取代的咪唑並吡啶及其中間體的製作方法

2023-05-05 15:01:41

取代的咪唑並吡啶及其中間體的製作方法
【專利摘要】本發明涉及通式I的取代的咪唑並吡啶化合物，其中R3、R5和A如權利要求中所定義，涉及製備所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的藥物組合物和組合，並且涉及所述化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合在製備用於治療或預防疾病，特別是過度增殖性病症和/或血管生成病症的藥物組合物中的用途。
【專利說明】取代的咪唑並吡啶及其中間體
【技術領域】
[0001]本發明涉及如本文所述和定義的通式I的取代的咪唑並吡啶化合物、製備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物在製備治療或預防疾病的藥物組合物中的用途以及可用於製備所述化合物的中間體化合物。
【背景技術】
[0002]本發明涉及抑制Mps-1 (單極紡錘體I)激酶(也稱作酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢驗點(也稱作紡錘體檢驗點、紡錘體組裝檢驗點)的活化中起著關鍵作用，從而在有絲分裂期間確保適當的染色體分離[Abrieu A et al.，Cell，2001，106，83-93]。每個分裂細胞需確保複製的染色體等分至兩個子細胞。在進入有絲分裂時，染色體在它們的著絲粒處附著在紡錘體(spindle apparatus)的微管上。有絲分裂檢驗點是只要存在未附著的著絲粒就被激活的監控機制，並且防止具有未附著的染色體的有絲分裂細胞進入後期，由此完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31;Musacchio A and SalmonED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的著絲粒以正確的雙定向即兩極的形式與有絲分裂紡錘體附著，則滿足檢驗點，並且該細胞進入後期，繼續進行有絲分裂。有絲分裂檢驗點由多種必需蛋白的複雜網絡構成，包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷的，MD 1-3)和Bub (不受苯並咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成員、動力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分，這些中的許多在增殖細胞(例如癌細胞)和組織中過度表達[Yuan B et al.，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。通過 shRNA-沉默、化學遺傳學和Mps-1激酶的化 學抑制劑已證實Mps-1激酶活性在有絲分裂檢驗點信號傳導中的關鍵作用[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., CurrentBiology, 2005, 15, 160-65;Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76;SchmidtM et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]?
[0003]有充足的證據將減少的但是不完全的有絲分裂檢驗點功能與非整倍性和腫瘤發生聯繫起來[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] ? 相比之下，已認識到有絲分裂檢驗點的完全抑制造成嚴重的染色體錯誤分離並在腫瘤細胞中誘導凋亡[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer,2005,5, 773-85;Schmidt M and MedemaRH,Cell Cycle,2006, 5, 159-63;Schmidt M and Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通過有絲分裂檢驗點的Mps-1激酶或其他組分的藥理學抑制而廢除有絲分裂檢驗點代表治療增殖性病症的新途徑，所述增殖性病症包括實體腫瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴惡性腫瘤或者與不受控制的細胞增殖相關的其他病症。
[0004]已確定的抗有絲分裂藥物如長春花生物鹼、紫杉烷類或埃坡黴素激活SAC，通過使微管動力學穩定或不穩定來誘導有絲分裂停滯。這種停滯防止姐妹染色單體分離形成兩個子細胞。延長的有絲分裂停滯促使細胞進入有絲分裂結束(mitotic exit)而不發生胞質分裂，或者有絲分裂失敗，導致細胞死亡。
[0005]相比之下，Mps-1抑制劑誘導SAC失活，這加速細胞通過有絲分裂的進程，導致嚴重的染色體錯誤分離(chromosomal missegregation)並最終導致細胞死亡。
[0006]這些發現表明Mps-1抑制劑應當具有治療價值，用於治療溫血動物如人的與增加的不受控制的增殖性細胞過程相關的增殖性病症，例如癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、神經變性疾病如阿爾茨海默病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0007]因此，Mps-1抑制劑代表應當作為單一藥劑或與其他藥物組合以補充治療選擇的有價值的化合物。
[0008]現有技術已公開了表現出對Mps-1激酶的抑制效應的不同化合物。W02010/124826A1公開了取代的咪唑並喹噁啉化合物作為Mps-1激酶或TTK的抑制劑。W02011/026579A1公開了取代的氨基喹噁啉作為Mps-1抑制劑。W02011/013729A1公開了稠和的咪唑衍生物作為Mps-1抑制劑。W02011/063908AU W02011/064328A1以及W02011063907A1公開了三唑並吡啶衍生物作為Mps-1激酶的抑制劑。
[0009]但是，在Mps-1激酶抑制劑的背景中尚未公開咪唑並吡啶衍生物。已公開咪唑並吡啶衍生物用於治療或預防不同疾病:
[0010]W02004/026867A2和W02007/032936A2公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑用於 治療與CDK相關的疾病和病症的取代的咪唑並吡啶。
[0011]W02008/029152A2公開了用於治療杜興肌營養不良的雙環雜芳基化合物。在其他化合物中也提到了取代的咪唑並吡啶。
[0012]W02008/082490A2公開了用於治療C-Jun-N-末端激酶(JNKl)介導的疾病的取代的咪唑並吡啶。
[0013]W02008/134553A1公開了用於治療鈉通道介導的疾病的取代的咪唑並吡啶和中氮茚。
[0014]因此，上述現有技術沒有描述如本文所描述和定義的，並且在下文中稱作「本發明的化合物」的本發明通式I的具體地取代的咪唑並吡啶化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或它們的混合物，或者它們的藥理學活性。
[0015]而且，上述現有技術沒有描述本發明的化合物作為Mps-1抑制劑的用途。
[0016]現已發現本發明的化合物具有令人驚訝且有利的性質，並且這構成了本發明的基礎。
[0017]具體地，已令人驚訝地發現本發明的化合物有效抑制Mps-1激酶，並且因此可以用於治療或預防不受控制的細胞生長、增殖和/或存活，不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，或者伴隨有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活，不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活，不適當的細胞免疫應答或不適當的細胞炎症應答是由Mps-1激酶介導的，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移在內的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤在內的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉移。
【發明內容】

[0018]本發明涉及通式I的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物:
[0019]
【權利要求】
1.通式I的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物:
2.權利要求1的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R1表不C3-C6-環烷基_或C1-C4-烷基_基團； 其中所述C3-C6-環烷基-基團任選地被1、2、3或4個選自以下的基團相同或不同地取代:滷素、_0H、-CN> C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、HO-C1-C6-烷基 _ ; 其中所述C1-C4-烷基-基團任選地被1、2、3或4個選自以下的基團相同或不同地取代:滷素、_CN、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-環烷基-。
3.權利要求1或2的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: A表示
4.權利要求1、2或3的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R3 表不氫原子或 _CN、C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、雜芳基_、芳基-X-基團； 其中所述C「C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或雜芳基-基團任選地被1、2或3個R7基團相同或不同地取代。
5.權利要求1、2或3中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R3表示芳基-或芳基-X-基團； 其中所述芳基-或芳基-X-基團任選地被1、2或3個R7基團相同或不同地取代。
6.權利要求1、2、3、4或5的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R5表不C1-C6-烷基-、-(CH2)m- (3-至7-兀雜環烷基)-、滷代-C1-C6-烷基-或C1-C6-燒氧基-C1-C6-烷基_基團； 其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2) m- (3-至7-兀雜環烷基)-、滷代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基團任選地被1、2、3、4或5個R8基團相同或不同地取代。
7.權利要求1、2、3、4或5的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R4IPR4d表示氫原子；並且 基團R4b和R4e中的一個表不氫原子,而另一個表不選自以下的基團:滷代-、_CN、-OH、C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基_。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R6、R6a、R6b、R6e互相獨立地表示氫原子、C1-C6-烷基-X3-C6-環烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基團； 其中所述C3-C6-環烷基-基團任選地被I或2個選自以下的基團相同或不同地取代:滷素、_0H、-CN> C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基
9.權利要求1-8中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R7表不滷素原子，或者HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基_、滷代-C1-C6-烷基-、齒代-C「C6-烷氧基-、HO-C1-C6-烷基-、-C (=0) N ⑶ R6a、-N (R6a) R6\ -C (=0) O-R6 或-OR6 基團。
10.權利要求1的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其選自:N-環丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基_4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡唳-3-基}苯甲醯胺， N-環丙基-4- {6-[ (3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[ (2，3-二氟苯基)硫烷基]-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫烷基)-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， . 4_{6_[ (2-氨基苯基)硫烷基]-8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-N-環丙基-2-甲基 苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[ (3-氟苯基)硫烷基]-8_[ (3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[ (2-羥基苯基)硫烷基]-8_[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基-4-{6-(甲基磺醯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， .4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， . 4，4』-{8-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶_3，6-二基}雙(N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺)， N-乙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， . 4-{6-(3-氟苯氧基)-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3_基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， N-[rel-(lS, 2S)~2~ 氟環丙基]_4-{6-(3_ 氟苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-{[(IR, 2R)或(IS, 2S) ]-2-氟環丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8_ [(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺，N-{[(1S, 2S)或(IR, 2R) ]-2-氟環丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8_ [(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-(l-氰基環丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-乙炔基-8-[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N-[rel- (IR，2R) -2-氟環丙基]-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-4- {6- (3-羥基丙-1-炔-1-基)-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丁基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N- [rel-(lS, 2S) -2-氟環丙基]-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(2，3-二氟苯氧基)-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺，. 4，4』-{8_[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡唳-3，6-二基}雙(N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺)， N-環丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲醯胺， . 4-{6-(3-氯苯氧基)-8_ [(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳_3_基}-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3_基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-Ν-(1-氰基環丙基)-2-甲基苯甲醯胺， . 4-{6-(3-氟苯氧基)-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3_基}-2-甲基-N-(1-甲基環丁基)苯甲醯胺， . 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-N-[rel-(IR，2R) -2-氟環丙基]_2_甲基苯甲醯胺， .4-(6-(3-氯苯氧基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批P定-3-基}-N_{[(lS, 2S)或(IR, 2R)]-2-氟環丙基}-2-甲基苯甲醯胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批P定-3-基}-N-{[(IR, 2R)或(IS, 2S) ]-2-氟環丙基}-2-甲基苯甲醯胺， N-(2, 6-二乙基苯基)-4_{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， . 4，4』-{8-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶_3，6_ 二基}雙(N, 2-二甲基苯甲醯胺)， N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， .4，4』-{8-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶_3，6_ 二基}雙[N-(1-氰基環丙基)-2-甲基苯甲醯胺]， . 4，4』 -{8-[甲基(3, 3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶_3，6-二基}雙[2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺]， .4，4，-{8-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶_3，6_ 二基}雙(N-乙基-2-甲基苯甲醯胺)， N-(2, 6- 二乙基苯基)-4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丁基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， rel-4-{6-(3-氟苯氧基)_8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-[(1R，2R)-2-甲基環丙基]苯甲醯胺， N-[l, I』 - 二(環丙基)-1_基]-4-{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4-(6-(3-氟苯氧基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-N-[1-(羥基甲基)環丙基]-2-甲基苯甲醯胺， N-(l-氰基環丁基)-4-{6-(3_氟苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4- {6- (3-甲氧基苯氧基)_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， 4- {6- (3-甲氧基苯氧基)_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-( 3-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-(l-氰基環丙基)-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-(l-甲基環丙基)-4-{6_苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N, 2- 二甲基-4-{6-苯氧基_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}苯甲醯胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， rel-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基-N-[(1R，2R)-2-甲基環丙基]苯甲醯胺， N- [1，I，- 二 (環丙基)-1-基]-4- {6- (5-氟-2-甲基苯氧基)-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-(1-氰基環丁基)-4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基-4- {6- [4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-(l-甲基環丙基)-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N, 2-二甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-4- {6- (2, 3- 二氟苯氧基)-8- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-8- [(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)- 8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N-乙基-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基-4- {6- [3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-2-甲基_4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-(l-甲基環丙基)-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N, 2-二甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-(6-(2-甲氧基苯基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， 4-(6-(2-甲氧基苯基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[3-氟-4-( 二氟甲氧基)苯氧基]_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-4- {6- [3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-[3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯氧基]-8-[ (3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， 4-{6-[3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N, 2-二甲基-4-{6-(批啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-(l-甲基環丙基)-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N, 2-二甲基-4- {8-[ (3, 3, 3-二氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑並[1，2-a]吡唳_3_基}苯甲醯胺， N-乙基-2-甲基-4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-(l-甲基環丙基)-4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑並[1, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N-(l-氰基環丙基)-2-甲基_4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑並[1, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N-[rel-(lS, 2S) -2-氣環丙基]~2~甲基-4-{8_[ (3, 3, 3-二氣丙基)氛基]_6_乙烯基咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N- [rel- (IS, 2S) -2-甲基環丙基]-4- {8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-乙基_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4- {6-乙基-8_[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶_3_基}_2_甲基苯甲醯胺， 4-{6-乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}_2_甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， N-(l-氰基環丙基)-4-{6_乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4-{6-乙基-8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-N-[rel-(lS，2S)_2_氟環丙基]_2_甲基苯甲醯胺， 4-{6_乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}_2_甲基-N-[rel-(lS，2S)_2_甲基環丙基]苯甲醯胺， 4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺，N-環丙基-4- {6- [ (IZ) -3-羥基丙-1-烯-1-基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-[4-(節氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(4-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-2-甲基-4-{6-[(IE)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， 隊2-二甲基-4-{6-[(巧)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲醯胺， N-乙基-2-甲基-4- {6- [ (IE)-丙-1-烯-1-基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-(1-甲基環丙基)-4- {6- [ (IE)-丙-1-烯-1-基]_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-4- {6- [ (IE)-丙-1-烯-1-基]_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺， N-[rel-(lS, 2S)_2_ 氟環丙基]_2_ 甲基-4-{6-[ (IE)-丙-1-烯-1-基]-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3-基}苯甲醯胺， 2-甲基-N-[rel-(lS, 2S) _2_ 甲基環丙基]-4-{6_[ (IE)-丙-1-烯-1-基]_8_[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-3-基}苯甲醯胺， N- [rel-(IR, 2R) -2-氟環丙基]_4_ {6- [ (IZ) -3-羥基丙-1-烯-1-基]_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡唳-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-[(IZ)-3-羥基丙-1-烯-1-基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4- {6- [ (IZ) -3-羥基丙-1-烯-1-基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4-{6-(3_氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-[rel-(lS, 2S) -2-氟環丙基]_4_{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-[rel-(IS, 2S) -2-甲基環丙基]苯甲醯胺， 4-(6-(3-羥基丙基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(3-羥基丙基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-羥基丙基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4-{6_(3_氟-4-羥基苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(2-羥基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-(6-(2-羥基苯基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(2-羥基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-[rel-(lS, 2S) ~2~ 氟環丙基]-4_{6-(2_ 羥基苯基)_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4- {6- (3-羥基苯氧基)_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-(3-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4- {6- (3-羥基苯氧基)-8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， 2-甲基-4- {3- [3-甲基-4-(甲基氨基甲醯基)苯基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基}苯甲酸甲酯， N-環丙基-4-{6-(2-羥基乙基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， 4-(6-(2-羥基乙基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[(IRS)-1-羥基乙基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-[(IRS)-1-羥基乙基]-8-[ (3, 3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲醯胺， N-乙基-4-{6-[(lRS)-l-羥基乙基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺，4-{3-[4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基}-N，2- 二甲基苯甲醯胺， 4-{3-[4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺， 4-{3-[4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺， 4- (6-{4-[ (1-氰基環丙基)氨基甲醯基]-3_甲基苯基}_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺， 4-{3-[4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基}-Ν-[1-(羥基甲基)環丙基]-2-甲基苯甲醯胺， 4-{3-[4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-6-基}-N-[rel-(lS，2S)-2-氟環丙基]-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-(4-氨基甲醯基-3-甲基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺， 4-{6-(4-{[rel-(lS, 2S) -2-氟環丙基]氨基甲醯基} _3_甲基苯基)_8_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-N，2-二甲基苯甲醯胺， 4- {6- (4- {[1-(羥基甲基)環丙基]氨基甲醯基} -3-甲基苯基)-8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-N，2-二甲基苯甲醯胺， 4- (6-{4-[ (1-氰基環丙基)氨基甲醯基]-3_甲基苯基}_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲醯胺， 2-甲基-N-(l-甲基環丙基)-4-{3-[3_甲基-4-(甲基氨基甲醯基)苯基]_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑並[1，2-a]吡唳-6-基}苯甲醯胺， 4-{6-[4-(環丙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲醯胺， 4-{6-[4-(乙基氨基甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲醯胺， 4-{6-(4-氨基甲醯基-3-甲基苯基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4- {8- [ (2，2- 二氟乙基)氨基]-6- (3-氟苯氧基)咪唑並[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8_[ (2，2-二氟乙基)氨基]-6-(2，3-二氟苯氧基)咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8_[ (2，2-二氟乙基)氨基]-6-(2，5-二氟苯氧基)咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-2-甲基苯氧基)咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(2-羥基苯甲醯基)咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2_甲氧基乙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2-甲基苯氧基)咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3，4-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(2，3-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑並[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲 醯胺， N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-羥基苯甲醯基)-8-[(2_甲氧基乙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑並[1，2_a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-羥基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]_8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲醯胺， N-環丙基-4-{6-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺。
11.一種製備權利要求ι-?ο中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟: -使通式IV的中間體化合物:
12.—種製備權利要求1-10中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟:-使通式II的中間體化合物:

13.一種製備權利要求1-10中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟:-使通式VII的中間體化合物:

14.一種製備權利要求1-10中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟: -使通式VII的中間體化合物:

15.權利要求1-10中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物，其用於治療或預防疾病。
16.—種藥物組合物，其包含權利要求1-10中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物，以及藥學可接受的稀釋劑或載體。
17.一種藥物組合物，其包含: -一種或多種權利要求1-10中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物；以及 -一種或多種選自以下的物質:紫杉烷，例如多西他賽、紫杉醇或泰素；埃坡黴素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米託蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司汀；長春鹼；長春新鹼；多柔比星；阿黴素；伊達比星；柔紅黴素；博來黴素；依託泊苷；環磷醯胺；異環磷醯胺；丙卡巴肼；美法侖；5_氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷;Ara-C ;2-氯-2'-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉬衍生物，例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔單抗。
18.權利要求1-10中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物在治療或預防疾病中的用途。
19.權利要求1-10中任一項的化合物，或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物在製備用於治療或預防疾病的藥物中的用途。
20.權利要求15、18或19的用途，其中所述疾病是不受控制的細胞生長、過度增殖和/或存活，不適當的細胞免疫應答或者不適當的細胞炎症應答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細胞生長、過度增殖和/或存活，不適當的細胞免疫應答或者不適當的細胞炎症應答由促分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途徑介導，更特別地，其中所述不受控制的細胞生長、過度增殖和/或存活，不適當的細胞免疫應答或者不適當的細胞炎症應答的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉移，例如白血病和骨髓增生異常症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉移在內的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤在內的泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉移。
21.通式IV的化合物:
22.通式II的化合物:
23.通式VII的化合物:

【文檔編號】C07D471/04GK103649087SQ201280027576
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年3月28日 優先權日:2011年4月6日
【發明者】M·科皮茨, U·克拉爾, A·溫內爾, R·諾伊豪斯, G·西邁斯特 申請人:拜耳智慧財產權有限責任公司