min。分出有機相，再以乙酸乙酯75L萃取一次，合併有機相，以無水硫酸鈉乾燥，再減壓濃縮結晶，得到青蒿琥酯粗品。將粗品以25L乙酸乙酯熱溶並適當濃縮，重結晶，得到青蒿琥酯精品6.35kg,HPLC檢測含量大於99.0%。實施例2 稱取青蒿素5.0kg於帶夾套不鏽鋼反應釜中，加入I，3- 二氧六環75.0L,室溫攪拌溶解。冷凍裝置控制不鏽鋼反應器內溫度5°C，於30min內分批加入硼氫化鉀3.0kg,再控溫於10°C以下反應90min，薄層監測至青蒿素原料點消失。控制反應釜內溫度10°C以下，加入丁二酸調PH值至7左右終止還原反應。繼續投入丁二酸酐IOkg和DMAP500g，控溫於35°C反應2.5h，薄層監測至雙氫青蒿素點消失。控溫於45°C，減壓濃縮至無溶劑出，加入二氯甲烷50L，0.1 %的鹽酸溶液100L，並調節pH值為4，攪拌萃取15min。分出有機相，再以二氯甲烷50L萃取一次，合併有機相，以無水硫酸鈉乾燥，再減壓濃縮結晶，得到青蒿琥酯粗品。將粗品以20L丙酮熱溶並適當濃縮，重結晶，得到青蒿琥酯精品6.40kg，HPLC檢測含量大於99.0%。
實施例3稱取青蒿素5.0kg於帶夾套不鏽鋼反應釜中，加入1,4- 二氧六環100.0L，室溫攪拌溶解。冷凍裝置控制不鏽鋼反應器內溫度5°C，於40min內分批加入硼氫化鉀3.5kg，再控溫於5°C以下反應60min，薄層監測至青蒿素原料點消失。控制反應釜內溫度10°C以下，加入甲磺酸或者對甲苯磺酸調PH值至7左右終止還原反應。繼續投入丁二酸酐IOkg和DMAP500g，控溫於45°C反應1.5h，薄層監測至雙氫青蒿素點消失。控溫於45°C，減壓濃縮至無溶劑出，加入二氯乙烷60L，0.1 %的鹽酸溶液120L，並調節pH值為4，攪拌萃取15min。分出有機相，再以二氯乙烷60L萃取一次，合併有機相，以無水硫酸鈉乾燥，再減壓濃縮結晶，得到青蒿琥酯粗品。將粗品以20L丙酮熱溶並適當濃縮，重結晶，得到青蒿琥酯精品
6.25kg, HPLC檢測含量大於99.0%。
權利要求
1.一種製備青蒿琥酯的中間體雙氫青蒿素的方法其特徵為，向青蒿素的環醚類溶劑四氫呋喃(或者I，3-二氧六環、I，4-二氧六環)溶液中分批加入還原劑硼氫化鉀(或者硼氫化鋰、硼氫化鋅)。
2.根據權利I要求所述方法，其特徵在於還原劑為硼氫化物的用量為青蒿素質量的0.5 1.0倍，醚類溶劑用量為青蒿素質量的10 20倍體積。
3.根據權利1，2要求所述方法，其特徵在於加還原劑控制溫度在-5°C 25°C，反應溫度在(TC 15°C，反應時間I 2h。
4.根據權利1，2，3要求所述方法，還原反應完成直接以甲磺酸、對甲苯磺酸、丁二酸或者無機酸磷酸、濃硫酸等中的一種調反應液PH值至7左右。
5.根據權利1，2，3，4要求所述方法，其特徵在於在含中間體雙氫青蒿素的體系中繼續加丁二酸酐和N，N- 二環 己基碳二亞胺和4- 二甲氨基吡啶芳香胺或者脂肪胺。
6.根據權利5要求所述方法，其特徵在於丁二酸酐用量為青蒿素質量的I 3倍，投入N，N-二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶等芳香胺或者脂肪胺為青蒿素質量的1/10 1/5。
7.根據權利6要求所述方法，其特徵在於控溫於25°C 45°C之間反應I 3h，反應完成，控溫於35°C 45°C之間減壓濃縮至無溶劑，得反應膏裝物。
8.根據權利7要求所述方法，其特徵在於向膏裝物加入青蒿素質量10 15倍體積的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷，並加入二倍溶劑體積的稀酸水溶液，如有必要再以適量稀酸調混合溶液PH值至4，溶劑萃取二次。
9.根據權利8要求所述方法，其特徵在於合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮結晶，再以乙酸乙酯或者丙酮重結晶，得到含量大於99.0 %的青蒿琥酯精品。
全文摘要
本發明以青蒿素為原料一鍋法半合成青蒿琥酯。在四氫呋喃等醚類溶劑體系，以硼氫化鉀等硼氫化物作為還原劑，還原得到的雙氫青蒿素。不經分離純化，加甲磺酸或者磷酸等調pH值至中性，再繼續加入丁二酸酐和DCC、DMAP等催化劑反應製備青蒿琥酯。反應完成直接以萃取和結晶重結晶方式分離純化得到高產率青蒿琥酯(1kg製得青蒿琥酯1.25kg以上)，含量大於99.0％。該工藝流程簡單、設備要求低、操作方便、高原子經濟性、低碳環保，非常適於工業化大生產。
文檔編號C07D493/20GK103087076SQ20131002792
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月24日 優先權日2013年1月24日
發明者彭學東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫藥有限公司