一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用的製作方法
2023-05-05 10:15:56 1
一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及鈣拮抗劑藥物【技術領域】，公開了一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用。所述含尼莫地平的組合物，以質量濃度計，包括0.02%～1%的尼莫地平和0.2%～3%的表面活性劑，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為6.5～8.5。在本發明含尼莫地平的組合物中，不採用具有刺激性的乙醇，降低了含尼莫地平的組合物的用藥風險，並提高了含尼莫地平的組合物的穩定性。
【專利說明】一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及鈣拮抗劑藥物【技術領域】，特別是涉及一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用。
【背景技術】
[0002]尼莫地平(Nimodipine),又稱硝苯批酯(Nimotop),是第二代吡啶類拮抗劑，本品於1985年4月由德國拜爾(Bayer)公司研製上市，目前我國有一百多個廠家生產。由於尼莫地平具有很高的親脂性特點，易透過血腦屏障，具有選擇性擴張腦血管、顯著逆轉基底動脈和脊髓前動脈痙攣的作用，因此，尼莫地平在臨床上多用於腦血管病變的治療，即用於缺血性腦血管病，治療輕或中度高血壓，預防和治療蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣、突發性耳聾以及偏頭痛等，是目前腦血管治療的首選藥物，特別對老年性痴呆具有較高的臨床應用價值。
[0003]在臨床上常用的尼莫地平製劑有片劑、膠囊劑和注射劑。尼莫地平為水難溶性藥物，溶解度小並且有較強的肝首過效應，致使口服給藥後的生物利用度低，健康受試者及蛛網膜下腔出血患者的生物利用度分別為5%~13%和3%~28%。該藥生物半衰期短(約1.5~2h)，每日需3~4次頻繁用藥，不僅使用不方便，而且可使血藥濃度出現「峰谷」現象，引起毒副作用；由於尼莫地平為水不溶性，臨床上所用的尼莫地平注射液均含較高濃度的乙醇以增溶，對皮膚及血管刺激性大。由於尼莫地平必須以I~2mg/h (毫克/小時)的速度慢速滴注，否則病人無法耐受其副作用，即IOmg藥物所需滴注時間一般需至少5小時，使用時需與葡萄糖或生理鹽水混合滴注或用特殊的三通輸液器與葡萄糖或生理鹽水同時滴注，混合液直接輸入病人體內。多數臨床醫生在使用時是將尼莫地平注射液加入輸液瓶中，混勻後使用，由於尼莫地平在乙醇中溶解，在水中不溶，尼莫地平輸液為含乙醇的非水溶性製劑，當與其它輸液配伍後，均可析出結晶，含量下降，降低了藥物療效，也給病人帶來一定程度的危險。`
[0004]現有技術的缺陷在於，現有的尼莫地平注射液的毒副作用較大，用藥安全風險高，穩定性較差。
【發明內容】
[0005]本發明提供一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用，用以降低尼莫地平組合物的毒副作用及用藥風險，並提高尼莫地平組合物的穩定性。
[0006]在本發明中質量濃度是指單位體積組合物中某組分的質量。
[0007]本發明含尼莫地平的組合物，以質量濃度計，包括0.02%~1%的尼莫地平，0.2%~3%的表面活性劑和餘量的注射用水，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為6.5~8.5。
[0008]在本發明技術方案中，不採用乙醇等有機溶劑，避免了刺激反應，降低了毒副作用，並且pH值調節至6.5~8.5，可以使Zeta電位絕對值均大於20mV (毫伏)以上，因此，組合物的穩定性較好。另外，本發明含尼莫地平的組合物的處方簡單，利於工業化生產。[0009]優選的，所述表面活性劑為蛋黃卵磷脂或大豆磷脂。[0010]表面活性劑優選為離子型或非離子型表面活性劑，例如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80，並且僅採用少量的單一表面活性劑即可。優選採用蛋黃卵磷脂或大豆磷脂。
[0011]優選的，所述尼莫地平的質量濃度為0.02%~0.08%，所述表面活性劑的質量濃度為 0.2% ~1%。
[0012]優選的，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為7.5~8.5。
[0013]所述含尼莫地平的組合物還包括滲透壓調節劑和/或增稠劑。例如，滲透壓調節劑可以為甘油、增稠劑可以為聚乙二醇。透壓調節劑和/或增稠劑用量按照常規用量即可。
[0014]對於上述任一種含尼莫地平的組合物，所述含尼莫地平的組合物為尼莫地平納米混懸型注射劑。
[0015]納米混懸型注射劑是僅含少量表面活性劑的藥物納米粒，該劑型載藥量高，解決了難溶性藥物的口服和注射給藥問題。尼莫地平不溶於水溶液，它是通過少量表面活性劑的穩定作用將尼莫地平藥物粒子分散在水中而形成的一種納米膠體分散體系，通過調節溶液的PH值，使微粒帶電荷量增加，大大提高了製劑的穩定性。本發明尼莫地平納米混懸型注射劑臨床應用時可以與葡萄糖或氯化鈉注射液任意稀釋配伍使用。
[0016]本發明含尼莫地平的組合物的製備方法，包括:
[0017]取注射用水,調節注射用水的pH值為8~12，形成水相；
[0018]取表面活性劑加入所述水相中，氮氣保護，在水溫為50~70°C條件下，剪切表面活性劑至分散均勻；
[0019]將尼莫地平加入上述含表面活性劑的溶液中，剪切得到混懸液；
[0020]將所述混懸液在40°C~65°C下進行均質，得到粒徑小於200nm (納米)的納米混懸液；
[0021]將所述納米混懸液在121°C、H) > 12條件下流通蒸汽滅菌。
[0022]在含尼莫地平的組合物的製備方法中，無需採用氣流粉碎或加有機溶劑的沉澱法並除去有機溶劑，僅需剪切攪拌，進一步進行均質循環即可，大大簡化了工藝流程，有利於工業化生產。
[0023]優選的，所述將所述混懸液在40°C~65°C下進行均質，得到粒徑小於200nm的納米混懸液，具體包括:
[0024]將所述混懸液在40°C~65°C下進行300~500bar低壓循環處理，形成低壓均質液；
[0025]將所述低壓均質液在40°C~65°C下進行900~IlOObar高壓循環處理，得到粒徑小於200nm的納米混懸液。
[0026]先採用低壓均質，再採用高壓均質，目的一是可以將混懸液均質得更均勻，二是將粒徑較大的粒子進行粉碎，防止在高壓下損壞高壓均質機。
[0027]優選的，所述調節注射用水的pH值為8~12具體為用2%氫氧化鈉溶液調節注射用水的pH值為8~12。
[0028]本發明還涉及上述任一種含尼莫地平的組合物在製備鈣拮抗劑藥物中的應用。【具體實施方式】
[0029]為了降低尼莫地平組合物的用藥風險，提高患者的順應性，本發明實施例提供了一種含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用，在該技術方案中，採用表面活性劑將難溶於水的尼莫地平與注射用水混合，並調節PH值至合適的範圍來確保混合液的穩定性，不採用具有刺激性的乙醇，因此，降低了含尼莫地平的組合物的用藥風險，並提高了含尼莫地平的組合物的穩定性。為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，以下舉實施例對本發明作進一步詳細說明。
[0030]在本發明中，質量濃度為單位體積組合物中某組分的質量。
[0031]本發明實施例提供一種含尼莫地平的組合物，以質量濃度計，包括0.02%~1%的尼莫地平和0.2%~3%的表面活性劑，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為6.5~8.5。
[0032]在本發明實施例中，不採用乙醇等有機溶劑，避免了刺激反應，降低了毒副作用，並且pH值調節至6.5~8.5，可以使Zeta電位絕對值均大於20mV (毫伏)以上，因此，組合物的穩定性較好。另外，本發明含尼莫地平的組合物的處方簡單，利於工業化生產。該含尼莫地平的組合物的餘量為注射用水，
[0033]在本發明技術方案中，當表面活性劑含量低於0.2%時，該組合物易發生凝聚，當表面活性劑含量高於3%時，該組合物黏度變大，不宜均質，粒徑變大；當pH值小於6.5時，該組合物Zeta電位絕對值較小,納米粒不穩定，當pH值大於8.5時,該組合物有關物質增大。
[0034]優選的，所述表面活性劑為蛋黃卵磷脂或大豆磷脂。
[0035]表面活性劑優選為離子型或非離子型表面活性劑，例如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、吐溫80，並且僅採用少量的單一表面活性劑即可。優選採用蛋黃卵磷脂或大豆磷脂。
[0036]本發明優選的實施例，所述尼莫地平的質量濃度為0.02%~0.08%,所述表面活性劑的質量濃度為0.2%~1%。
[0037]本發明優選的實施例，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為7.5~8.5。
[0038]所述含尼莫地平的組合物還包括滲透壓調節劑和/或增稠劑。例如，滲透壓調節劑可以為甘油、增稠劑可以為聚乙二醇。透壓調節劑和/或增稠劑用量按照常規用量即可。
[0039]對於上述任一種含尼莫地平的組合物，所述含尼莫地平的組合物為尼莫地平納米混懸型注射劑。
[0040]納米混懸型注射劑是僅含少量表面活性劑的藥物納米粒，該劑型載藥量高，解決了難溶性藥物的口服和注射給藥問題。尼莫地平不溶於水溶液，它是通過少量表面活性劑的穩定作用將尼莫地平藥物粒子分散在水中而形成的一種納米膠體分散體系，通過調節溶液的PH值，使微粒帶電荷量增加，大大提高了製劑的穩定性。本發明尼莫地平納米混懸型注射劑臨床應用時可以與葡萄糖或氯化鈉注射液任意稀釋配伍使用。
[0041]本發明實施例提供一種含尼莫地平的組合物的製備方法，包括:
[0042]取注射用水，調節注射用水的pH值為8~12，形成水相；
[0043]取表面活性劑加入所述水相中，氮氣保護，在水溫為50~70°C條件下，剪切表面活性劑至分散均勻；
[0044]將尼莫地平加入上述含表面活性劑的溶液中，剪切得到混懸液；[0045]將所述混懸液在40°C~65°C下進行均質，得到粒徑小於200nm (納米)的納米混懸液；
[0046]將所述納米混懸液在121°C、H) > 12條件下流通蒸汽滅菌。
[0047]在含尼莫地平的組合物的製備方法中，無需採用氣流粉碎或加有機溶劑的沉澱法並除去有機溶劑，僅需剪切攪拌，進一步進行均質循環即可，大大簡化了工藝流程，有利於工業化生產。
[0048]優選的，所述將所述混懸液在40°C~65°C下進行均質，得到粒徑小於200nm的納米混懸液，具體包括:
[0049]將所述混懸液在40°C~65°C下進行300~500bar低壓循環處理，形成低壓均質液；
[0050]將所述低壓均質液在40°C~65°C下進行900~IlOObar高壓循環處理，得到粒徑小於200nm的納米混懸液。
[0051]先採用低壓均質，再採用高壓均質，目的一是可以將混懸液均質得更均勻，二是將粒徑較大的粒子進行粉碎，防止在高壓下損壞高壓均質機。
[0052]優選的，所述調節注射用水的pH值為8~12具體為用2%氫氧化鈉溶液調節注射用水的pH值為8~12。
[0053]本發明實施例還提供上述任一種含尼莫地平的組合物在製備鈣拮抗劑藥物中的應用。
[0054]以下通過具體的實施例來說明本發明含尼莫地平的組合物及其製備方法和應用。在下述實施例中，蛋黃卵磷脂購自德國Lipoid GmbH公司，大豆磷脂購自上海愛康精細化工有限公司，泊洛沙姆188購自北京鳳禮精求商貿有限公司，吐溫80購自上海展雲化工有限公司，輕丙基甲基纖維素(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose,簡稱HPMC)購自安徽山河藥用輔料有限公司，聚乙烯吡咯燒酮(Polyvinyl pyrrolidone,簡稱PVP)購自安徽山河藥用輔料有限公司。
[0055]實施例1
[0056]取1000L的注射用水,用2%氫氧化鈉溶液調節注射用水pH值為8~12,形成水相；
[0057]稱取表1所示量的表面活性劑(蛋黃卵磷脂)，其中含量為質量濃度，加入水相中，在氮氣保護下，剪切表面活性劑至分散均勻，水溫控制在50~70°C ；
[0058]將表1所示量的尼莫地平(含量為質量濃度)加入上述含表面活性劑的溶液中，剪切製成混懸液；
[0059]將混懸液以梯度升壓的方式進行均質:先進行300~500bar (巴)低壓循環處理，再進行900~IlOObar高壓循環處理，製備得到粒徑小於200nm的納米混懸液，均質溫度控制在40~65 °C ；
[0060]將納米混懸液在121°C、FO ^ 12條件下流通蒸汽滅菌，得到本發明尼莫地平納米混懸型注射劑。
[0061]採用PH計檢測尼莫地平納米混懸型注射劑(即表1中終產品)的pH值；採用美國Brookhaven Instruments公司的粒徑與Zata電位測定儀對尼莫地平納米混懸型注射劑的粒徑和Zata電位進行檢測。Zeta電位(Zeta potential),又叫電動電位或電動電勢,是指剪切面(Shear Plane)的電位,是表徵膠體分散系穩定性的重要指標，Zeta電位(正或負)越高，體系越穩定。反之，Zeta電位(正或負)越低，越傾向於凝結或凝聚，即吸引力超過了排斥力，分散被破壞而發生凝結或凝聚。下述Zata電位檢測方法與此相同。
[0062]實施例2~15
[0063]實施例2~15製備組合物的各組分及含量等如表1所示，實施例2~15除尼莫地平含量、表面活性劑含量以及水相PH與實施例1不同外，其餘與實施例1相同。
[0064]表1實施例1~15所用組分及檢測結果表
[0065]
【權利要求】
1.一種含尼莫地平的組合物，其特徵在於，以質量濃度計，包括0.02%~1%的尼莫地平和0.2%~3%的表面活性劑，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為6.5~8.5。
2.如權利要求1所述的含尼莫地平的組合物，其特徵在於，所述表面活性劑為蛋黃卵磷脂或大豆磷脂。
3.如權利要求1所述的含尼莫地平的組合物，其特徵在於，所述尼莫地平的質量濃度為0.02%~0.08%，所述表面活性劑的質量濃度為0.2%~1%。
4.如權利要求1所述的含尼莫地平的組合物，其特徵在於，所述含尼莫地平的組合物的pH值範圍為7.5~8.5。
5.如權利要求1所述的含尼莫地平的組合物，其特徵在於，還包括滲透壓調節劑和/或增稠劑。
6.如權利要求1~5任一項所述的含尼莫地平的組合物，其特徵在於，所述含尼莫地平的組合物為尼莫地平納米混懸型注射劑。
7.—種如權利要求6所述的含尼莫地平的組合物的製備方法，其特徵在於，包括: 取注射用水，調節注射用水的pH值為8~12，形成水相； 取表面活性劑加入所述水相中，氮氣保護，在水溫為50~70°C條件下，剪切表面活性劑至分散均勻； 將尼莫地平加入上述含表面活性劑的溶液中，剪切得到混懸液； 將所述混懸液在40°C~65°C下進行均質，得到粒徑小於200nm的納米混懸液；· 將所述納米混懸液在121°C、R) ^ 12條件下流通蒸汽滅菌。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述將所述混懸液在40°C~65°C下進行均質，得到粒徑小於200nm的納米混懸液,具體包括: 將所述混懸液在40°C~65°C下進行300~500bar低壓循環處理，形成低壓均質液；將所述低壓均質液在40°C~65°C下進行900~IlOObar高壓循環處理，得到粒徑小於200nm的納米混懸液。
9.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述調節注射用水的pH值為8~12，具體為用2%氫氧化鈉溶液調節注射用水的pH值為8~12。
10.權利要求1~6中任一項所述的含尼莫地平的組合物在製備鈣拮抗劑藥物中的應用。
【文檔編號】A61P25/06GK103705514SQ201310742827
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月27日 優先權日:2013年12月27日
【發明者】高山, 李宏, 嶽昌林, 鍾己未, 高潔 申請人:李宏, 江蘇九旭藥業有限公司