一種尼莫地平的脂肪乳注射液及其製備方法
2023-05-05 10:15:06 1
一種尼莫地平的脂肪乳注射液及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種含有尼莫地平的脂肪乳注射液及其製備方法。本發明使用尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、等滲調節劑、pH調節劑和注射用水製成尼莫地平脂肪乳注射液。其製備方法為：將尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰混合，攪拌至澄清透明作為油相；將等滲調節劑與注射用水混勻作為水相；油水兩相混合，再採用二步乳勻法處理乳粒到規定粒徑範圍；調節pH值後灌封、滅菌即得。本發明採用注射用磷脂和聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰作為混合乳化劑，製成的尼莫地平脂肪乳注射液能耐受高壓溼熱滅菌，無需昂貴的無菌製造工藝，大大降低了生產成本，利於工業化生產。
【專利說明】一種尼莫地平的脂肪乳注射液及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種尼莫地平的脂肪乳注射液及其製備方法，屬於醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]尼莫地平(Nimoldipine)是一種雙氫吡啶類韓拮抗劑，它能選擇性與L型Ca2 +通道結合，具有較高脂溶性，極易通過血腦屏障，在腦中較其他阻斷劑有較大的容積分布和較強的受體結合力，其腦保護機制主要有:(I)直接作用於神經元，阻滯Ca2 +通道，減少Ca2 +內流，抑制細胞內Ca2+超載使繼發性損害和腦水腫減輕；(2)作用於血管平滑肌，抑制腦缺血細胞去極化時K +外流，解除Ca2 +內流引起的平滑肌細胞收縮和血管痙攣，從而改善腦循環。尼莫地平作為一選擇性擴張腦血管作用較強的鈣拮抗劑，被認為是治療腦血管痙攣和腦缺血疾患的理想藥物。臨床藥理學和治療研究證明，尼莫地平對蛛網膜下腔出血、偏頭痛、腦卒中、突發性耳聾、由慢性腦血管疾患所致的腦功能紊亂等疾病有良好的治療效果。
[0003]尼莫地平固體製劑口服後在消化道吸收良好，但由於首過效應大，其生物利用度僅為靜脈注射的3%~28%，且顯效較慢。尼莫地平注射液的研製補充了口服製劑存在的不足。但是由於尼莫地平為難溶性藥物，臨床上所用的尼莫地平注射液(商品名為尼膜同)均使用較高濃度的乙醇以增加藥物的溶解度達到藥用濃度，因此導致尼莫地平注射液臨床使用時具有較大的局限性:首先，給藥時需要使用特殊的三通輸液器與葡萄糖或生理鹽水同時滴注；其次，尼莫地平注射液必須以I~2mg/h的速度慢速滴注，否則病人無法耐受其副作用，即IOmg藥物所需滴注時間一般需至少5小時；再次，尼莫地平注射液在與葡萄糖或生理鹽水混合滴注過程中易出現析晶現象，導致用藥安全性降低且長期使用該製劑會對病人血管產生嚴重的刺激作用並增加靜脈炎症的風險。
[0004]鑑於尼莫地平注射液上述局限性，為使尼莫地平更好地發揮臨床療效，降低藥物的副作用，將其包載進油相製備成脂肪乳注射液是一種很可行的解決方案。中國專利CN1732936A公開了一種尼莫地平乳注射液及製備方法，該專利的處方組成中含有一定量的苯甲醇，作為助溶劑從而提高了乳劑的載藥能力。但苯甲醇在注射液中運用存在較大風險，容易發生不良反應，國家食品藥品監督管理總局早在幾年前就已經發文要加強管理，並嚴禁用於兒童肌肉注射。中國專利CN 101416942A公開了一種尼莫地平亞微乳注射液及其製備方法，該發明處方組成中除了含有乳化劑外，還添加助乳化劑使乳化劑更穩定，包括油酸及其鹽、亞油酸及其鹽、膽酸、去氧膽酸及其鹽等中的一種或一種以上的組合物。但這一類成分具有較強的溶血作用，用於靜脈注射存在較大風險，必須嚴格規定其用量。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於提供一種安全，穩定，有效，易於生產和儲運的尼莫地平脂肪乳注射液。
[0006]本發明的另一目的在於提供一種製備尼莫地平脂肪乳注射液的方法。
[0007]為實現上述目的，本發明採取以下技術方案:本發明的尼莫地平脂肪乳注射液，由尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、等滲調節劑、PH調節劑和注射用水組成，其配方如下:
尼莫地平0.01-0.2% ；
注射用油5~20%;
注射用磷脂0.1-2% ；
注射用聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰 0.1-2% ；
等滲調節劑1~5% ；
pH調節劑適量調節pH至4.(T9.0 ；
注射用水加至1000ml。
[0008]注射用油可選自大豆油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、茶油、花生油、中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種以任意比例的混合物。
[0009]注射用磷脂可選自天然蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、天然大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的一種或幾種以任意比例的混合物。
[0010]注射用聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰優選為德國巴斯夫公司生產的Solutol?HS15。
[0011]等滲調節劑可選自注射用甘油、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一種或幾種以任意比例的混合物。
[0012]pH調節劑可選自鹽酸、枸櫞酸、醋酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉的其中一種，調節pH範圍至4.(T9.0。
[0013]本發明的尼莫地平脂肪乳注射液，其脂肪乳的粒徑範圍在50nnT500nm，無大於Iym的乳粒，zeta電位的絕對值為10~60mv。
[0014]本發明的尼莫地平脂肪乳注射液的製備均在氮氣保護下進行，包括以下步驟:
(1)稱取尼莫地平、注射用油，超聲3~5min使藥物分散於油中，再加入處方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰，於50-85°C水浴攪拌至澄清透明，作為油相；
(2)將等滲調節劑置於適量的注射用水中，以較低轉速攪拌使其溶解，此過程避免產生氣泡，並於5(T85°C水浴條件下保溫作為水相；
(3)在5(T85°C水浴、轉速為800(T20000rpm的高速剪切條件下，將油相加至水相，加完後繼續以轉速800(T20000rpm高速剪切5~15min製成初乳，加注射用水至全量；
(4)用高壓均質機將上述步驟得到的初乳在600bar~1500bar壓力條件下循環乳勻4-16次，達到規定粒度後調節pH值，分裝，充氮氣熔封，流通蒸汽滅菌，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
[0015]本發明首次將聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰應用於研製尼莫地平脂肪乳注射液，因其有的較強的乳化能力和良好生物相容性，所以添加該輔料製備的脂肪乳在溼熱滅菌和稀釋穩定性試驗過程中均表現出優良的穩定性，利於工業化生產和臨床應用。
[0016]本發明的優點有:
1、本發明使用一定比例的新型藥用輔料「聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰」和相應比例的磷脂作為混合乳化劑製備尼莫地平脂肪乳，不需要添加溶血作用較強的油酸等作為助乳化劑。
[0017]2、本發明所使用的乳化劑「聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰」為新型藥用輔料，其安全性和生物相容性良好，在國外已應用於多個經靜脈給藥的注射劑。本發明首次將其應用於研製尼莫地平脂肪乳注射液，該脂肪乳在溼熱滅菌和稀釋穩定性試驗過程中均表現出優良的穩定性，利於工業化生產和臨床應用。
[0018]3、本發明將藥物尼莫地平包載在乳滴中，提高了製劑的穩定性，解決了市售溶液型尼莫地平注射液在儲存和使用過程中藥物容易析出的問題。
[0019]4、本發明使用生物相容性好的注射用油作為脂溶性藥物尼莫地平的溶劑，避免了使用有機溶劑(如乙醇、苯甲醇)帶來的對皮膚的刺激和毒副作用等缺點。
[0020]5、本發明尼莫地平脂肪乳注射液製備工藝簡單，質量穩定，可控性強，易於實現工業化生產。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0021]圖1為尼莫地平脂肪乳注射液的典型粒徑圖譜。
[0022]圖2為尼莫地平脂肪乳注射液的典型電位圖譜。
【具體實施方式】
[0023]實施例1:尼莫地平脂肪乳注射液的製備
(1)尼莫地平脂肪乳注射液的配比如下表所示:(製成1000ml)_
【權利要求】
1.一種含有尼莫地平脂肪乳注射液，其特徵在於，脂肪乳注射液的組分包括: 尼莫地平0.01-0.2% ； 注射用油5~20%; 注射用磷脂0.1-2% ； 聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰0.1-2% ； 等滲調節劑1~5% ； pH調節劑調節pH至4.(T9.0 ； 注射用水加至1000ml。
2.如權利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特徵在於，所述的注射用油為大豆油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、茶油、花生油或中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種。
3.如權利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特徵在於，所述的注射用磷脂為天然蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、天然大豆卵磷脂或氫化大豆卵磷脂中的一種或幾種。
4.如權利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特徵在於，所述的等滲調節劑為注射用甘油、葡萄糖、木糖醇或山梨醇中的一種或幾種。
5.如權利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特徵在於，所述的pH調節劑為鹽酸、枸櫞酸、醋酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或任何兩種或兩種以上任意比例的混合物，pH範圍為4.(T9.0。
6.如權利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特徵在於脂肪乳的粒徑範圍為50nnT500nm，電動電勢的絕對值為l(T60mv。
7.如權利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液的製備方法，其特徵在於，以下步驟均在氮氣保護下進行: 51.稱取尼莫地平、注射用油，超聲:T5min使藥物分散於油中，再加入注射用磷脂和聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰，於5(T85°C水浴攪拌至澄清透明，作為油相； 52.將等滲調節劑置於注射用水中，攪拌使溶解，並於5(T85°C水浴條件下保溫作為水相； 53.在5(T85°C水浴、轉速為800(T20000rpm的高速剪切條件下，將油相加至水相混合，混合後繼續以轉速800(T20000rpm高速剪切5~15min製成初乳，加注射用水至全量； 54.用高壓均質機將上述步驟得到的初乳在600bar~1500bar壓力條件下循環乳勻4-16次，達到規定粒度後調節pH值至4.0~9.0，分裝，充氮氣熔封，流通蒸汽滅菌，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，步驟S2所述的攪拌不能產生氣泡。
【文檔編號】A61K31/4422GK103893119SQ201410082370
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月7日 優先權日:2014年3月7日
【發明者】楊帆, 盧隆桂, 秦凌浩 申請人:廣東藥學院