一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法
2023-05-05 19:56:56
專利名稱：一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種烏頭湯整合型新劑型製備技術，本發明還涉及一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液複方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由於方劑合煎時的高溫以及溶液中複雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥複方和新藥水平，逐步縮小中藥複方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分 重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。製劑水平的落後不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥工業產品數量位居世界前列而產值僅相當於一兩個跨國製藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發水平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。我國口服製劑約佔各種全身給藥製劑的2/3，加快研製和推廣口服緩控釋製劑是當前急需要做的工作。烏頭湯處方來源於《金匱要略》。該方的藥物組成為麻黃、芍藥、黃芪各三兩、甘草三兩(炙)、川烏五枚(哎咀，以蜜二升，煎取一升，即出烏頭。原法以蜜先煎烏頭取汁，各藥另煎取汁，後和合同煎。今法以蜜先煎烏頭一小時，然後納諸藥同煎。功用散寒除溼，除痺止痛。主治寒溼歷節及腳氣疼痛，不可屈伸。主要用於治療寒溼痺證。尤其對痛痺有顯著療效。方解烏頭湯出自仲師《金匱要略·中風歷節病脈證並治第五》章節之中，由烏頭、麻黃、芍藥、黃芪、甘草五藥組成。方中烏頭大熱大辛有大毒，專為溫經驅寒，化溼止痛而設，用白蜜煎之，取其甘緩解毒之意；麻黃佐烏頭通陽宣痺；芍藥、甘草舒筋緩急，使陰陽宣通而氣血暢行；黃芪益氣固衛，既助烏頭、麻黃之力，又制麻黃髮散之過。五藥合用，共奏溫經祛寒，除溼止痛，運行氣血之功，專為寒溼留於關節、經脈痺阻不通所致之「病歷節不可屈伸疼痛」而設。本方主要用於風溼性關節炎、類風溼性關節炎、小兒風溼性舞蹈病、坐骨神經炎、椎管狹窄、腰腿痛、痛風等屬上述證機者。有報導用本方加減治療類風溼關節炎(痛重者加制草烏、乾薑；腫著者加薏苡仁或防己；病久體虛者加黃芪);加白朮、威靈仙、桂枝、桑寄生等治療坐骨神經痛；加雞血藤、地龍、當歸等治療小兒風溼舞蹈症；加桂枝、豹皮樟等治療風溼性關節炎，均取得明顯的效果。此外，有人用本方治療變應性敗血症亦有療效。有報導用本方加減治療陰縮、眩暈、體質性低血壓、腓腸肌痙攣、偏頭痛、陽虛外感、牙痛、腸梗阻均有一定的療效。臨床應用
I.慢性關節炎用本方制川烏60g，麻黃30g，白芍30g，黃芪30g，甘草30g，每日I劑，6日為I療程。觀察1-2個療程。治療慢性關節炎30例中，風溼性關節炎26例，類風溼性關節炎4例。結果關節疼痛、腫脹、麻木諸症消失，屈伸自如，恢復正常勞動半年以上者為痊癒，共20例；治療後諸症消失，能參加正常勞動，但半年內有復發傾向，仍需間歇服藥者為顯效，共7例；治療後關節疼痛、腫脹明顯減輕，但恢復正常勞動仍有困難者為進步，共2例；經治療I個療程後，諸症無明顯改善者為無效，共I例。其中痊癒、顯效者均為風溼性關節炎，進步、無效者均為類風溼性關節炎。2.坐骨神經炎用本方加減制川烏30g(先煎2小時)，黃芪15g，白芍15g，麻黃6g，桂枝IOg,當歸IOg,川彎IOg,紅花6g,川牛膝IOg,蜈蟲公2條,炎甘草IOg,日I劑水煎月艮，日服2次。兼有熱象者加知母、黃柏；瘀痛重者合活絡效靈丹；久病氣血虧虛者，加重益氣養血之品。本組病例服藥時間最短7日，最長65日，平均28. 8日。治療坐骨神經炎120例，患者均具有一側臀部或髖部、向下沿大腿後側、胭窩、小腿外側向遠端放射樣劇烈疼痛，直腿抬高試驗陽性及踝反射減弱或消失等症，除外繼發性坐骨神經痛；其中男88例，女32例；年齡22-68歲；病程I個月至I年者53例，I年以上至3年者41例，3年以上者26例。結果痊癒者(症狀消失，直腿抬高70度以上，觀察I年以上未復發)56例(46.7%);好轉者(疼痛顯著減輕，直腿抬高接近70度)52例(43. 3% );無效者(症狀無明顯改善)12例(10% );總有效率為90% )。3.坐骨神經痛用本方加味制川烏5g，麻黃10g，白芍15g，黃芪20g，制馬錢子
2.5g，地龍15g，威靈仙15g，甘草10g，用水400ml浸泡後，煮取200ml，每次服100ml, I日2次。治療坐骨神經痛24例，其中男18例，女6例；年齡最小31歲，最大62歲；病程最短I周，最長6個月；原發性坐骨神經痛18例，繼發性坐骨神經痛6例。結果用藥1-2周後疼痛減輕，可以下床活動，在治療過程中，未出現任何毒性反應，疼痛消失時間，2周內3例，2-3周內8例，4-5周13例。4.痛經陳壽永醫案程某某，女，18歲。1994年11月8日初診。上月經前冒寒在夕卜，身寒嗇嗇，次日，少腹絞痛，經用薪艾煎水熱敷良久，方行紫黑小血塊和汙液，後打針吃藥好轉。前天又不慎受涼，經水昨行。現少腹冷痛，熱熨則減，按則痛劇，經色紫暗，有塊，經行不暢，行畢則舒，唇舌瘀紫，苔白較厚，面色觥白，體倦乏力，腰酸膝軟，四末清冷，大便常溏，脈沉緊而細。證屬寒邪客於胞宮，氣受寒則滯，血受寒則凝，氣滯血瘀，痛經乃作。輾轉思維，烏頭湯合拍，眾知麻黃解毒，II缶床上將其加入溫補藥中，宣通絡隧，威而不猛，實為搜剔寒邪之驍將。制川烏、麻黃、艾莖各6g，黃芪、白芍各15g，炙草100g，蜂蜜90g。冷水浸透，烈火煎開，文火續煎15分鐘，取頭汁；加開水，文火再煎15分鐘，取二汁與頭汁混合，分成三份，早、中、晚飯前分飲之。3劑藥後經水暢行，色紅，無血塊，小腹痛愈。(四川中醫1996 ；<8) 53)按語經行受寒，寒凝胞脈，氣血不通，而致痛經，故用烏頭湯溫經散寒止痛，從本而治也。藥理研究
I.鎮痛芍藥、甘草、川烏等均有顯著的鎮痛作用，川烏還有局麻作用。2.抗炎方中甘草、烏頭均有抗炎作用。本方加防己可降低大鼠腎上腺內維生素C含量，增加腎上腺重量。對二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹和大鼠塑料環肉芽腫均有顯著的抑制作用。小鼠耳後心肌移植試驗，小鼠存活時間與對照組無差異，提示本方無免疫抑制作用。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出烏頭湯現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發「烏頭湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質
納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型製備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研製現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。
發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮 液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的麻黃、芍藥、黃芪微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的炙甘草、川烏微米粉，採用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，採用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後加蜂蜜用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技術。更進一步地，上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出烏頭湯中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發「烏頭湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳齊 、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型製備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型製備技術聯合使用。配伍上是採用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體製備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米----10微米之間。然後根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體，本中藥複方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研製提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型範例，凡採取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的範圍之內。
具體實施例方式—種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特別之處在於製成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。進一步來看，本發明的烏頭湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用
I、用中藥飲片製備出納米、微米粉體，以此增強烏頭湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁後的生物利用度；2、用中藥提取物並選擇適當的藥物載體，製備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強烏頭湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片製備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強烏頭湯中藥複方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效並保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，並對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高於傳統製劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的麻黃、芍藥、黃芪微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60 %的炙甘草、川烏微米粉，採用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，採用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後加蜂蜜用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關製劑 標準規範製成其它類型的上述終端產品。將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，採用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，製成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法製備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，採用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，製成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。
其製成有效成分的原料組成按重量配比為——麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分膜劑標準，成膜材料採用聚乙烯醇，製成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方釐米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、後背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出烏頭湯中藥複方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的複方配伍和製備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥複方配伍的科學內涵。「奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大」是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎和指導思想。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂 是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，「合「為「整合」為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥並舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發明製備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體和技術可製備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然後根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為烏頭湯現代中藥製備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。象烏頭湯這樣的經典方是中醫辨證論治理論精髓的具體體現，而該方又在中醫臨床不同的領域有著廣泛的應用，歷兩千年而不衰。因此，對其全方進行進一步開發研究有著重要意義。這就需要我們解放思想、實事求是的從中醫藥理論出發，加大中醫古方的研究開發力度，使這些古方得到更充分合理的應用。
權利要求
1.一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於該新劑型有效成分的原料及重量配比——麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，並可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的麻黃、芍藥、黃芪微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的炙甘草、川烏微米粉，採用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，採用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後加蜂蜜用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種烏頭湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為麻黃9份、芍藥9份、黃芪9份、炙甘草9份、川烏5份、蜂蜜400份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧乾燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒製備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產後，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以製備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K9/00GK102895336SQ20111021473
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優先權日2011年7月29日
發明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒