製造非核苷hiv－1逆轉錄酶抑制劑的方法和中間體的製作方法

2023-05-05 20:59:06

專利名稱：製造非核苷hiv－1逆轉錄酶抑制劑的方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一些非核苷逆轉錄酶抑制劑的合成新方法和新的中間體。
背景技術：
稱作後天免疫缺陷綜合症(AIDS)的疾病是由人體免疫缺陷病毒(HIV)引起的，特別是稱作HIV-1的菌株。為了通過寄主細胞複製HIV，病毒基因組的信息必須整合進寄主細胞的DNA中。然而，HIV是一種反轉錄病毒，意指其基因信息以RNA的形式存在。因此，HIV複製循環需要轉錄病毒基因組(RNA)為DNA的步驟。病毒RNA轉錄成DNA是通過一種已被適當複製過的逆轉錄酶(RT)的酶實施的。HIV病毒體包括RT與病毒RNA一起的拷貝。
逆轉錄酶具有三種已知的酶促功能。它起一種與RNA有關的DNA聚合酶的作用，起核糖核酸酶的作用和一種與DNA有關的DNA聚合酶的作用。當起一種與RNA有關的DNA聚合酶作用時，RT則轉錄一種病毒RNA的單鏈DNA的拷貝。當起核糖核酸酶的作用時，RT則破壞原始病毒RNA，而釋放剛由原始RNA產生的DNA。最後，當起一種與DNA有關的DNA聚合酶作用時，RT則使用第一DNA鏈作模板，製成第二、互補的DNA鏈。兩個鏈形成雙絞合的DNA，它再通過另外稱作整合酶的酶整合進寄主細胞的基因組中。
抑制HIV-1逆轉錄酶的酶功能的化合物，將抑制感染細胞中的HIV-1的複製。這種化合物在防止或治療人體中HIV-1的感染是有效的，正如由已知的RT抑制劑如3′-疊氮基(aziod)-3′-脫氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定(delavirdine)、愛發韋倫茨(efavirenz)和阿波卡韋(abacavir)所證實，因此RT抑制劑作為用於HIV感染的治療中的藥物得到了認可。
正如任意的抗病毒療法情況，在HIV感染的治療中使用RT抑制劑最終導致使給定藥物較少的敏感性的病毒。對於這些藥物的耐藥性(降低敏感性)是在pol基因的逆轉錄酶片段中產生突變的結果。已經表徵了HIV的一些突變株，而且對已知的治療劑的耐藥性是由於RT基因中的突變造成的。臨床上觀察到的一些最普通的突變體是Y181C突變體，其中在密碼子181上的酪氨酸Y，已突變成為半胱氨酸C殘基，而K103N，其中在位置103上的賴氨酸K已被天冬醯胺N所取代。在用已知抗病毒藥物治療過程中，以增高頻率出現的其它突變體包括，單突變體V106A、G190A、Y188C和P236L；雙突變體K103N/Y181C、K013N/P225H、K103N/V108I和K103N/L100I。
作為持續使用抗病毒藥物治療HIV感染，希望增加新的抗性菌株的出現。因此目前持續需要新的RT抑制劑，對各種突變體具有不同模式的有效性。
與本發明特別相關的是US專利6420359所公開的HIV-RT抑制劑。這些化合物，是在8-位上帶有2-(喹啉基)氧乙基或2-(1-氧橋-喹啉基)氧乙基的所有的二吡啶並[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮類的化合物，對某些臨床上有意義的HIV-1突變株有提高的活性。本發明的目的在於提供一種用於生產US6420359所公開的化合物的可替換方法。
發明概述本發明提供了一種用於製造通式I化合物的改進方法， 式中R2選自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4環烷基和CF3；R4是H或Me；R5是H、Me或Et，其條件是R4和R5不能兩者都是Me，並且如R4是Me則R5不能是Et；
R11是Me、Et、環丙基、丙基、異丙基或環丁基；和Q選自 和 以及其藥物可接受的鹽。
發明的詳細說明本發明的合成方法從通式II的原料化合物開始 式中R2、R4、R5和R11如上述有關通式I化合物的定義，且式中X是氯、碘或溴，或選自-OSO2F和-OSO2(CF2)nCF3中的氟磺酸部分，其中n是0-10的整數。生產其中X為溴的通式II的原料化合物的方法公開在US6420359中。其中X不是溴的化合物可以通過相似方法生產，這些方法對於所屬技術領域的技術人員來說是顯而易見的。
優選的是使用其中X是溴的通式II化合物。
通式II的原料化合物首先經過鈀-催化的偶合反應，其中所述反應引起通式III的丙二酸酯或丙二酸酯代用品進行芳基化。

式中，R12是氰基或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基團(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SO2R16的基團(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2的基團(其中R17是苯基、呋喃基、或吡啶基)或通式-SOR18的基團(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)。
優選使用通式III的丙二酸酯的代用品， 式中，R12是氰基或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基；和R13是氰基、通式-SO2R16的基團(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(R17)2的基團(其中R17是苯基、呋喃基或吡啶基)或通式-SOR18的基團(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)。
通式II和III的化合物的反應是在有機溶劑中、在有鈀催化劑、合適的配位體和強鹼存在下發生的。合適的溶劑是，作為非限制性實例，有甲苯、乙苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、二噁烷和THF，使用甲苯是優選的。實際上任意的鈀催化劑都可以使用，例如，Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2dba3和炭載Pd，使用Pd(OAc)2是優選的。合適的鹼是，例如，金屬氫化物，如NaH，金屬醇鹽，如t-BuOK、t-BuONa和叔戊醇鈉(Na-tert-amylate)，金屬碳酸鹽，例如Na2CO3、K2CO3、和Cs2CO3，使用NaH是優選的，以及金屬磷酸鹽，例如K3PO4。當通式III的反應物是丙二酸酯(化合物，其中R12和R13各為羧酸酯基團)時，合適的配位體是t-Bu3P，US6307087所公開和要求保護的配位體中的一種，或如US6057456和US6072073中所說明的三茂鐵基膦。當通式III的反應體不是丙二酸酯而是丙二酸酯的代用品(一種其中R12和R13都不是羧酸酯基的化合物)，可以使用上述配位體，另外，也可以使用三芳基膦如，作為非限制性實例，PPh3、-o-Tol3P、p-Tol3P和o-Fur3P。在這種情況下優選的配位體是PPh3。
反應優選在提高溫度下進行，更好的是介於約50和150℃之間的範圍內。
上述反應，即偶合通式II和III的化合物，產生通式IV的中間體， 式中R2、R4、R5、R11、R12和R13如上所述定義。
在進行下一工藝步驟前分離通式IV的中間體是任選的。現已發現其中中間體IV不分離的單釜合成法是相當方便的，假若中間體IV不分離且殘留的鹼是金屬氫化物，如NaH，則可以在進行下一步驟之前適當地用試劑如異丙醇驟冷鹼。
假若通式IV的中間體含有硫或磷的基團(因為通式III的反應體中的R13是通式-SO2R15或-P-(O)(OR16)2)，則下一工藝步驟是含硫或磷基團的還原性裂解。完成這樣的還原性裂解的方法是所屬技術領域的技術人員所知曉的。例如，通過使用阮內鎳或溶解金屬的反應來完成。
在還原性裂解後或者，如果通式IV的中間體不含硫或磷，則通式IV的中間體接著進行水解，以產生通式V另外的中間體， 式中R2、R4、R5和R11如上定義且R19是-COOH或者，如果通式III的反應體是丙二酸酯並且使用溫和的水解條件，R19可以另外是通式-COOR14的基團，其中R14如上所述。水解反應可以以常規的和所屬技術領域的技術人員顯而易見的方式完成。例如，可以使用鹼水溶液，如NaOH來完成水解反應，優選在環境溫度或以上的溫度下進行。
可以認為通式IV和V的中間體是新的，因而構成本發明的一部分。
在進行下一步驟之前分離中間體V是優選的。
其次，還原通式V的羧酸或酯的中間體以產生通式VI的醇； 式中R2、R4、R5和R11如上定義。還原反應可以以所屬技術領域的技術人員顯而易見的常規方式進行。不管通式V的中間體是否是酸還是酯，都可使用硼烷、氫硼化物或其它金屬氫化物或溶解的金屬還原劑來進行還原反應，對於酸來說使用硼烷是優選的，而對於酯來說使用氫硼化物是優選的。假若使用硼烷，優選就地由氫硼化物，如氫硼化鈉，和親電子試劑如HCl製成硼烷。
最後，通式VI的醇通過與下列各通式的反應體的縮合反應轉化成通式I的最終產物； 或 縮合反應以US專利6420359所說明的方式完成。
根據下列的實施例將更好地理解本發明的特徵和範圍。
實施例1丙二腈的芳基化通式IV的化合物的形成，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和R12＝R13＝CN。
使燒瓶裝有10.0g的三環溴化物(通式II的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和X＝Br；301mmol，1eq)、0.95g的三苯基膦(3.6mmol，0.12eq)、0.55g的Pd2dba3(0.6mmol，0.04eq)和40ml的1，4-二噁烷。在15分鐘內往該混合物以分份方式加入2.16g的氫化鈉(90mmol，3eq)，使用40ml的1，4-二噁烷完成加入。然後添加在5ml 1，4-二噁烷中的2.57g丙二腈(39mmol，1.3eq)溶液，再將混合物加熱至90℃。18小時後將混合物冷卻至室溫並小心地用100ml的飽和氯化銨溶液驟冷。用1N的HCl調節pH至6，之後用二氯甲烷萃取混合物。乾燥有機溶液(硫酸鎂)，再於真空中除去所述溶劑，得到7.03g(73％)的棕色油狀產物。NMR和MS顯示所要求的產物(通式IV的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和R12＝R13＝CN)。
實施例2二乙基丙二酸酯的芳基化通式IV的化合物的形成，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和R12＝R13＝CO2Et。
裝有機械攪拌器、回流冷凝管和熱電偶的500ml雙頸圓底燒瓶用氬氣清洗20分鐘，然後裝入404mg的Pd(OAc)2(1.80mmol，0.03eq)、1.08g的2-(二-叔-丁基膦基)聯苯(3.60mmol，0.06eq)和20.0g三環溴化物(通式II的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和X＝Br；60.0mmol，leq)。往惰性化燒瓶中的混合物添加25.5g的K3PO4(120mmol，2eq)、100ml的PhMe和13.8ml二乙基丙二酸酯(90.0mmol，1.5eq)。將攪拌的懸浮液置於油浴中並在氮氣下回流加熱24小時，直到通過HPLC檢測溴化物消耗完為止。使反應混合物冷卻至室溫並用水(150ml)稀釋，再加入甲苯(50ml)。室溫下攪拌該混合物1小時直到所有的固體都已溶解。然後將兩相溶液轉移至分液漏鬥使層分開。含水層用甲苯(50ml)萃取。使合併的有機層通過硅藻土墊過濾，再於真空下濃縮，得到粘性油，將其蒸發至幹，獲得橙色固體。二氧化矽凝膠色譜(1∶1HtOAc∶Hex)提供20.5g的純丙二酸酯加成物(通式IV的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和R12＝R13＝CO2Et)，(83％)，呈無色固體，m.p.122-123℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.5，4.6Hz，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝4.7，8.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.20(m，6H)，3.49(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.30(s)，167.23(s)，159.31(s)，154.50(s)，151.18(d)，144.34(d)，141.93(d)，131.63(s)，130.74(d)，123.52(s)，120.57(s)，119.78(d)，62.17(t)，54.80(d)，41.24(t)，37.30(q)，13.96(q)，13.58(q)。C21H24N4O5的分析計算值C，61.15；H，5.87；N，13.58。試驗值C，61.14；H，5.66；N，13.51。
實施例3異丙基氰基乙酸酯的芳基化和通式V的化合物的形成，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和R19＝CO2H。
惰性化的800L反應器中裝有12.0Kg的60％NaH/油(300mol，2.5eq)、0.27Kg的Pd(OAc)2(1.2mol，0.01eq)、1.26Kg的PPh3(4.8mol，0.04eq)和40Kg的三環溴化物(通式II的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和X＝Br；120mol，1eq)。使反應器再次惰性化，然後加入70Kg的PhMe，加熱混合物至60℃。通過計量泵以固定速度在2小時內把在20LPhMe中的17.4L氰基異丙基乙酸酯的溶液(138mol，1.15eq)加到該混合物中(小心有H2氣放出)。再把反應器中的內含物加熱至100℃並保溫1.5小時。等份樣品的HPLC顯示已完成對通式IV化合物的芳基化，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基、R12＝CN和R13＝CO2iPr。把混合物冷卻至35℃並在20分鐘內通過添加19Kg的異丙醇(308mol，2.6eq)進行驟冷(小心有H2氣放出)。再加入438Kg的1MNaOH溶液(417mol，3.5eq)，之後使混合物加熱至80℃並保溫8小時。等份試樣的HPLC顯示對所要求的羧酸已完成水解。將混合物冷卻至25℃，之後進行相分離。上層液相被棄去作廢物，而下層含水相返回至反應器。裝入218Kg的EtOAc並攪拌混合物15分鐘，再分離層。使下邊的含水相返回反應器並冷卻至10℃。隨著連續檢測pH，往該混合物中緩慢地添加6N的H2SO4溶液，使最終的pH達到3.3，這需要133Kg的H2SO4溶液。對所得到的淤漿加熱至25℃並保溫1小時。然後離心批料，並用40Kg的水洗滌兩次。在完全真空的40℃條件下乾燥固體，直到LOD＜1％，得到36.0Kg的羧酸(通式V的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和R19＝CO2H；96％)，呈灰白色固體。Mp226-228℃；1H NMR(500MHZ，DMSO)δ12.47(s，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(m，J＝4.6，8.0Hz，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.43(s，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，DMSO)δ172.22(s)，166.26(s)，157.47(s)，153.96(s)，151.32(d)，144.06(d)，141.59(d)，131.72(d)，131.14(s)，126.01(s)，120.28(d)，120.12(s)，40.45(t)， 36.34(t)，13.42(q)。C12H24N4O5的分析計算值C，61.53；H，5.16；N，17.94。試驗值C，61.28；H，4.94；N，17.56。
實施例4乙酸甲基苯基磺醯酯的芳基化通式IV化合物的形成，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基、R12＝CO2Me和R13＝SO2Ph。
燒瓶中裝有165mg的Pd2dba3(0.18mmol，0.02eq)、577mg的三苯基膦(2.2mmol，0.12eq)和45ml的1，4-二噁烷。在惰性氣氛中攪拌15分鐘後，分份加入647mg的NaH(27mmol，3eq)。再往該混合物中添加3.00g的三環溴化物(通式II的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基和X＝Br；9.00mmol，1eq)，接著加入2.50g(11.7mmol，1.3eq)的乙酸甲基苯基磺酸酯。於60℃下加熱混合物18小時，冷卻至環境溫度，並通過添加0.5ml的水驟冷。真空下除去二噁烷，得到灰色固體的粗產物，3.5g(～90％)。NMR和MS表明所要求的芳基化產物(通式IV化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基、R12＝CO2Me和R13＝SO2Ph)。
實施例5二乙基膦醯基乙腈的芳基化通式IV的化合物的形成，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基、R12＝CN和R13＝P(O)(OEt)2。
燒瓶裝有1.00g的三環溴化物(通式II的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基、和X＝Br；3.00mmol，1eq)、55mg的Pd2dba3(0.06mmol，0.02eq)、95mg的三苯基膦(0.36mmol，0.12eq)和0.69g的二乙基膦醯基乙腈(3.90mmol，1.3eq)。然後往該混合物中加入15ml的1，4-二噁烷，接著加入216mg的NaH(9.00mmol，3eq)。在70℃下加熱所得到的混合物3小時。使混合物冷卻至環境溫度並通過小心添加25ml的水而驟冷，再加入20ml的二氯甲烷。用1N的HCl水溶液調節pH至2.5，用另外的水(25ml)和二氯甲烷(25ml)稀釋。進行相分離，濃縮有機相至棕色油狀體。然後用10ml的叔-丁基甲基醚研製所得到的油，得到產物的沉澱，過濾，得到0.95g呈灰白色的固體產物。NMR和MS表明所要求的芳基化產物(通式IV的化合物，其中R2＝R4＝H、R5＝Me、R11＝乙基、R12＝CN和R13＝P(O)(OEt)2)。
權利要求
1.一種通式I化合物的生產方法 式中R2選自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4環烷基和CF3；R4是H或Me；R5是H、Me或Et，其條件是R4和R5不能兩者都是Me，並且如R4為Me則R5不能是Et；R11是Me、Et、環丙基、丙基、異丙基或環丁基；和Q選自下列基團 和 該方法包括的步驟有(a)於有機溶劑中、在有鈀催化劑、合適的配位體和強鹼存在的情況下，使通式II的原料化合物與通式III的丙二酸酯或丙二酸酯的代用品起反應，產生通式IV的中間體， 式(II)中R2、R4、R5和R11如前述有關通式I化合物的定義，並且其中X是氯、碘或溴，或選自-OSO2F和-OSO2(CF2)nCF3基團中的氟磺酸酯部分，其中n是1-10的整數， 式(III)中，R12是氰基或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基團(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SO2R16的基團(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2的基團(其中R17是苯基、呋喃基、或吡啶基)或通式-SOR18的基團(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)， 式(IV)中R2、R4、R5、R11、R12和R13如本項權利要中的前述定義；(b)如通式IV的中間體含有硫或磷的基團時，則還原性地裂解含硫-磷的基團；(c)水解通式IV的中間體以產生通式V的另外中間體， 式(V)中R2、R4、R5和R11如本權利要求前述的定義且R19是-COOH或者，如通式III的反應體是丙二酸酯並且使用溫和的水解條件，其中R19可以另外是通式-COOR14的基團，其中R14如本權利要求前述所定義；(d)還原通式V的羧酸或酯的中間體以產生通式VI的醇， 式中R2、R4、R5和R11如本權利要求前述所定義；和(e)通式VI的醇與下列各通式的反應體縮合，產生通式I的最終產物， 或
2.一種用於通式IV化合物的生產方法， 式中R2選自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4環烷基和CF3，R4是H或Me，R5是H、Me或Et，其條件為R4和R5不能兩者都是Me，並且如R4是Me，則R5不能是Et，R11是Me、Et、環丙基、丙基、異丙基或環丁基，R12是氰基或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基團(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SO2R16的基團(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2的基團(其中R17是苯基、呋喃基、或吡啶基)或通式-SOR18的基團(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)，該方法包括的步驟有(a)於有機溶劑中、在有鈀催化劑、合適的配位體和強鹼存在的條件下，使通式II的原料化合物與通式III的丙二酸酯或丙二酸酯的代用品反應，產生通式IV的化合物， 式(II)中R2、R4、R5和R11如本權利要求前述所定義，並且其中X是氯、碘或溴，或選自-OSO2F和-OSO2(CF2)nCF3基團中的氟磺酸酯部分，其中n是1-10的整數， 式(III)中，R12是氰基或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基團(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SO2R16的基團(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2的基團(其中R17是苯基、呋喃基、或吡啶基)或通式-SOR18的基團(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)。
3.一種通式V化合物的生產方法， 式(V)中R2選自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4環烷基和CF3；R4是H或Me；R5是H、Me或Et，其條件是R4和R5不能兩者都是Me，並且如R4為Me則R5不能是Et；R11是Me、Et、環丙基、丙基、異丙基或環丁基；和R19是-COOH或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基；該方法包括的步驟有(a)於有機溶劑中，在有鈀催化劑、合適的配位體和強鹼存在的情況下，使通式II的原料化合物與通式III的丙二酸酯或丙二酸酯代用品反應，產生通式IV的化合物， 式(II)中R2、R4、R5和R11如本權利要求前述所定義，並且其中X是氯、碘或溴，或選自-OSO2F和-OSO2(CF2)nCF3基團中的氟磺酸酯部分，其中n是1-10的整數， 式(III)中，R12是氰基或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基團(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SO2R16的基團(其中R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2(其中R17是苯基、呋喃基、吡啶基)的基團或通式-SOR18的基團(其中R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)， 式(IV)中R2、R4、R5、R11、R12和R13如本權利要求的述所定義；(b)如通式IV的中間體含有硫或磷集團(因為通式III的反應體中R13是通式-SO2R15或-P(O)(OR16)2的基團)則還原性地裂解含硫或磷的基團；和(c)水解通式IV的中間體以產生通式V的化合物。
4.按權利要求3所述的方法，其中通式III的反應體是丙二酸酯而所使用的配位體是t-Bu3P或三茂鐵基膦或US專利6307087中所記載的和要求保護的配位體之一。
5.按權利要求3所述的方法，其中通式III的反應體是丙二酸酯代用品並且所使用的配位體是t-Bu3P或三茂鐵基膦或三芳基膦。
6.按權利要求5所述的方法，其中配位體是PPh3、o-Tol3P、p-Tol3P或Fur3P。
7.一種通式IV的化合物， 式(IV)中R2選自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4環烷基和CF3；R4是H或Me；R5是H、Me或Et，其條件是R4和R5不能兩者都是Me，並且如R4為Me則R5不能是Et；R11是Me、Et、環丙基、丙基、異丙基或環丁基；和R12是氰基、或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基，和R13是氰基、通式-COOR15的基團(其中R15是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)、通式-SOR16的基團(R16是C-1-4-烷基、苯基、呋喃基、吡啶基或苄基)、通式-P(O)(OR17)2的基團(其中R17是苯基、呋喃基或吡啶基)、通式-SOR18的基團(R18是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基)。
8.一種通式V的化合物， 式(V)中R2選自H、F、Cl、C1-4烷基、C3-4環烷基和CF3；R4是H或Me；R5是H、Me或Et，其條件為R4和R5不能兩者都是Me，並且如R4為Me則R5不能是Et；R11是Me、Et、環丙基、丙基、異丙基或環丁基；和R19是-COOH或通式-COOR14的基團，其中R14是C-1-4-烷基、C-1-4-烷氧基-C-1-4-烷基、苯基、萘基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、咪唑或苄基。
全文摘要
生產HIV逆轉錄酶抑制劑的方法和新的中間體，通式(I、II、III、IV、V、VI)。
文檔編號C07D471/14GK1665813SQ03815357
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月20日 優先權日2002年6月28日
發明者卡爾·A·巴薩卡, 馬格努斯·C·埃裡克森, 金芝姈 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司