非口服雄激素類固醇對婦女的給藥的製作方法

2023-05-05 08:57:41 3

專利名稱：非口服雄激素類固醇對婦女的給藥的製作方法
相關申請本申請要求如下美國臨時專利申請的優先權60/138,851；60/138,854和60/139,323，它們都是在1999年6月11日提交的。每個申請在此引入作為參考。
婦女體內功能水平雄性激素，如睪酮的達到可受性激素結合球蛋白(SHBG)的血清濃度影響。SHBG是由肝臟產生的蛋白質，它結合性激素，如血液中的睪酮和雌二醇。SHBG-結合的性激素一般是「非功能的」，即不能在靶組織中的性激素受體上發揮生物作用和/或從血液中清除出去。
口服雌激素的使用提高SHBG的血清水平。SHBG水平也在各種條件下升高，如甲狀腺功能亢進和妊娠，和由於某些其它藥物，如抗驚厥藥。升高的SHBG水平改變了雄性激素的水平和需要達到功能水平的劑量。
本發明提供方法，組合物和試劑盒以使SHBG水平升高的婦女達到雄激素類固醇的功能水平，和因此改善她們的健康。
在一個方面，這樣的方法包括在升高或顯著升高的SHBG水平的情況下，以足夠量非口服給予雄激素類固醇以提供治療效果。在另一方面，這樣的方法包括在口服雌激素給藥的情況下，以足夠量非口服給予雄激素類固醇以提供治療效果。在另一方面，這樣的方法包括共給予有效量口服雌激素和有效量非口服給予的雄激素類固醇，它在口服雌激素給藥的情況下，足以提供治療效果。
可以採用的具體雄激素類固醇的例子包括，但不限於睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮和甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮buciclate、庚酸睪酮、癸酸睪酮(testosteronedecanoate)、癸酸睪酮(testeosterone caprate)、異癸酸睪酮、其異構體和衍生物、及其組合物。
可以根據幾種不同的參數測量要給予的雄激素類固醇量。在一個方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達到治療效果的量，該治療效果等效於約15-約1000ng/dl的血清總睪酮水平。在本發明的另一個方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達到治療效果的量，該治療效果等效於約0.5-約30pg/ml的血清游離睪酮水平。在本發明的另一個方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達到治療效果的量，該治療效果等效於約1-約70ng/dl的生物可利用血清睪酮水平。在本發明的另一個方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達到治療效果的量，該治療效果等效於至少約50mcg/天的睪酮劑量。
可在本發明方法中使用的具體雌激素例子包括，但不限於17β-雌二醇、17α-雌二醇、共軛馬雌激素、酯化雌激素、微粒化雌二醇、雌激素硫酸鈉、乙炔基雌二醇、雌酮、7-甲異炔諾酮、選擇性雌激素受體調節劑(SERM’s)、植物雌激素、其異構體和衍生物、及其組合物。在本發明的一個方面，給予的雌激素量可以是足夠達到治療效果的劑量，該治療效果等效於約0.2-約3.0mg/天的共軛馬雌激素劑量。
根據本發明方法可以採用的雄激素非口服給予的各種形式包括，但不限於局部給藥、或胃腸外給藥、或其結合。在一個方面，局部給藥的形式包括，但不限於，經皮的、經黏膜的、或舌下的、或其結合。在另一方面，胃腸外給藥的形式包括，但不限於，肌內注射、或皮下植入、或其結合。
需要時，孕激素可以和雄激素類固醇及雌激素一起給予。在一個方面，在口服雌激素給藥期間，孕激素給藥可以是足夠提供子宮內膜安全的量。在另一方面，孕激素給藥可以是足夠提供有效避孕的量。
本發明的方法產生的效果，有許多關於健康改善的指示。特別是，但不限於，如下特徵的恢復、增強、改善和防止性慾、性生活頻率、對性器官的刺激、達到性慾高潮的能力、性生活的快感、生命力、健康的感覺、精神健康的情緒和感覺、害羞、認知能力、肌肉質量和功能、身體構成、骨礦物質密度、皮膚和毛髮狀況、陰毛、泌尿生殖器萎縮、陰道乾燥、眼睛乾燥、自身免疫調節的健康、血管舒縮不穩定性、乳房觸痛、絕經前症候群的症狀、和其結合。
圖2表示在對同時接受經皮雌二醇或口服共軛馬雌激素的患者給予經皮睪酮貼劑(300mcg/天的額定輸送)期間，游離睪酮水平對基線SHBG水平的變化。
詳細描述A.定義在描述和要求本發明過程中，會使用如下術語。
本文除非另外說明，單數形式(英文的「a」「an」「the」，中文不譯出)包括複數的指示物。因此，例如，「經皮貼劑」包括一個或多個這樣的經皮貼劑，「雌激素」包括一種或多種這樣的雌激素。
「性激素」表示可影響生殖器官的生長或功能，或第二性徵的發育的任何激素。在一個方面，性激素包括，但不限於，雄激素、雌激素、孕激素、和其它本領域已知的激素。
「雄激素類固醇」或「雄激素」表示天然或合成類固醇，它們主要通過結合雄激素受體而發揮它們的生物或藥物作用。例子包括，但不限於睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟甲基睪丸素、美雄酮、睪內酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮、甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮buciclate、庚酸睪酮、癸酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、及其酯、衍生物、前藥和異構體。
「睪酮」表示具有IUPAC名稱的(17β)-17-羥雄甾-4-烯-3-酮，和Δ4-雄甾烯-17β-醇-3-酮的化合物，以及它們的異構體。睪酮收錄於Merck索引中，入藏號9322，在第12版1569頁(1996)。
「雌激素」和「雌性激素」表示天然或合成的任何物質，它們主要通過結合雌激素受體而發揮它們的生物或藥物作用。例子包括，但不限於17β-雌二醇、17α-雌二醇、雌三醇、雌酮、和植物雌激素。這些雌激素可以衍生或改性以形成，例如，共軛馬雌激素、酯化雌激素、乙炔基雌二醇等。酯化雌激素的例子包括，但不限於雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。也包括選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)，例如，雷洛昔芬，可從Eli Lilly以商品名Evista購得，等等。雌激素也可以以鹽、(如雌激素硫酸鈉)、異構體、或前藥的形式存在。
也包括植物雌激素，它們是植物衍生的雌激素。異黃酮是一種主要植物雌激素形式和具有普通的二酚結構，它類似於潛在合成雌激素，如己烯雌酚和己雌酚的結構。人體中發現的主要異黃酮包括，但不限於，染料木黃酮、二聯體玉米素(diadzein)、和牛尿酚。
「口服雌激素」表示適於口服給藥劑型的任何雌激素。共軛馬雌激素、酯化雌激素和微粒化雌二醇是口服雌激素的例子。市售口服雌激素產品包括從Wyeth-Ayerst實驗室以商品名Premarin購得的共軛馬雌激素、從Solvay製藥以商品名Estratab購得的酯化雌激素、和從Bristo1Meyers Squibb以商品名Estrace購得的微粒化17-β雌二醇。
「孕酮」或「孕激素」表示任何天然或合成物質，它們主要通過結合孕激素受體而發揮它們的生物或藥物作用。例子包括，但不限於孕酮、甲羥孕酮乙酸酯、炔諾酮、和炔諾酮乙酸酯、及其酯、衍生物、前藥、和異構體。已經向婦女給予孕激素以達到各種效果。非限制性例子包括在同時給予雌激素期間，提供子宮內膜安全，和提供有效避孕。儘管對於各個婦女，要求達到這樣效果的孕激素量會變化，用於確定要達到所需目的或效果的孕激素合適量或有效量的方法，對本領域技術人員是公知的。
「性激素結合球蛋白」或「SHBG』，也稱為性激素結合蛋白質(SHBP)和睪酮雌二醇結合球蛋白(TeBG)，表示與各種性激素有高親和力的血清蛋白(見表1；來自Dunn等，類固醇激素的輸送人體血漿中21種內源類固醇對睪酮-結合球蛋白和皮質類固醇-結合球蛋白兩者的結合，臨床內分泌和新陳代謝雜誌，53卷58-67(1981))。具體性激素和SHBG的代表性結合親和力常數(K值)見下表1。(摘自Dunn等，1981)。
表1性激素K(106升/摩爾)雄甾醇1300雄甾烯二醇1500雄甾烯二酮29雄甾酮14脫氫表雄酮66二氫睪酮 5500雌二醇680雌三醇4.3雌酮 150孕酮 8.817-羥孕酮 9.9睪酮 1600為了達到本發明目的，超過約1×106升/摩爾的SHBG結合親合力常數表示高親合力結合。
已經描述和表徵過SHBG的結構和可能的功能。參見，例如，Rosner等，性激素結合球蛋白介導質膜處的類固醇激素信號傳導，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.69卷481-5(1999)；Petra，P.H.血漿性類固醇結合蛋白質(SBP或SHBG)。對結構、分子生物學、和功能的最新進展的關鍵回顧，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.40卷735-53(1991)。已經使用各種方法測量血清SHBG的濃度，包括硫酸銨沉澱、凝膠過濾、平衡透析、葡聚糖包被的炭、和放射免疫測定。參見，例如，Khan等；用於人體睪酮-雌二醇-結合球蛋白的放射免疫測定，《臨床內分泌和新陳代謝雜誌》，54卷705-710(1982))。使用有效單克隆免疫-放射測定法《內分泌科學》，Calabassas Hills，CA)，發現在健康的絕經前婦女體內，平均血清SHBG水平是84nmole/升，正常範圍是36-185nmole/升。已知在如下婦女體內血清SHBG水平升高以口服雌激素、含雌激素的口服避孕藥、氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬、苯妥英、和丙戊酸鈉治療的婦女以及妊娠的、甲狀腺功能亢進的、患有慢性肝病的和HIV感染的婦女。參見，例如，Bond等，臨床觀察中的性激素結合球蛋白，《斯堪的那維亞婦產科學報》(Acta.Obstet.Gynecol.Scand.)，66卷255-262(1987)；Miller等，愛滋病消耗婦女的經皮睪酮給藥探索研究，《臨床內分泌和新陳代謝雜誌》，83卷2717-2725(1998)。
「給藥」和「給予」表示將藥物送給主體的方式。可以通過本領域公知的各種路徑完成給藥，如口服、和非口服方法。
「口服給藥」可以通過吞咽、咀嚼或吸入包含藥物的口服劑型而達到。「非口服給藥」表示任何給藥方法，其中藥物組合物不是以固體或液體口服劑型提供，其中這樣的固體或液體口服劑型通常用於基本在嘴和/或口腔之後的胃腸道釋放和/或輸送藥物。這樣的固體劑型包括常規的片劑、膠囊、小膠囊(caplet)等，它們在嘴中或在口腔中基本不釋放藥物。
認為在吞咽這些製劑期間，許多口服劑型如溶液、懸浮液、乳液等，和一些口服固體劑型會在嘴中或在口腔中釋放一些藥物。然而，由於它們通過嘴、或口腔的時間非常短，在嘴中或在口腔中，藥物從這些製劑的釋放可認為是最小的或不充分的。因此，設計成用於在嘴中釋放藥物的口腔貼劑、粘合劑膜、舌下含片、和錠劑是用於本發明的非口服組合物。
因此，術語「非口服的」包括胃腸外的、局部的、吸入、植入、occular、鼻腔、和陰道或直腸製劑和給藥。此外，不管植入的物理位置，植入製劑包括在術語「非口服」中。
「胃腸外」給藥可以通過以靜脈內、動脈內、肌內、鞘內或皮下等方式注射藥物組合物而達到。
「局部製劑」表示這樣的組合物，其中藥物可以直接塗到皮膚表面上並從中釋放出有效量的藥物。局部製劑的例子包括，但不限於，軟膏、乳膏、凝膠、經皮貼劑、噴霧劑、陰道環和糊劑。「經皮」表示給藥的途徑，它通過皮膚表面傳送藥物，其中將經皮組合物給到皮膚表面上。
經皮給藥可以通過塗、抹、滾壓、貼、傾注、壓擠、摩擦等方式，將經皮製劑給到皮膚表面上而實現。這些和其它給藥方法在本領域是公知的。
「經皮輸送系統」、「經皮貼劑」或簡單的「貼劑」表示基質或液體容器類型的輸送器件，它用於在具體的應用時間內，經皮輸送確定劑量的物質。
根據本發明用於給予雄激素類固醇的經皮貼劑的一個例子是基質型貼劑，它包括閉合背襯，它對於雄激素類固醇是不可滲透的並確定貼劑的面或頂面，和固體或半固體基質層，它由激素，聚合物壓敏粘合劑載體和非必要的一種或多種皮膚滲透增強劑的均勻混合物組成。基質貼劑在經皮藥物輸送領域是已知的。粘合劑基質經皮貼劑的非限制性例子是在美國專利5,122,383和5,460,820中描述或參考的那些，這兩篇專利在此全文引入作為參考。
根據本發明用於給予雄激素類固醇的經皮貼劑的另一個例子是液體庫系統(LRS)型貼劑，它包括雄激素，和載體賦形劑中的其它非必要的組分，如滲透增強劑。載體賦形劑包括具有所需粘度的流體，如凝膠或軟膏，配製它們使局限於如下的庫含有不滲透背襯和接觸皮膚的滲透膜的庫，或在庫內容物和皮膚之間提供彌散接觸的膜粘合劑層壓材料。應用時，除去可剝離襯裡並將貼劑貼到皮膚表面上。LRS貼劑在經皮藥物輸送領域是已知的。LRS經皮貼劑的非限制性例子是在美國專利4,849,224和4,983,395中描述或參考的那些，這兩篇專利在此全文引入作為參考。
「皮膚」，「皮膚表面」，「真皮」，「表皮」和相似的術語在此可互換使用，並不僅僅表示患者的包括表皮部分的體表，也表示可給予藥物組合物的黏膜表面。黏膜表面的例子包括呼吸系統(包括鼻腔和肺)、口腔(嘴和面頰)、陰道、入口、唇的黏膜和直腸表面。在此術語「經皮」也包括「經黏膜」。
「共給藥」和相似術語表示將多個物質給予一個個體的給藥，同時給藥或按順序給藥。因此，對於雌激素和雄激素，此術語包括婦女接受口服雌激素和非口服雄激素的任何狀況。此術語並不表示雌激素和雄激素必須同時給予。而是，只要婦女接受口服雌激素，非口服雄激素的給藥就在本發明對於「共給藥」的定義範圍內。應當理解不需要將雌激素和雄激素以單一產品提供或通過相同的途徑進行「共給藥」。
術語「製劑」和「組合物」在此可互換使用。術語「製藥」和「藥物」也互換使用以表示藥物活性物質或組合物。這些專業術語在製藥和醫學領域是公知的。
「總血清水平」，「總血水平」和「內源性血清水平」表示雄激素或雌激素的總血清水平，包括所有的蛋白質結合和游離的雄激素或雌激素。某些蛋白質如白蛋白以低親合力結合雄激素或雌激素使得這些性激素是功能性的(生物可利用的)(即產生它們已知的或希望的生物作用)。與此相反，一些蛋白質如SHBG以高親合力結合雄激素或雌激素使它們變成非功能性的。本領域技術人員知道如何測量和表徵這些結合類型。參見，例如Dunn等。
因此，術語「總睪酮血清水平」表示如下(1)游離睪酮；(2)弱結合到血清蛋白上的睪酮，如白蛋白結合的睪酮；和(3)牢固結合到高親合力結合血清蛋白上的睪酮，如SHBG結合的睪酮。
術語「蛋白質結合的」包括所有類型的蛋白質結合物。
總血清睪酮可以通過已知測定技術，如放射免疫測定(RIA)進行測量。參見，例如由內分泌科技公司(Calabassas Hills，CA)使用的RIA方法。此方法基於Furuyama等出版的RIA，用於血漿睪酮的放射免疫測定，類固醇1970；16415-428。採用此測定方法，由內分泌科技公司在健康的絕經前婦女中測量的總血清睪酮水平的正常範圍報告為14-54.3ng/dL(Miller等，1998)。
「內源性游離睪酮水平」或「生理性游離睪酮水平」應當表示游離睪酮(FT)血清水平，它正常在這樣的成年婦女中發現她們沒有睪酮缺乏和/或睪酮過量的症狀，和/或雌激素/雄激素不平衡的症狀。
「生物可利用的」，「血清生物可利用的』和相似術語表示沒有結合到SHBG上的雄激素或雌激素。因此，「游離」(未結合的)雄激素或「弱結合到」(容易分裂)血清白蛋白上的雄激素被認為對組織是生物可利用的。由於白蛋白對於睪酮的高結合能力(不飽和度)，白蛋白結合的睪酮的血清濃度，一般，與游離睪酮的濃度成比例。比例因子相應於白蛋白-睪酮結合常數(3.6×104L/mole)和血清白蛋白濃度(以mole/升表示)的乘積。參見，Vermeulen等，對血清中游離睪酮的簡單預測方法的關鍵評價，臨床內分泌和新陳代謝雜誌，84卷3666-3672(1999)。由於血清白蛋白濃度保持在相對窄的範圍內(如4-5g/dL；5.8×10-4-7.6×10-4mole/升)，此比例因子約為22。由於此關係，生物可利用睪酮的濃度可大約為游離睪酮濃度的23倍，和總睪酮和SHBG的濃度無關。
通常採用硫酸銨沉澱方法測量生物可利用睪酮的濃度。參見，例如，Nankin等，睪酮，LH，雌酮，雌二醇，和睪酮結合蛋白質的日間效價男性體內LH和釋放LH激素的急性效果，臨床內分泌和新陳代謝雜誌，41卷271-81(1975)。使用此方法，由內分泌科技公司在健康的絕經前婦女中測量的生物可利用睪酮水平的正常範圍報告為1.6-12.7ng/dL，或約2-13ng/dL。
「游離的」，「未結合的」或相似術語表示未連接到任何蛋白質，如SHBG或白蛋白上的雄激素或雌激素。因此，認為未被蛋白質結合的雄激素或雌激素是「游離的」。
通過非限制性例子，術語如「游離睪酮」，「未結合睪酮」，「血清游離睪酮」表示血清中未被蛋白質結合的睪酮。可通過各種實驗室方法，包括平衡透析、超濾、類似RIA方法測量血清游離睪酮水平，並從總睪酮，SHBG和白蛋白的水平計算血清游離睪酮水平。參見，例如，Winters等，類似游離睪酮測定是否是在臨床上對男性有用的結果，臨床化學，44卷2178-2182(1998)；也參見，Vermeulen等，(1999)。目前認為平衡透析方法提供最準確的結果。參見，Mathor等，在正常月經周期內的游離血漿睪酮水平，《內分泌研究雜誌》(J.Endocrinol Invest)，8卷437-41(1985)。使用此方法，由內分泌科技公司在健康的絕經前婦女中測量的總血清睪酮水平的正常範圍報告為1.3-6.8pg/mL，或約2-7pg/mL。
「婦女」表示這樣的女性，她們受益於以任何方式的雄激素或雌激素補充。在一個方面，女性可能由於年齡、卵巢切除術、或卵巢衰竭而絕經。在另一方面，女性可能接受口服雌激素以達到有益效果，如防止或抑制骨損失，以防止或抑制血液脂質的變化，否則該變化易使婦女患心血管疾病。在另一方面，女性會顯現雄性激素和雌性激素的缺乏，或不平衡。在另一方面，女性可能接受口服雌激素以避孕。
「改善健康」表示降低，改善或防止與雄激素類固醇缺乏有關症狀的出現和/或強度。這樣症狀的例子包括，但不限於，性功能障礙，它可表現為性慾減退、對性刺激敏感性降低、喚起和達到性慾高潮能力的減退、生命力減退、情緒壓抑、健康感覺減少、容易害羞、肌肉質量和功能的損失、不利的身體構成，即瘦肉對脂肪的質量比、陰毛稀少和脫落、泌尿生殖器萎縮、頭髮乾燥和變脆、皮膚乾燥、認知能力減退、眼睛乾燥、自身免疫現象，及其結合。
可以通過本領域已知的各種設備確定這些症狀出現和嚴重性的增加和減少，以評價每個具體症狀。例如，婦女性功能可以使用自評估調查表評價，如婦女性功能的Brief指數(Taylor等，1994)；性功能的Derogatis訪視，Derogatis，L.，性功能的Derogatis訪視(DISF/DISF-SR)介紹性報告，J.Sex.Marital Ther.Winter23(4)291-304(1997)；和其它調查表，如Derogatis等，在臨床試驗上的人體性功能的心理評估測量，Int.J.Impot.Res.，5月10日增刊2S13-20(1998)；以及通過生殖器血流方法進行(Laan，1998)。通常使用雙能X-射線吸收測量術(DEXA)測量肌肉質量、身體構成和骨礦物質密度。可以通過Beck抑鬱目錄(Beck等，1961)，通用心理健康指數(Dupuy，1984)和許多神經認知功能試驗確定情緒、健康和神經認知功能。眼睛乾燥症候群可以通過如下方式評估眼淚功能試驗，如滲透壓、體積、流量，Shirmer試驗，通過使用人工眼淚製劑，和通過主觀調查表。參見，例如，Mathers等，絕經期和眼淚功能催乳素和性激素時人眼淚產生的影響，《角膜》卷17353-8(1998)。免疫功能可以通過如下方式評估通過循環自身抗體的效價、通過CD4+和CD8+淋巴細胞的計數、和通過特定自身免疫紊亂的症狀學，如系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎等。
「升高的」，和SHBG水平一起使用時，表示在指定婦女中測量的SHBG血清濃度，該濃度值大於由臨床實驗室報告的健康絕經前婦女的平均值，其中測量了SHBG水平。例如，通過使用《內分泌科學》的免疫放射測定方法獲得的數值，其中使用他們的免疫放射測定的該數值大於84nmole/升可以認為是升高。「顯著升高的」SHBG水平表示指定婦女的SHBG血清濃度大大高於由臨床實驗室報告的健康絕經前婦女中測量的SHBG水平的正常範圍的上限值。例如，通過使用《內分泌科學》的免疫放射測定方法獲得的數值如果大於185nmole/升可以認為是顯著升高。考慮到在不同臨床參考實驗中用於測量SHBG的不同方法，和由他們報告的平均值和正常範圍的相應變化，上述對於升高和顯著升高SHBG值的定義適用於具有適當確定的正常範圍的任何有效方法。
「有效量」表示足夠達到它的所需目的或效果的物質量。各種生物因素可影響輸送的物質進行它的所需任務的能力。因此，「有效量」可依賴於這樣的生物因素。通過非限制性實施例，和SHBG血清水平為l00nmole/L的婦女相比，SHBG血清水平為225nmole/L的婦女可能需要更大的睪酮劑量以達到所需效果。因此，儘管在這些婦女中睪酮劑量可能變化，只要它達到了它的所需效果，每個劑量都可認為是「有效量」。「有效量」的確定對本領域技術人員是已知的。
在雄激素和雌激素給藥的情況下，可以採用許多評價方法用於確定所需效果的實現，這些方法在本領域是公知的。這樣的評價方法可以由醫師，或其它合格醫務人員進行，和可包括體檢，驗血等來進行。
「治療效果」表示達到一定程度的期望的效果。在如本發明申請給出的雄激素和雌激素補充的情況下，許多期望的效果稱為「改善健康」。在一個方面，可以通過輸送能夠達到期望的效果的「有效量」的物質而使治療效果達到選擇的程度。儘管可以由醫師或其它合格醫務人員，使用本領域已知的評價方法來確定治療效果的實現情況，認為個體差異和對治療的反應可使治療效果影響主觀決定。
在此，濃度，數量，溶解性，和其它數字數據可以一定範圍的格式出現。應該理解這樣的範圍格式僅僅是出於方便和簡潔的需要，應當將其靈活地解釋成不僅僅包括由範圍上下限所明確給出的數值，也包括在此範圍中的所有單個數值或包括在其中的更小範圍，如每個數值和更小範圍明確給出一樣。
例如，應當將0.5-15pg/ml的濃度範圍解釋成不僅僅包括明確給出的濃度界限值0.5pg/ml和15pg/ml，也包括在此範圍內的單個濃度，如0.5pg/ml、0.7pg/ml、1.0pg/ml、5.2pg/ml、11.6pg/ml、14.2pg/ml，和更小範圍如0.5-2.5pg/ml、4.8-7.2pg/ml、6-14.9pg/ml等。不管描述的範圍或特徵的寬度，此解釋都應當適用。
B.本發明近來的研究顯示雄激素，特別是睪酮，實質上有益於婦女的健康和幸福。Ebert等，美國專利5,460,820，在一個方面，教導了通過貼劑輸送系統經皮給予睪酮的組合物和方法。通過從睪酮基質，經皮給予約50-500mcg/天的睪酮，這些組合物和方法保持總睪酮血清血水平在約15-80ng/dL的「生理範圍」。由於首過代謝作用是旁路(bypass)，和口服途徑相比，認為雄激素的非口服輸送對肝臟較安全並提供更持久的輸送。另一方面，雌激素的口服輸送可以改進血清脂質的情況。然而，已經發現，對於SHBG水平升高或顯著升高的婦女，如接受口服雌激素的那些女性的上述總睪酮血清水平可能不是治療有效性睪酮水平的準確指示。
已知睪酮對SHBG的結合降低了睪酮對雄激素敏感性組織，如表達雄激素受體的組織的供給。也已知這樣的結合在男性和女性體內都降低了睪酮的代謝清除速率。參見，例如，Vermeulen等，雄激素的代謝清除速率和互換及游離雄激素成分的影響，臨床內分泌和新陳代謝雜誌，48卷320-326(1979)；Longcope等，絕經前婦女的游離雌二醇，游離睪酮，和性激素結合球蛋白，臨床內分泌和新陳代謝雜誌，64卷513-518(1987)。由於SHBG水平對睪酮結合和清除的影響，通過將雄激素給予指定個體而達到的總，游離和生物可利用雄激素的血清水平將依賴於該個體的SHBG水平。然而，SHBG水平對達到的雄激素血清水平的影響不能從目前的知識精確地預測並需要實驗數據。
為提供這樣的數據，對三組手術絕經的婦女進行藥物動力學研究，將睪酮經皮基質貼劑以300mcg/天的劑量給予這些婦女，每周兩次，共7天。第一組已經接受無雌激素替代治療(ERT)至少一個月，第二組接受劑量為0.1mg/天的經皮雌二醇(E2)，第三組接受劑量為1.25mg/天的口服共軛馬雌激素(CEE)。在應用貼劑之前獲得的SHBG水平的測量，和在第二個3.5天貼劑應用周期之前和期間獲得的總的和游離睪酮水平的測量，按《內分泌科學》進行。參加臨床研究的三組手術絕經婦女的所得激素數據(平均值±SEM)見下表2。
應當注意，使用《內分泌科學》測定方法，SHBG水平的正常範圍是36-185nmol/L。此外，總睪酮和游離睪酮水平的變化量代表在3.5天貼劑應用期間從基線水平變化的時均變化量。
表2
上表中E2是雌二醇T是睪酮CEE是共軛馬雌激素如表2所示，口服雌激素組的平均SHBG水平大約是其它組數值的2.5倍，並超過正常範圍的上限。經皮雌激素組的SHBG水平和沒接受雌激素替代治療(ERT)婦女的情況具有可比性。和其它兩組相比，口服雌激素組在貼劑應用期間總血清睪酮水平的平均增加量，即從基線的時均變化大約大30％。
與此相反，口服雌激素組游離血清睪酮水平的平均增加量大約比其它兩個組低40％。這些發現表示通過降低睪酮的清除，升高的SHBG水平導致在經皮睪酮給藥期間獲得的睪酮總血清水平的增加。然而，儘管總血清水平升高，游離血清睪酮水平，和通過推理，生物可利用血清睪酮水平被升高的SHBG水平降低，可能是由於SHBG對睪酮的結合增加。這些發現是新的和意料之外的並不能從較早的研究預測出來。
作為SHBG對睪酮水平的新穎影響的進一步說明，分別在

圖1和2中將總血清睪酮和游離血清睪酮的單個增量對單個SHBG水平作圖，這些增量是在對接受經皮或口服雌激素的手術絕經婦女給予300mcg/天的經皮睪酮治療期間獲得的。如在對數比例上所表示的那樣，總血清睪酮增量隨SHBG水平增加而變大，而游離血清睪酮增量隨SHBG水平增加而變小。
為進一步說明升高的SHBG水平對睪酮非口服給藥的新穎和不可預料的影響，下表3提供了需要達到指定游離睪酮(FT)增加量的睪酮輸送速率的預測值，該預測值是使用圖2中給出的冪律回歸方程，作為SHBG水平的函數給出的。如表3所示，當SHBG水平增加時，達到FT、指定增加量(變化量)的必須輸送速率顯著增加。例如，對於SHBG水平為700nmol/升的患者，達到15pg/mL增加量所需的輸送速率預測為2484mcg/天，該值比現有技術教導的值顯著增大。
表3SHBG(nmol/L) 50 84 100200400600700FT變化(pg/mL) 預測的輸送速率(mcg/天)1 55 69 74 98 1311551662.51391721852463283884145 27734436949265677782810 5546877399851313 1553 165615 8311031 1108 1477 1969 2330 2484對於以上給出的輸送速率，相應於游離睪酮水平的所需變化量和給定的SHBG水平的總睪酮水平的變化量(ng/dL)，可以使用圖1中給出的冪律回歸方程預測。下表4提供這樣預測值的說明。如下表4所示，當SHBG水平增加時，相應於游離睪酮水平給定變化的總睪酮水平變化顯著增加。例如，對於SHBG水平為700nmol/升的患者，相應於游離睪酮變化量為15pg/mL的情況(即2484mcg/天的輸送速率)，總睪酮的增加預測值為820ng/dL。
表4SHBG(nmol/L) 50 84100200400600700FT變化(pg/mL) 預測的總睪酮變化(ng/dL)1 9 1214 23 37 49 552.521 3135 57 92 1231375 43 6169 11318424527310 85 123 13922636849054715 128184 208339553736820應當認為在將表2，3和4的發現和預測外推到真實患者時，人們必須將患者的基線睪酮水平(即治療前的總或游離睪酮水平)加到從治療所希望的睪酮水平變化量上。對於基線水平異常的個體，通過治療達到的最終激素水平會接近變化量自身。
上述發現和預測表示對口服雌激素婦女，或SHBG水平升高婦女的雄激素給藥一般會產生游離和/或生物可利用的睪酮水平顯著低於這樣一些婦女的水平她們接受非口服雌激素治療或具有較低或正常的SHBG水平。此外，接受口服雌激素治療的婦女，或SHBG水平升高的婦女一般會要求這樣的劑量，該劑量超過先前考慮對於SHBG水平正常婦女而言是最佳的劑量。而且，這樣劑量的給藥會產生一般認為正常範圍以上的總血清睪酮水平。應當注意到對於某些治療用途，如雄激素的短期應用，所需的游離和/或生物可利用睪酮治療水平也可能大於相應的正常生理範圍。因此，在婦女SHBG水平升高的情況下，本發明提供用於給予雄激素類固醇以改善婦女健康的方法，組合物和試劑盒。
C.各種方面在一個方面，本發明提供用於將性激素，如雄激素和雌激素給予婦女的方法和試劑盒。在另一個方面，本發明提供用於將雄激素類固醇非口服給予SHBG水平升高婦女的方法和試劑盒，以緩解由於雄性激素缺乏的症狀。在另一方面，本發明提供用於將雄激素類固醇非口服給予接受口服雌激素補充婦女的方法和試劑盒。在另一方面，本發明提供用於共給予口服給予的雌激素，和非口服給予的雄激素類固醇的方法和試劑盒。已經發現用於給予雌激素和/或雄激素類固醇的這些方法和試劑盒可用於改善健康，性功能和幸福。
在本發明的一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約0.5-約30pg/ml的游離睪酮血清水平。在本發明的另一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約1-約15pg/ml的游離睪酮血清水平。在本發明的另一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約1.3-約6.8pg/ml，或約2-約7pg/ml的游離睪酮血清水平。在本發明的另一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約3-約10pg/ml的游離睪酮血清水平。
在本發明的一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約1-約70ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。在本發明的另一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約2-約35ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。在本發明的一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約2-約13ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
在本發明的一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約15-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。在本發明的另一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約85-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。在本發明的另一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約100-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
在本發明的一個方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於至少約50mcg/天的睪酮劑量。在另一方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約75-約3000mcg/天的睪酮劑量。在另一方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約600-約3000mcg/天的睪酮劑量。在另一方面，雄激素可以以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約700-約3000mcg/天的睪酮劑量。
輸送雄激素製劑的非口服途徑之一是局部給藥。局部製劑可包括皮膚滲透增強劑以增強雄激素的皮膚通量水平。可以使用的皮膚滲透增強劑的非限制性例子描述和參考在美國專利5,122,383和5,153,997中，將它們涉及皮膚滲透增強劑的公開內容引入作為參考。此外，滲透增強劑的索引由Dayid W.Osborne和Jill J.Henke公開在他們的名為技術文獻中採用的皮膚滲透增強劑的網際網路公開物中，此公開物可在以下全球網址中找到pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm，在此將其引入作為參考。可以將有效量的增強劑引入到可藥用載體中。基於所需輸送製劑的類型的各種載體是合適的。通過非限制性例子，當需要粘合劑基質經皮貼劑時，載體可以是粘合劑。在另一方面，當需要液體庫系統(LRS)貼劑時，載體可以是凝膠、乳膏、軟膏、洗液、或其它本領域已知的合適製劑。
用於雄激素類固醇經皮輸送的經皮貼劑可以由經皮藥物輸送器件領域使用的常規技術製造。例如，可以將雄激素，載體和增強劑以所需比例混合以形成均勻混合物並將其引入到經皮器件中。用於製備各種類型經皮器件，如粘合劑基質貼劑和液體庫系統(LRS)貼劑的各種技術在本領域是已知的。
除經皮睪酮貼劑以外，用於輸送雄激素的其它非口服系統包括，但不限於睪酮酯的肌內注射、熔融睪酮的皮下植入、和睪酮、甲睪酮以及其它雄激素的局部製劑。用於那些非口服應用的器件和方法在本領域是公知的。
補充性激素，如雌激素和雄激素的需求應當由醫師或其它健康保健專業人員根據監測性激素缺乏的信號和症狀，或根據響應於激素治療的藥理幹預條件的需要來確定。不是每個女性會呈現相同的症狀並且性激素水平甚至可能會在生理可接受的範圍之內，但根據其它因素，例如，增加的SHBG，性激素補充仍然可能是合適的。
雄激素，包括睪酮亞功能水平的症狀可包括，但不限於性功能障礙，它可表現為性慾減退、對性刺激敏感性降低、喚起和達到性慾高潮能力的減退、生命力減退、情緒壓抑、健康感覺減少、容易害羞、肌肉質量和功能的損失、不利的身體構成，即瘦肉對脂肪的質量比、陰毛稀少和脫落、泌尿生殖器萎縮、頭髮乾燥和變脆、皮膚乾燥、認知能力減退、眼睛乾燥、自身免疫現象，及其結合。
由於它可降低雌激素使用時發生的乳房觸痛，接受口服雌激素的婦女也可以得益於雄激素治療。由於已知的抗乳房組織增生效果，雄激素也可以降低與雌激素使用有關的乳癌的過度危險。因此非常需要的是，如果不是強迫的，對於女性患者的睪酮補充應基於醫師的診斷，該醫師規定應用的方式，劑量和治療周期。
當與雄激素類固醇共給藥時，雌激素，如共軛馬雌激素可以按約0.2-3.0mg/天的劑量範圍口服給予。可以根據婦女個人的需要和給予的雌激素的潛能調節劑量。口服雌激素的劑量可以是每日一次劑量或以兩次或多次較小的劑量給予。理想地，對於有血管舒縮症狀的婦女，使用最小有效劑量以控制血管舒縮不穩定性。可以對沒有血管舒縮症狀的婦女使用更小的劑量，但會使其它健康受益，如心血管和骨受益。在使用口服避孕藥的情況下，在臨床上乙炔基雌二醇典型地採取21天給藥，7天安慰劑的周期性療法。
在一個方面，本發明提供用於給予與雄激素和雌激素一起的孕激素的方法和試劑盒。已知給予婦女孕激素是為了防止子宮內膜增生。孕激素也是許多口服避孕製劑的必要活性組分。根據本發明的一個方面，根據個體需要孕激素可以通過本領域已知的任何方法給予。對於每個婦女，達到所需目的的孕激素量可能變化。用於確定孕激素有效量，即足夠達到所需治療效果的量的方法，對於本領域技術人員是公知的。
根據上述劑量和實驗室試驗，本領域技術人員可以容易地確定給予多少量的特定雄激素類固醇或睪酮衍生物，以達到所需的雄激素類固醇血清水平，該水平可以使用多於一種雄激素類固醇，或睪酮形式而達到。重要的是雄激素類固醇或睪酮衍生物的劑量足夠使婦女接受者受益，而不給予太大的劑量。給予合適的劑量水平以獲得最佳危險/益處比對本領域技術人員是已知的。
在包含於以下實驗例中的實施方案中，以雌激素替代治療(ERT)或作為口服避孕藥的婦女給予約50-3000mcg/天劑量的雄激素類固醇。在此範圍內的劑量通常足夠獲得治療效應。然而，對於具體婦女的最合適劑量可以由經驗確定(如通過改變輸送劑量和評估對性衝動、性功能、情緒、健康的一般感覺等的效果)。因此，由於激素敏感性的正常變化，真實劑量不如對於具體患者獲得所需的生理效應來得重要，該效應可相應於約15-約400ng/dl的總睪酮血清水平，或約0.5-約15pg/mL的游離睪酮血清水平。
以下實施例僅用於說明在此公開的本發明的各個方面，並不以任何方式限制本發明要求的範圍。被本領域技術人員認為是等效的本發明其它方面也在本發明的範圍內。
實施例1對年齡在20-55歲之間的手術絕經婦女，按如下方式給予口服雌激素和經皮睪酮。由共軛馬雌激素(Premarin片劑)組成的雌激素每日劑量為0.625-2.5mg。通過基質型經皮貼劑給予經皮睪酮，將它每周兩次應用於腹部，輸送速率為300mcg/天。共給藥的持續時間是12周。在12周之後，與僅給予共軛馬雌激素者相比，此療法改善了性功能、情緒和健康。
由《內分泌科學》(Calabassas Hills，CA)測量的此療法的血清激素水平在如下範圍總睪酮(15.5-254.3ng/dL)，游離睪酮(1.7-33.7pg/mL)，生物可利用睪酮(2.3-71ng/dl)，雌二醇(5-280pg/mL)，和雌酮(8-410pg/mL)。性激素結合球蛋白的水平是62.7-563nmol/L，根據以上關於「升高的」和「顯著升高的」定義，其中92％是升高的，48％是顯著升高的。值得注意的是73％接受口服雌激素和經皮睪酮療法的婦女達到了超過80ng/dL的總睪酮水平，80ng/dL在本領域一般被認為是正常範圍的上限。與此相反，78％婦女的游離睪酮水平低於6.8pg/mL(《內分泌科學》的正常範圍的上限)，和97％婦女的游離睪酮水平低於15pg/mL，這是在此希望的治療可接受的範圍之內。相似地，68％婦女的生物可利用睪酮水平低於12.7ng/dL(《內分泌科學》的正常範圍的上限)，97％婦女的生物可利用睪酮水平低於35ng/dL，這是在此希望的治療可接受的範圍之內。
實施例2根據以下療法，將雄激素化合物和雌激素化合物的結合物給予自然絕經的婦女雄激素在合適載體賦形劑，如乳膏或軟膏中睪酮的局部給藥，如需要它可非必要地包含滲透增強劑以達到所需的睪酮血清水平。雄激素乳膏可包含十六烷基酯、十六烷基醇、白蠟、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸甲酯、苄醇、十二烷基硫酸鈉、甘油和礦物油。每克乳膏包含約400mcg的睪酮。在就寢時間，將約1克乳膏塗到皮膚或腹部上。達到的游離睪酮血清濃度可在0.5-15pg/ml範圍內，和達到的總睪酮可在30-250ng/dL範圍內。
為控制給予的睪酮量，可以採用計量加藥器件。可以根據症狀緩解，如恢復的性衝動，或達到所需的游離睪酮血清濃度進行劑量調節。症狀緩解的範圍可在1-20pg/mL的游離血清睪酮之內變化。
雌激素化合物口服共軛馬雌激素片劑可以按0.625mg/天的開始劑量給予。必要時，可以將劑量加大到1.25mg/天以更好地控制症狀，或當血管舒縮症狀平息時，將劑量減少到0.3mg/天以保持骨和血清脂質益處。
對於具有完整子宮的婦女，重要的是在血清中存在足夠量的孕酮以避免子宮內膜增生，該增生可來源於無對抗的雌激素替代療法。
患者可在給藥的最先6周感覺到結合激素療法的益處，但會發生不同的效應。典型地，在慢性基礎上給予激素以達到保健效果。
實施例3可以將雄激素化合物和雌激素化合物給予絕經後的婦女以減輕與脆弱相關的徵兆和症狀，如骨和肌肉質量和功能的損失，認知能力降低和能量減少。
雄激素在每月基礎上肌內注射150mg庚酸睪酮。可以在芝麻油中，將庚酸睪酮配製成每mL包含200mg。為提供150mg庚酸睪酮，注射劑量是0.75mL。
雌激素以0.3-3.0mg/天的範圍給予口服雌激素。
只要主治醫師認為治療益處是需要的和合適的就可以給藥。
實施例4可以將雄激素化合物和雌激素化合物給予具有卵巢早衰的婦女，如在40歲之前卵巢功能喪失的婦女。
雄激素可以通過面頰途徑以1mg/天的劑量給予甲睪酮以達到性功能的改善，它等效於由血清水平為約50-300ng/dL的睪酮所產生的改善。面頰片劑可以是由藥物層和生物粘合劑層(每層都是50mg)組成的雙層片劑。藥物層(按重量百分比)的組成可以是2％甲睪酮、0.75％硬脂酸鎂、0.1％FDC黃#6、24％Klucel HXF、和73.15％甘露醇。生物粘合劑層(按重量百分比)的組成可以是69.25％聚環氧乙烷、30％卡波姆934P、和0.75％硬脂酸鎂。將片劑的粘合劑面貼到上頜牙齦上和將片劑的藥物面向其上的頰黏膜。當片劑隨時間溶解時，藥物經黏膜被吸收。片劑可在每日早餐後應用。
雌激素Estrace，Bristol Meyers Squibb Co.，以片劑型式的口服微粒化雌二醇產品，可以按2mg/天的劑量給予以減輕絕經症狀和防止骨損失。
此外，孕激素，如甲羥孕酮醋酸酯，可以按5mg/天的劑量口服給予至少每月十天以誘導子宮內膜剝離。
儘管實施例主要涉及基於此類物質的需要而輸送雄激素類固醇以提供所需的補充，給藥也可以和雌激素製劑的口服給藥同時進行。
權利要求
1.一種用於改善性激素結合球蛋白(SHBG)水平升高，或顯著升高婦女健康的試劑盒，包括雄激素類固醇的非口服劑型，採用足夠的量以在升高或顯著升高的SHBG水平的情況下，提供治療效果。
2.權利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇選自睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮和甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮buciclate、庚酸睪酮、癸酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、其異構體和衍生物、和其結合物。
3.權利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效於約15-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
4.權利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效於約0.5-約30pg/ml的游離睪酮血清水平。
5.權利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效於約1-約70ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
6.權利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效於至少約50mcg/天的睪酮劑量。
7.權利要求1的試劑盒，其中該非口服劑型是局部或胃腸外劑型，或其結合。
8.權利要求1的試劑盒，進一步包括有效量的口服劑型的雌激素。
9.權利要求8的試劑盒，其中該雌激素以足夠達到治療效果的非口服劑量存在，該治療效果等效於約0.2-約3.0mg/天的共軛馬雌激素劑量。
10.權利要求8的試劑盒，其中該雌激素選自17α-雌二醇、17β-雌二醇、共軛馬雌激素、酯化雌激素、微粒化雌二醇、雌激素硫酸鈉、乙炔基雌二醇、雌酮、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、植物雌激素、其異構體和衍生物、和其結合物。
11.權利要求8的試劑盒，進一步包括有效量的足夠提供子宮內膜安全的孕激素。
12.權利要求8的試劑盒，進一步包括有效量的足夠提供有效避孕的孕激素。
13.一種使用任何前述權利要求中的試劑盒，改善性激素結合球蛋白(SHBG)水平升高，或顯著升高婦女健康的方法。
14.雄激素類固醇用於藥劑生產的用途，當以有效量非口服給予藥劑時，改善性激素結合球蛋白(SHBG)水平升高，或顯著升高婦女的健康。
15.根據權利要求14的用途，其中該升高的SHBG水平是約84nmole/L以上。
16.根據權利要求14的用途，其中該顯著升高的SHBG水平是約185nmole/L以上。
17.根據權利要求14的用途，其中該顯著升高的SHBG水平是約300nmole/L以上。
18.根據權利要求14-17中任意一項的用途，其中婦女接受口服給予的雌激素補充。
19.根據權利要求18的用途，其中口服給予的雌激素補充和非口服給予的雄激素類固醇一起共給予。
20.根據權利要求18或19的用途，其中該口服給予的雌激素選自17β-雌二醇、17α-雌二醇、共軛馬雌激素、酯化雌激素、微粒化雌二醇、雌激素硫酸鈉、乙炔基雌二醇、雌酮、替勃龍、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、植物雌激素、其異構體和衍生物、和其結合物。
21.根據權利要求18或19的用途，其中該雌激素以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約0.2-約3.0mg/天的共軛馬雌激素劑量。
22.根據權利要求18-21中任意一項的用途，此外其中也以孕激素治療婦女。
23.根據權利要求22的用途，其中該孕激素的量足夠提供子宮內膜安全。
24.根據權利要求22的用途，其中該孕激素的量足夠提供有效避孕。
25.根據權利要求14-24中任意一項的用途，其中該婦女健康的改善表現為選自如下特徵的恢復、增強或改善性慾、對性器官的刺激、達到性慾高潮的能力、性生活的快感、性生活的增加、生命力、健康的感覺、精神健康的情緒和感覺、害羞、認知能力、肌肉質量和功能、身體構成、骨礦物質密度、皮膚和毛髮狀況、陰毛、泌尿生殖器萎縮、陰道乾燥、眼睛乾燥、自身免疫調節的健康、血管舒縮不穩定性、乳房觸痛、絕經前綜合症的症狀、和其結合。
26.根據權利要求14-25中任意一項的用途，其中該雄激素類固醇選自睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮和甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮buciclate、庚酸睪酮、癸酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、其異構體和衍生物、和其結合物。
27.根據權利要求14-26中任意一項的用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約15-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
28.根據權利要求27的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約85-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
29.根據權利要求27的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約100-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
30.根據權利要求14-26的任何用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約0.5-約30pg/ml的游離睪酮血清水平。
31.根據權利要求30的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約1-約15pg/ml的游離睪酮血清水平。
32.根據權利要求30的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約3-約10pg/ml的游離睪酮血清水平。
33.根據權利要求30的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約2-約13pg/ml的游離睪酮血清水平。
34.根據權利要求14-26任何一項的用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於約1-約70ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
35.根據權利要求34的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約2-約35ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
36.根據權利要求34的用途，其中該雄激素類固醇劑量足夠達到治療效果，該治療效果等效於約2-約13ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
37.根據權利要求14-26任何一項的用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於至少約50mcg/天的睪酮劑量。
38.根據權利要求37的用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於至少約75-約3000mcg/天的睪酮劑量。
39.根據權利要求37的用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於至少約600-約3000mcg/天的睪酮劑量。
40.根據權利要求37的用途，其中該雄激素類固醇以足夠達到治療效果的劑量給予，該治療效果等效於至少約700-約3000mcg/天的睪酮劑量。
41.根據權利要求14-40中任意一項的用途，其中該非口服給藥是局部給藥、或胃腸外給藥、或其結合。
42.根據權利要求41的用途，其中該胃腸外給藥是肌內注射、或皮下植入、或其結合。
43.根據權利要求41的用途，其中該局部給藥是經皮的、經黏膜的、或舌下的、或其結合。
44.一種改善性激素結合球蛋白(SHBG)水平升高，或顯著升高婦女健康的方法，包括以權利要求14-43中的任意一項藥劑給藥。
全文摘要
本發明通過非口服給予有效量的雄激素類固醇,提供用於改善性激素結合球蛋白(SHBG)水平升高婦女,或接受口服雌激素補充婦女健康的組合物,方法和試劑盒。此外,本發明提供對於需要雌激素補充的婦女,用於共給予有效量口服給予的雌激素和有效量非口服給予的雄激素類固醇的組合物,方法和試劑盒。
文檔編號A61K31/58GK1367698SQ00811164
公開日2002年9月4日 申請日期2000年6月9日 優先權日1999年6月11日
發明者T·羅薩裡奧－簡森, N·A·梅澤 申請人:沃特森藥物公司